| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Duchenne Muscular Dystrophy |
| Distrofia Muscolare di Duchenne |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Duchenne muscular dystrophy is a rare, fatal degenerative neuromuscular disease with an X-linked recessive inheritance caused by mutations in the dystrophin gene |
| La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia neuromuscolare degenerativa fatale, rara con un'eredità recessiva legata ad X causata da mutazioni nel gene della distrofina. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10013801 |
| E.1.2 | Term | Duchenne muscular dystrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Open-Label Dose Escalation:
Evaluate the safety and tolerability of weekly IV doses of 100 and 200 mg/kg of eteplirsen.
Double-blind - Dose Finding Part:
Evaluate the PK, PD (exon skipping
quantitation), safety and tolerability of doses higher than 30 mg/kg of eteplirsen, to select a single higher dose of eteplirsen for dose comparison.
Double-Blind - Dose Comparison:
Comparison of a selected high dose of eteplirsen with 30 mg/kg IV weekly to investigate the effect of a selected high dose of eteplirsen (100 mg/kg or 200 mg/kg) as compared with 30 mg/kg, administered weekly IV, on motor function in ambulant Duchenne muscular dystrophy (DMD) patients with confirmed deletion genotypes amenable to exon 51 skipping |
Escalation della dose in aperto:
Valutare la sicurezza e la tollerabilità delle dosi settimanali (somministrate per via endovenosa - IV) di 100 e 200 mg/kg di eteplirsen.
Doppio cieco - Determinazione della dose:
Valutare le caratteristiche di PK, PD (quantificazione dello skipping dell’esone), sicurezza e tollerabilità di dosi superiori a 30 mg/kg di eteplirsen, per selezionare la dose singola più elevata di eteplirsen da utilizzare per il confronto delle dosi.
Doppio cieco - Confronto delle dosi:
Confronto di una dose elevata selezionata di eteplirsen con 30 mg/kg somministrati settimanalmente per via endovenosa (IV) per valutare l’effetto di una dose elevata selezionata di eteplirsen (100 mg/kg o 200 mg/kg) rispetto alla dose di 30 mg/kg somministrata settimanalmente per via endovenosa (IV), sulla funzione motoria nei pazienti deambulanti con distrofia muscolare di Duchenne (DMD) con genotipi di delezione confermati riconducibili allo skipping dell’esone 51. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Double-blind - Dose Comparison:
Comparison of a selected high dose of eteplirsen with 30 mg/kg IV weekly on:
- Ambulatory performance
- Pulmonary function
- Dystrophin expression
To evaluate safety and tolerability of a selected high dose as compared with 30 mg/kg of eteplirsen, administered weekly IV |
Doppio cieco - Confronto delle dosi:
Confronto di una dose elevata selezionata di eteplirsen con 30 mg/kg somministrati settimanalmente su:
- Prestazioni motorie
- Funzione polmonare
- Espressione della distrofina
per valutare la sicurezza e la tollerabilità di una dose elevata selezionata rispetto alla dose di 30 mg/kg di eteplirsen somministrata settimanalmente per via endovenosa (IV) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A patient must meet all of the following criteria to be eligible to
participate in this study.
1. Be a male with an established clinical diagnosis of DMD and an out-offrame deletion mutation of the DMD gene amenable to exon 51 skipping (for example, deletions of exons 45-50, 47-50, 48-50, 49-50, 50, 52, and 52-63).
2. Be aged 7 to 13 years, inclusive
3. Have achieved a mean 6-minute walk test (6MWT) distance of =300 and =450 meters (without assistance) at both the Screening and Baseline visits for the double-blind part.
4. Have intact right and left biceps muscles (the preferred biopsy site) or an alternative upper arm muscle group that will allow for sufficiently sized (1 cm3) muscle biopsies to be obtained prior to and on treatment (for patients in the double-blind part of the study).
5. Have been on a stable dose or dose equivalent of oral corticosteroids for at least 24 weeks prior to randomization, and the dose is expected to remain constant (except for modifications to accommodate changes in weight and stress-related needs as per recently published guidelines throughout the study).
6. Have stable pulmonary function (forced vital capacity =50% of predicted and no requirement for nocturnal ventilation) that, in the Investigator's opinion, is unlikely to decompensate significantly over the duration of the study.
7. If sexually active, agree to use a male condom during such activity for the entire duration of the study and for 90 days after the last dose. The sexual partner must also use a medically acceptable form of contraceptive (ie, female oral contraceptives) during this timeframe. Acceptable methods of contraception include combined (estrogen and progesterone containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, intravaginal, or transdermal); progesterone only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable, or implantable); intrauterine device; intra-uterine hormone-releasing system; bilateral tubal occlusion; vasectomized partner; sexual abstinence; or condom in combination with either cap, diaphragm, or sponge with spermicide (double-barrier contraception).
8. Have (a) parent(s) or legal guardian(s) who is (are) able to understand and comply with all the study requirements.
9. Is willing to provide informed assent (if applicable) and has (a) parent(s) or legal guardian(s) who is (are) willing to provide written informed consent for the patient to participate in the study. |
Il paziente deve soddisfare tutti i criteri seguenti per poter essere considerato idoneo a partecipare allo studio:
1. Essere uomo con una diagnosi clinica consolidata di DMD e una mutazione di delezione fuori frame del gene DMD suscettibile allo skipping dell’esone 51 (ad esempio, delezioni degli esoni 45-50, 47-50, 48-50, 49-50, 50, 52 e 52-63).
2. Avere un’età compresa tra 7 e 13 anni.
3. Avere percorso una distanza =300 e =450 metri (senza assistenza) nel test del cammino dei 6 minuti (6MWT), durante la visita di screening e durante la visita al basale per la parte di doppio cieco.
4. Avere i muscoli dei bicipiti destro e sinistro intatti (il sito di biopsia preferenziale) o un gruppo muscolare alternativo del braccio che consenta di ottenere biopsie muscolari di dimensioni sufficienti (1 cm3) prima e dopo il trattamento (per i pazienti nella parte del doppio cieco dello studio).
5. Avere assunto una dose stabile o un equivalente della dose di corticosteroidi orali per almeno 24 settimane prima della randomizzazione; la dose dovrà rimanere costante (ad eccezione delle modifiche imposte dai cambiamenti di peso e dalle necessità correlate a stress e secondo le linee guida pubblicate di recente, per tutta la durata dello studio)
6. Avere una funzione polmonare stabile (FVC = 50% del previsto e nessun requisito di ventilazione notturna) con probabilità minime, secondo il parere dello sperimentatore, di decompensazione significativa nel corso dello studio.
7. Nel caso di pazienti sessualmente attivi, accettare di utilizzare un preservativo maschile durante l’attività sessuale per l’intera durata dello studio e per i 90 giorni successivi all’ultima dose. Anche il partner sessuale dovrà utilizzare una forma medicalmente accettabile di contraccettivo (cioè, contraccettivi orali femminili) durante questo lasso di tempo. I metodi contraccettivi accettabili comprendono la contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeno e progesterone) associata a inibizione dell’ovulazione (orale, intravaginale o transdermica); la contraccezione ormonale solo di progesterone associata a inibizione dell’ovulazione (orale, iniettabile o impiantabile); un dispositivo intrauterino; un sistema di rilascio di ormoni intrauterino; l’occlusione bilaterale delle tube; la vasectomia del partner; l’astinenza sessuale; o il preservativo in combinazione con cappuccio cervicale, diaframma o spugna con spermicida (contraccezione a doppia barriera).
8. Avere uno o tutti e due i genitori o uno o più tutori legali in grado di comprendere e rispettare tutti i requisiti dello studio.
9. Essere disposti a fornire un assenso informato (se applicabile) e avere uno o tutti e due i genitori o uno o più tutori legali disposti a fornire il consenso informato scritto di cui il paziente necessita per partecipare allo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet any of the following criteria will be excluded from this study:
1. Use of any pharmacologic treatment (other than corticosteroids) within 12 weeks prior to randomization that may have an effect on muscle strength or function. Growth hormone for short stature and testosterone for delayed puberty are permitted if an endocrinologist has documented the diagnosis and medical necessity of treatment and if the patient has been on a stable dose for at least 24 weeks prior to randomization.
2. Current or previous treatment with any other experimental pharmacologic treatment for DMD or any prior exposure to antisense oligonucleotide, gene therapy or gene editing; except the following: Ezutromid in the last 1 weeks prior to first dose. Drisapersen in the last 36 weeks prior to first dose
3. Major surgery within 3 months prior to randomization or planned surgery for any time during this study, except for allowed protocol specified surgery, as applicable.
4. Presence of any significant neuromuscular or genetic disease other than DMD (eg, dwarfism).
5. Gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) > 3 × the upper limit of normal (ULN) or serum bilirubin > ULN unexplained by Gilbert's Syndrome.
6. Any known impairment of renal function (eg, estimated glomerular filtration rate [eGFR] = 60 mL/min as assessed by the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] equation), or dipstick protein result +2, or persistent and unexplained dipstick protein result +1
7. Platelet count < the lower limit of normal (LLN).
8. Presence of other clinically significant illness including significant cardiac, pulmonary, hepatic, renal, hematologic, immunologic, or behavioral disease or malignancy.
9. Has evidence of cardiomyopathy, as defined by left ventricular ejection fraction (LVEF) <50% on the screening ECHO or the Fridericia's correction formula (QTcF) =450 milliseconds based on the screening ECGs.
10. Prior or ongoing medical condition that could, in the Investigator's opinion, adversely affect the safety of the patient, make it unlikely that the course of treatment would be completed, or impair the assessment of study results.
11. Known hypersensitivity to eteplirsen or any excipients of eteplirsen.
12. Is, in the Investigator's opinion, unable or unwilling to comply with the study procedures. |
I pazienti che soddisfino uno qualsiasi dei criteri seguenti verranno esclusi dallo studio:
1. Uso di qualsiasi trattamento farmacologico (ad esclusione dei corticosteroidi) nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione che possa influenzare la forza o la funzione muscolare. Sono consentiti l’ormone della crescita per bassa statura e il testosterone per la pubertà ritardata, a condizione che la diagnosi e la necessità medica del trattamento siano state documentate da un endocrinologo e che il paziente abbia assunto una dose stabile per almeno 24 settimane prima della randomizzazione.
2.Trattamento in corso o precedente con qualsiasi altro trattamento farmacologico sperimentale per la DMD o qualsiasi esposizione precedente a oligonucleotide antisenso, terapia genica o modifica genica, con le seguenti eccezioni:
• Ezutromid nell’ultima settimana prima della dose iniziale.
• Drisapersen nelle ultime 36 settimane prima della dose iniziale.
3. Intervento chirurgico importante nei 3 mesi precedenti la randomizzazione o pianificato per una data compresa nel periodo dello studio, salvo interventi specifici previsti dal protocollo, a seconda dei casi.
4. Presenza di qualsiasi altra malattia neuromuscolare o genetica significativa diversa dalla DMD (per es., nanismo).
5. Gamma-glutamiltranspeptidasi (GGT) >3 volte il limite superiore di normalità (ULN) o bilirubina nel siero > ULN non dovuto alla sindrome di Gilbert.
6. Qualsiasi compromissione nota della funzione renale (ad es., tasso presunto di filtrazione glomerulare [eGFR] =60 ml/min come valutato dall’equazione di collaborazione per epidemiologia delle malattie renali croniche [CKD-EPI]) o risultato della striscia reattiva per proteine pari a +2 o risultato della strisicia reattiva per proteine persistententemente e senza spiegazioni uguale a +1.
7. Conta piastrinica < limite inferiore di normalità (LLN).
8. Presenza di altre malattie clinicamente rilevanti, tra cui significative patologie cardiache, polmonari, epatiche, renali, ematologiche, immunologiche o comportamentali o neoplasie maligne.
9. Prova di cardiomiopatia, definita dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% sull’ecocardiogramma di screening o, secondo la formula di correzione di Fridericia (QTcF), =450 millisecondi in base agli ECG di screening.
10. Patologie precedenti o in corso che potrebbero, a giudizio dello sperimentatore, compromettere la sicurezza del paziente, impedire il completamento del corso di trattamento o inficiare la valutazione dei risultati dello studio.
11. Ipersensibilità nota a eteplirsen o a qualsiasi eccipiente di eteplirsen.
12. Incapacità o riluttanza, a giudizio dello sperimentatore, a rispettare le procedure dello studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Open-label Dose Escalation:
- Incidence of AEs, adverse events of special interest (AESIs) serious adverse events (SAEs), Safety laboratory assessments, ECGs and ECHO.
Double-blind Dose Finding:
- Dystrophin expression in biopsied muscle tissue
- Plasma PK parameters of 30, 100, and 200 mg/kg of eteplirsen, administered IV weekly
- Incidence of AEs, AESIs and SAEs
- Abnormal changes from baseline or worsening of vitals or physical examination findings
- Safety laboratory assessments
- ECGs and ECHO
- Tissue concentration of eteplirsen from biopsied muscle tissue
Dose Comparison:
- Change from baseline at Week 144 in North Star Ambulatory Assessment (NSAA) total score |
Escalation della dose in aperto
- Incidenza degli eventi avversi (AE), eventi avversi di speciale interesse (AESI), eventi avversi gravi (SAE), Valutazioni del laboratorio sulla sicurezza, Elettrocardiogrammi (ECG) ed Ecocardiogrammi (ECHO).
Doppio cieco - Determinazione della dose:
- Espressione della distrofina nel tessuto muscolare biopsiato
- Parametri PK nel plasma e nelle urine di 30, 100 e 200 mg/kg di eteplirsen, somministrati settimanalmente per via endovenosa
- Incidenza di AE, AESIs e SAEs
- Modifiche anomale dal basale o peggioramento dei segni vitali e risultati dell’esame obiettivo
- Valutazioni del laboratorio sulla sicurezza
- ECGs ed ECHO
- Concentrazione tissutale di eteplirsen nel tessuto muscolare biopsiato
Confronto delle dosi:
- Variazione alla settimana 144 rispetto al basale nel punteggio totale della North Star Ambulatorial Assessment (NSAA) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At the completion of every 2-week treatment by 4 subjects at each dose level.
Double-blind - Dose Finding:
At baseline all patients undergo muscle biopsy pre-dose.
One additional muscle biopsy at either 12, 24, or 48 weeks.
Interim analyses will be performed on muscle biopsy data at Weeks 12 to assess dystrophin expression for high dose selection; additional interim analyses will be conducted at Week 24 and, if a high dose is not selected, at Week 48.
AE assessment at baseline and continuous throughout the study.
ECG at screening, week 1, 4, 8, and 12, and every 12 weeks thereafter.
ECHO at screening, week 48, 96, and 144.
Dose Comparison:
Change from baseline at Week 144 |
Al completamento del trattamento di 2 settimane da parte di 4 soggetti ad ogni livello di dose.
Doppio cieco - Determ. della dose:
Al basale tutti i pazienti saranno sottoposti ad una biopsia muscolare pre-dose.
Una biopsia muscolare aggiuntiva alle settimane 12, 24 o 48.
Saranno condotte analisi ad internim sui dati dela biopsia muscolare alla sett. 12 per valutare l'espressione della distrofina ad alte dosi selezionate; saranno condotte analisi ad interim aggiuntive alla sett. 24 e, se non è selezionate una dose alta, alla sett. 48.
Valutazione degli eventi avversi (AE) al basale e durante tutto lo studio
ECG allo screening, alle sett. 1, 4, 8 e 12 e successivamente ogni 12 sett.
ECHO allo screening, alle sett 48, 96 e 144.
Confronto delle dosi: Modifica dal basale alla settimana 144. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Change from baseline at Week 144 in
- 6 MWT
- 10 meter walk/run time
- Timed 4 step stair ascend test
- Time to rise from floor
Annual decline rate in FVC % predicted
Time to Loss of Ambulation LOA
Change from baseline at Week 48 (also at Week 12 if Dose Finding is not necessary, based on Dose Escalation, and Week 24 if dose selection is at Week 12) in skeletal muscle dystrophin expression by:
- Western blot (quantitation)
- IHC fiber intensity
- Exon skipping quantitation by PCR
IIncidence of AEs
Incidence of AESIs
Incidence of SAEs
Safety laboratory assessments
ECGs
ECHO |
- Variazione alla settimana 144 rispetto al basale nel
o 6 MWT
o Tempo impiegato per percorrere 10 metri di camminata/corsa
o Test cronometrato di salita di 4 scalini
o Tempo di sollevamento da terra
o Tasso di declino annuale previsto in % di capacità vitale forzata (FVC)
o Tempo alla perdita di deambulazione (LOA)
- Variazione alla settimana 48 rispetto al basale (anche alla settimana 12 se la determinazione della dose non è necessaria, in base all’escalation della dose, e alla settimana 24 se la selezione della dose avviene alla settimana 12) nell’espressione distrofinica del muscolo scheletrico mediante:
o Western blot (quantificazione)
o Intensità della fibra (IHC)
o Quantificazione dello skipping dell’esone mediante PCR
- Incidenza di AE
- Incidenza di AESI
- Incidenza di SAE
- Valutazioni del laboratorio sulla sicurezza
- ECG
- ECHO |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Change from baseline at Week 144
Change from baseline at Week 48 (also at Week 12 if Dose Finding is not necessary, based on Dose Escalation, and Week 24 if dose selection is at Week 12)
AE assessment at baseline and continuous throughout the study.
ECG at screening, week 1, 4, 8, and 12, and every 12 weeks thereafter.
ECHO at screening, week 48, 96, and 144. |
Variazione alla settimana 144 rispetto al basale
Variazione alla settimana 48 rispetto al basale (anche alla settimana 12 se la determinazione della dose non è necessaria, in base all’escalation della dose, e alla settimana 24 se la selezione della dose avviene alla settimana 12)
Valutazione degli AE al basale e durante tutto lo studio.
ECG allo screening, alle settimane 1, 4, 8 e 12 e successivamente ogni 12 settimane.
ECHO allo screening e alle settimane 48, 96 e 144. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| The open-label period of the study evaluates the tolerability of the higher dose eteplirsen in DMD patients |
| Lo studio in aperto valuta la tollerabilità di dosi più elevate di eteplirsen in pazienti con DMD |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| L'escalation della dose in aperto è seguita dalla determinazione della dose in doppio cieco e dalla |
| Open-label Dose Escalation followed by a Double-blind Dose Finding and Dose Comparison part |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Dosaggio differente dello stesso prodotto |
| Different dosage of the same product |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Ireland |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Peru |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 18 |
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