| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Duchenne Muscular Dystrophy |
distrofia
muscular de Duchenne |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Duchenne muscular dystrophy is a rare, fatal degenerative neuromuscular disease with an X-linked recessive inheritance caused by mutations in the dystrophin gene |
| La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad neuromuscular degenerativa rara y fatal con una herencia recesiva ligada al X causada por mutaciones en el gen de la distrofina |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10052655 |
| E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy gene carrier |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Open-label Dose Escalation
Evaluate the safety and tolerability of weekly IV doses of 100 and 200 mg/kg of eteplirsen.
Double-blind Dose Finding:
Evaluate the PK, PD (exon skipping
quantitation), safety and tolerability of doses higher than 30 mg/kg of eteplirsen, to select a single higher dose of eteplirsen for Dose Comparison
Double-blind Dose Comparison:
Comparison of a selected high dose of eteplirsen with 30 mg/kg IV weekly
To investigate the effect of a selected high dose of eteplirsen (100 mg/kg or 200 mg/kg) as compared with 30 mg/kg, administered weekly IV, on motor function in ambulant Duchenne muscular dystrophy (DMD) patients with confirmed deletion genotypes amenable to exon 51 skipping |
Escala de dosis abierta
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de las dosis IV semanales de 100 y 200 mg/kg de eteplirsen.
Hallazgo de dosis doble ciego:
Evaluar la FC, FD (cuantificación de omisión del exón), seguridad y tolerabilidad de dosis superiores a 30 mg/kg de eteplirsen, a fin de seleccionar una dosis única más alta de eteplirsen para la comparación de dosis.
Comparación de dosis de doble ciego:
Investigar el efecto de la dosis alta seleccionada de eteplirsen (100 mg/kg o 200 mg/kg) en comparación con 30 mg/kg, administrados IV semanalmente, en la función motora de pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD) ambulatoria con genotipos de supresión confirmados susceptibles a la omisión del exón 51. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Double-blind Dose Comparison:
Comparison of a selected high dose of eteplirsen with 30 mg/kg IV weekly on:
-Ambulatory performance
-Pulmonary function
-Dystrophin expression
To evaluate safety and tolerability of a selected high dose as compared with 30 mg/kg of eteplirsen, administered weekly IV |
Comparación de dosis de doble ciego:
Evaluar el efecto de la dosis alta seleccionada en comparación con 30 mg/kg de eteplirsen, administrados IV semanalmente, sobre lo siguiente:
o Desempeño ambulatorio
o Función pulmonar
o Expresión de distrofina
Para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de una dosis alta seleccionada en comparación con 30 mg / kg de eteplirsen, administrado semanalmente IV |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A patient must meet all of the following criteria to be eligible to participate in this study.
1. Be a male with an established clinical diagnosis of DMD and an out-of-frame deletion mutation of the DMD gene amenable to exon 51 skipping (for example, deletions of exons 45-50, 47-50, 48-50, 49-50, 50, 52, and 52-63).
2. Be aged 7 to 13 years, inclusive
3. Have achieved a mean 6-minute walk test (6MWT) distance of ≥300 and ≤450 meters (without assistance) at both the screening and baseline visits for the double-blind.
4. Have intact right and left biceps muscles (the preferred biopsy site) or an alternative upper arm muscle group that will allow for sufficiently sized (1 cm3) muscle biopsies to be obtained prior to and on treatment.
5. Have been on a stable dose or dose equivalent of oral corticosteroids for at least 24 weeks prior to randomization, and the dose is expected to remain constant (except for modifications to accommodate changes in weight) throughout the study.
6. Have stable pulmonary function (forced vital capacity ≥50% of predicted and no requirement for nocturnal ventilation) that, in the Investigator’s opinion, is unlikely to decompensate significantly over the duration of the study.
7. If sexually active, agree to use a male condom during such activity for the entire duration of the study and for 90 days after the last dose. The sexual partner must also use a medically acceptable form of contraceptive (ie, female oral contraceptives) during this timeframe.
8. Have (a) parent(s) or legal guardian(s) who is (are) able to understand and comply with all the study requirements.
9. Is willing to provide informed assent (if applicable) and has (a) parent(s) or legal guardian(s) who is (are) willing to provide written informed consent for the patient to participate in the study. |
Un paciente debe cumplir todos los criterios siguientes para que se le considere apto para participar en el estudio.
I 1. Ser un varón con un diagnóstico clínico de DMD establecido y una supresión de mutaciones fuera de marco del gen de DMD susceptible a la omisión del exón 51 (por ejemplo, supresión de los exones 45-50, 47-50, 48-50, 49-50, 50, 52 y 52-63).
I 2. Tener entre 7 y 13 años, ambos incluidos.
I 3. Haber alcanzado una distancia media en el test de marcha de 6 minutos (6MWT) ≥300 y ≤450 metros (sin asistencia) únicamente en la visita de selección para la parte de aumento de dosis abierto, y tanto en la visita de selección como en la de referencia para la parte doble ciego.
I 4. Tener los músculos del bíceps derecho e izquierdo intactos (el sitio preferido para la biopsia) o un grupo de músculos del brazo superior alternativo que permita obtener biopsias musculares de tamaño suficiente (1 cm3) antes y durante el tratamiento.
I 5. Haber estado recibiendo una dosis estable o equivalente de dosis de corticosteroides orales durante al menos 24 semanas antes de la asignación aleatoria, y con previsión de que la dosis permanezca constante (a excepción de las modificaciones para ajustar cambios de peso) a lo largo del estudio.
I 6. Tener una función pulmonar estable (CVF ≥50 % de predicción y sin requisitos de ventilación nocturna) que, en opinión del investigador, es improbable que se descompense significativamente durante el estudio.
I 7. Si es sexualmente activo, aceptar el uso de un condón masculino para dicha actividad mientras dure el estudio y durante 90 días después de la última dosis. La pareja sexual también debe usar una forma médicamente aceptable de anticonceptivo (es decir, anticonceptivos orales femeninos) durante este período de tiempo.
I 8. Tener padres o tutores legales capaces de entender y cumplir todos los requisitos del estudio.
I 9. Estar dispuesto a proporcionar el consentimiento informado (si corresponde) y tener padres o tutores legales dispuestos a proporcionar el consentimiento informado por escrito para que el paciente participe en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
A patient who meets any of the following criteria will be excluded from this study:
1. Use of any pharmacologic treatment (other than corticosteroids) within 12 weeks prior to randomization that may have an effect on muscle strength or function. Growth hormone for short stature and testosterone for delayed puberty are permitted if an endocrinologist has documented the diagnosis and medical necessity of treatment and if the patient has been on a stable dose for at least 24 weeks prior to randomization.
2. Current or previous treatment with any other experimental pharmacologic treatment for DMD or any prior exposure to antisense oligonucleotide, gene therapy or gene editing; exceptions are listed in number 3 below.
3. Previous treatment with drisapersen, ezutromid, or domagrozumab in the last 24 weeks prior to study enrollment.
4. Major surgery within 3 months prior to randomization or planned surgery for any time during this study, except for allowed protocol-specified surgery, as applicable.
5. Presence of any other significant neuromuscular or genetic disease other than DMD (eg, dwarfism).
6. Presence of other clinically significant illness including significant cardiac, pulmonary, hepatic, renal, hematologic, immunologic, or behavioral disease or malignancy.
7. Has evidence of cardiomyopathy, as defined by LVEF <50% on the screening ECHO or the Fridericia’s correction formula (QTcF) ≥450 milliseconds based on the screening ECGs.
8. Prior or ongoing medical condition that could, in the Investigator’s opinion, adversely affect the safety of the patient, make it unlikely that the course of treatment would be completed, or impair the assessment of study results.
9. Is, in the Investigator’s opinion, unable or unwilling to comply with the study procedures. |
Se excluirá de este estudio a todo paciente que cumpla cualquiera de los criterios siguientes:
E 1. Haber usado cualquier tratamiento farmacológico (distinto de corticosteroides) en las 12 semanas previas a la asignación aleatoria que pueda afectar a la fuerza o la función muscular. Se permiten la hormona de crecimiento para la estatura corta y la testosterona para la pubertad retrasada si un endocrinólogo ha documentado el diagnóstico y la necesidad médica del tratamiento y si el paciente ha estado recibiendo una dosis estable por lo menos 24 semanas antes de la asignación aleatoria.
E 2. Tratamiento actual o previo con cualquier otro tratamiento farmacológico experimental para la DMD o cualquier exposición previa a oligonucleótido antisentido, terapia génica o edición génica; las excepciones se indican en E3.
E 3. Tratamiento previo con drisapersen, ezutromid, o domagrozumab en las últimas 24 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
E 4. Cirugía mayor en un plazo de 3 meses antes de la asignación aleatoria o cirugía planificada durante cualquier momento de este estudio, excepto la cirugía especificada que permite el protocolo, según corresponda.
E 5. Presencia de cualquier otra enfermedad neuromuscular o genética significativa que no sea DMD (por ejemplo, enanismo).
E 6. Presencia de otra enfermedad clínicamente significativa, lo que incluye enfermedades cardíacas, pulmonares, hepáticas, renales, hematológicas, inmunológicas, conductuales o malignas.
E 7. Tener evidencias de miocardiopatía, lo que se define como FEVI <50 % en el ECO de selección o una fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) ≥450 milisegundos en el ECG de selección.
E 8. Afección médica previa o en curso que podría, a juicio del investigador, afectar negativamente a la seguridad del paciente, hacer improbable la conclusión del tratamiento o desvirtuar la evaluación de los resultados del estudio.
E 9. Ser incapaz, en opinión del investigador, o no estar dispuesto a cumplir los procedimientos del studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Open-label Dose Escalation
Incidence of AEs, adverse events of special interest (AESIs) serious adverse events (SAEs), Safety laboratory assessments, ECGs and ECHO
Double-blind Dose Finding
Dystrophin expression in biopsied muscle tissue
Plasma PK parameters of 30, 100, and 200 mg/kg of eteplirsen, administered IV weekly
Incidence of AEs, AESIs and SAEs
Abnormal changes from baseline or worsening of vitals or physical examination findings
Safety laboratory assessments
ECGs and ECHO
Tissue concentration of eteplirsen from biopsied muscle tissue
Dose Comparison
Change from baseline at Week 144 in North Star Ambulatory Assessment
(NSAA) total score |
Aumento de dosis abierto
• Incidencia de acontecimientos adversos (AA)
• Incidencia de acontecimientos adversos de interés especial (AAIE)
• Incidencia de acontecimientos adversos graves (AAG)
•Evaluaciones analíticas de seguridad
• Electrocardiogramas (ECG)
• Ecocardiogramas (ECO)
Doble ciego, determinacion de dosis
Expresión de distrofina en tejido muscular biopsiado
Parámetros de PK en plasma de 30, 100 y 200 mg / kg de eteplirsen, administrados por vía intravenosa IV semanalmente
• Incidencia de AA
• Incidencia de AAIE
• Cambios anormales desde los valores de referencia o empeoramiento de las constantes vitales y hallazgos de la exploración física
• Incidencia de AAG
• Evaluaciones analíticas de seguridad
• ECG
• ECO
Concentración tisular de eteplirsen a partir de tejido muscular biopsiado
Comparacion de Dosis
Cambio desde los valores de referencia en la semana 144 en la evaluación ambulatoria de North Star (NSAA) puntaje total |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Open-label Dose Escalation
At the completion of every 2-week treatment by 4 subjects at each
dose level.
Double-blind Dose Finding
At baseline all patients undergo muscle biopsy pre-dose. One additional muscle biopsy at either 12, 24, or 48 weeks.
Interim analyses will be performed on muscle biopsy data at Weeks 12 to assess dystrophin expression for high dose selection; additional interim analyses will be conducted at Week 24 and, if a high dose is not selected, at Week 48.
AE assessment at baseline and continuous throughout the study. ECG
at screening, week 1, 4, 8, and 12, and every 12 weeks thereafter.
ECHO at screening, week 48, 96, and 144.
Dose Comparison
Change from baseline at Week 144 |
Aumento de Dosis(D) diaria
Al finalizar cada tto de 2 semanas por 4 sujetos en cada nivel de dosis.
Hallazgo de D doble ciego
Al inicio del estudio,los pacientes se someten a una D previa de biopsia muscular. Una biopsia muscular adicional en semana 12, 24 o 48.
Se realizarán análisis interinos en los datos de biopsia muscular en semanas 12 para evaluar la expresión de distrofina para selección de D altas; Se realizarán análisis intermedios adicionales en la semana 24 y, si no se selecciona una D alta, en la semana 48.
Evaluación de la EA en la línea de base y continua a lo largo del estudio. ECG
en la selección, semana 1, 4, 8 y 12, y cada 12 semanas a partir de entonces.
ECHO en la proyección, semana 48, 96 y 144.
Comparacion de D
Cambio desde la línea de base en la semana 144 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Change from baseline at Week 144 in
o 6 MWT
o 10 meter walk/run time
o Timed 4 step stair ascend test
o Time to rise from floor
Annual decline rate in FVC % predicted Time to LOA
Change from baseline at Week 48 (also at Week 12 if Dose Finding is not necessary, based on Dose Escalation, and Week 24 if dose selection is at Week 12) in skeletal muscle dystrophin expression by:
o Western blot (quantitation)
o IHC fiber intensity
o Exon skipping quantitation by PCR
IIncidence of AEs
Incidence of AESIs
Incidence of SAEs
Safety laboratory assessments
ECGs
ECHO |
• Cambio desde los valores de referencia en la semana 144 de lo siguiente:
o 6MWT
o Tiempo para caminar/correr 10 metros
• Tiempo hasta pérdida de ambulación (LOA)
• Cambio desde los valores de referencia en la semana 48 (también en la semana 12 si no es necesaria la determinación de dosis, de acuerdo con el aumento de dosis, y en la semana 24 si la selección de la dosis se realiza en la semana 12) en la expresión de distrofina del músculo esquelético, determinada por lo siguiente:
o Western Blot (cuantificación)
o Intensidad de fibra por IHQ
o Cuantificación de omisión del exón mediante PCR
• Incidencia de AA
• Incidencia de AAIE
• Incidencia de AAG
• Evaluaciones analíticas de seguridad
• ECG
• ECO
o Prueba de subida de escalera de 4 peldaños
o Tiempo para levantarse del suelo
• Tasa de reducción anual prevista en % de la capacidad vital forzada (CVF) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Change from baseline at Week 144
Change from baseline at Week 48 (also at Week 12 if Dose Finding is not necessary, based on Dose Escalation, and Week 24 if dose selection is at Week 12)
AE assessment at baseline and continuous throughout the study. ECG at
screening, week 1, 4, 8, and 12, and every 12 weeks thereafter. ECHO at
screening, week 48, 96, and 144. |
Cambio desde los valores de referencia en la semana 144.
Cambio desde los valores de referencia en la semana 48 (también en la semana 12 si no es necesario encontrar la dosis, según la escala de dosis, y en la semana 24 si la selección de la dosis es en la semana 12)
Evaluación de la EA en los valores de referencia y continua a lo largo del estudio. ECG en semana 1, 4, 8 y 12, y cada 12 semanas a partir de entonces. ECO en
Proyección, semana 48, 96, y 144. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| The open-label period of the study evaluates the tolerability of the higher dose eteplirsen in DMD patients |
| El período abierto del estudio evalúa la tolerabilidad de la dosis más alta de eteplirsen en pacientes con DMD |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Etiqueta abierta Escalada de dosis seguida de una parte de Búsqueda de dosis doble ciego y una parte |
| Open-label Dose Escalation followed by a Double-blind Dose Finding and Dose Comparison part |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Dosis diferente del mismo producto |
| different dosage of the same product |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Ireland |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Peru |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| ultima visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 18 |
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