| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Radioiodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer which has progressed after prior VEGFR-targeted therapy |
| Carcinoma tiroideo differenziato refrattario allo iodio radioattivo che ha avuto una progressione a seguito di una precedente terapia VEGFR-targettizzata |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Progressed thyroid cancer |
| Cancro della toroide avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066474 |
| E.1.2 | Term | Thyroid cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The objective of this study is to evaluate the effect of cabozantinib compared with placebo on Progression Free Survival (PFS) and Objective Response Rate (ORR) in subjects with Radioiodine (RAI)-refractory differentiated thyroid cancer (DTC) who have progressed after prior VEGFR-targeted therapy. |
| L'obiettivo di questo studio è valutare l'effetto di cabozantinib rispetto al placebo su Sopravvivenza libera da progressione (PFS) e Tasso di risposta obiettiva (ORR) in soggetti con carcinoma tiroideo differenziato (DTC) refrattario allo iodio radioattivo (RAI) che hanno manifestato una progressione a seguito di una precedente terapia VEGFR-targettizzata. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologically or cytologically confirmed diagnosis of DTC, including the following subtypes
(Note: results of a previous biopsy will be accepted):
a. Papillary thyroid carcinoma (PTC) including histological variants of PTC such as
follicular variant, tall cell, columnar cell, cribriform-morular, solid, oxyphil,
Warthin-like, trabecular, tumor with nodular fasciitis-like stroma, Hürthle cell variant of
papillary carcinoma, poorly differentiated
b. Follicular thyroid carcinoma (FTC) including histological variants of FTC such as
Hürthle cell, clear cell, insular, and poorly differentiated
2. Measurable disease according to RECIST 1.1 on computed tomography/magnetic resonance
imaging (CT/MRI) performed within 28 days prior to randomization
3. Must have been previously treated with or deemed ineligible for treatment with Iodine-131
for DTC
4. Must have been previously treated with at least one of the following VEGFR-targeting TKI
agents for DTC: lenvatinib or sorafenib.
(Note: Up to two prior VEGFR-targeting TKI agents are allowed including (but not limited
to) lenvatinib and sorafenib.)
5. Must have experienced documented radiographic progression per RECIST 1.1 per
Investigator during or following treatment with a VEGFR-targeting TKI prior to starting the
next anticancer therapy (which may be treatment in this study)
6. Recovery to baseline or = Grade 1 (Common Terminology Criteria for Adverse Events
Version 5 [CTCAE v5]) from toxicities related to any prior treatments, unless AE(s) are
clinically nonsignificant and/or stable on supportive therapy
7. Age = 16 years old on the day of consent
8. Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) of 0 or 1
9. Adequate organ and marrow function based upon meeting all of the following laboratory
criteria within 10 days before randomization:
a. Absolute neutrophil count = 1500/mm3 (= 1.5 GI/L) without receipt of granulocyte
colony-stimulating factor support within 2 weeks before screening laboratory sample
collection
b. Platelets = 100,000/mm3 (= 100 GI/L) without receipt of transfusion within 2 weeks
before screening laboratory sample collection
c. Hemoglobin = 9 g/dL (= 90 g/L) without receipt of transfusion within 2 weeks before
screening laboratory sample collection
d. Alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), and alkaline
phosphatase (ALP) = 3 × upper limit of normal (ULN). ALP = 5 × ULN if the subject has
documented bone metastases
e. Bilirubin = 1.5 × the upper limit of normal (ULN). For subjects with known Gilbert’s
disease = 3 × ULN
f. Serum creatinine = 2.0 × ULN or calculated creatinine clearance = 30 mL/min
(= 0.5 mL/sec) using the Cockcroft-Gault (see Table 5-2 for Cockcroft-Gault formula)
g. Urine protein/creatinine ratio (UPCR) = 1 mg/mg (= 113.2 mg/mmol)
10. Must be receiving thyroxine suppression therapy, and TSH must be below the lower cutoff of
the reference range or less than 0.50 mIU/L (< 0.50 µIU/mL), whichever is lower, within 28
days before randomization.
(Note: If hormone replacement therapy is tolerated a TSH level of = 0.1 mIU/L should be
targeted.)
11. Capable of understanding and complying with the protocol requirements and signed informed
consent (or informed assent and parental/guardian consent for subjects < 18 years of age)
etc... |
1. Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di DTC, inclusi i seguenti sottotipi (Nota: saranno accettati i risultati di una precedente biopsia):
a. Carcinoma papillare della tiroide (PTC), incluse le varianti istologiche del PTC quali la variante follicolare, a cellule alte, a cellule colonnari, cribriforme-morulare, solida, a cellule ossifile, Warthin like, tubercolare, tumore con stroma simile a fascite nodulare, variante del carcinoma papillare a cellule di Hürthle, scarsamente differenziato
b. Carcinoma follicolare della tiroide (FTC) incluse le varianti istologiche dell’FTC quali a cellule di Hürthle, a cellule chiare, insulare e scarsamente differenziato
2. Malattia misurabile in base ai criteri RECIST 1.1 su tomografia computerizzata/risonanza magnetica (TC/RM) eseguita entro 28 giorni prima della randomizzazione
3. Deve essere stato trattato precedentemente o ritenuto non idoneo al trattamento con Iodio-131 per DTC
4. Deve essere stato trattato precedentemente con almeno uno dei seguenti agenti TKI anti-VEGFR per DTC: lenvatinib o sorafenib.
(Nota: sono consentiti fino a due agenti TKI VEGFR targettizzati precedenti, inclusi (ma senza limitazione) lenvatinib e sorafenib.)
5. Deve aver manifestato una progressione radiografica documentata in base ai criteri RECIST 1.1 a giudizio dello Sperimentatore durante o dopo il trattamento con un TKI anti-VEGFR prima di iniziare la terapia antitumorale successiva (che può essere il trattamento in questo studio)
6. Ritorno ai valori basali oppure al Grado = 1 (Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi 5 [CTCAE v5]) da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli AE siano clinicamente non significativi e/o stabili in terapia di supporto
7. Età = 16 anni il giorno del consenso
8. Stato di performance pari a 0 o 1 secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS)
9. Funzionalità organica e midollare adeguata basata sul rispetto di tutti i seguenti criteri di laboratorio entro 10 giorni prima della randomizzazione:
a. Conta assoluta dei neutrofili = 1500/mm3 (= 1,5 GI/l) in assenza di somministrazione del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima della raccolta del campione di laboratorio per lo screening
b. Piastrine = 100.000/mm3 (= 100 GI/l) in assenza di trasfusione entro 2 settimane prima della raccolta del campione di laboratorio per lo screening
c. Emoglobina = 9 g/dl (= 90 g/l) in assenza di trasfusione entro 2 settimane prima della raccolta del campione di laboratorio per lo screening
d. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfasi alcalina (ALP) = 3 × limite superiore della norma (ULN). ALP = 5 × ULN se il soggetto presenta metastasi ossee documentate
e. Bilirubina = 1,5 × il limite superiore della norma (ULN). Per soggetti con sindrome di Gilbert nota = 3 × ULN
f. Creatinina sierica = 2,0 x ULN o clearance della creatinina =30 ml/min (= 0,5 ml/sec) calcolata usando la formula di Cockcroft-Gault (vedere la Tabella 5-2 per la formula di Cockcroft-Gault)
g. Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) = 1 mg/mg (= 113,2 mg/mmol)
10. Deve ricevere la terapia di soppressione della tiroxina e il TSH deve essere inferiore alla soglia inferiore dell'intervallo di riferimento o inferiore a 0,50 mIU/l (< 0,50 µIU/ml), a seconda di quale sia inferiore, entro 28 giorni prima della randomizzazione.
(Nota: se la terapia ormonale sostitutiva è tollerata, si deve mirare a un livello di TSH di = 0,1 mIU/l.)
11. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e il consenso informato firmato (o assenso informato e consenso dei genitori/tutori legali per i soggetti < 18 anni di età)
etc... |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with any of the following:
a. Cabozantinib
b. Selective small-molecule BRAF kinase inhibitor (eg, vemurafenib, dabrafenib)
c. More than 2 VEGFR-targeting TKI agents (eg, lenvatinib, sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib, vandetanib)
d. More than 1 immune checkpoint inhibitor therapy (eg, PD-1 or PD-L1 targeting agent)
e. More than 1 systemic chemotherapy regimen (given as single agent or in combination with another chemotherapy agent)
2. Receipt of any type of small molecule kinase inhibitor (including investigational kinase inhibitor) within 2 weeks or 5 half-lives of the agent, whichever is longer, before randomization
3. Receipt of any type of anticancer antibody (including investigational antibody) or systemic chemotherapy within 4 weeks before randomization
4. Receipt of radiation therapy for bone metastasis within 2 weeks or any other radiation therapy within 4 weeks before randomization. Subjects with clinically relevant ongoing complications from prior radiation therapy that have not completely resolved are not eligible (eg, radiation esophagitis or other inflammation of the viscera).
5. Known brain metastases or cranial epidural disease unless adequately treated with radiotherapy and/or surgery (including radiosurgery) and stable for at least 4 weeks before randomization. Eligible subjects must be neurologically asymptomatic and without corticosteroid treatment at the time of randomization.
6. Concomitant anticoagulation with oral anticoagulants (eg, warfarin, direct thrombin and Factor Xa inhibitors) or platelet inhibitors (eg, clopidogrel), except for the following allowed anticoagulants:
• Low-dose aspirin for cardioprotection (per local applicable guidelines) and low-dose low molecular weight heparins (LMWH)
• Anticoagulation with therapeutic doses of LMWH in subjects without known brain metastases who are on a stable dose of LMWH for at least 6 weeks before randomization and who have had no clinically significant hemorrhagic complications from the anticoagulation regimen or the tumor
etc...
For further exclusion criteria, please, see protocol section 4.3 |
1. Trattamento precedente associato a una delle seguenti condizioni:
a. Cabozantinib
b. Inibitore selettivo delle chinasi BRAF a piccola molecola (ad es., vemurafenib, dabrafenib)
c. Più di 2 agenti TKI anti-VEGFR (ad es., lenvatinib, sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib, vandetanib)
d. Più di 1 immunoterapia con inibitori del checkpoint (ad es., agente diretto contro PD-1 o PD-L1)
e. Più di 1 regime chemioterapico sistemico (somministrato come agente singolo o in combinazione con un altro agente chemioterapico)
2. Somministrazione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccola molecola (incluso l’inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane o 5 emivite dell'agente, a seconda di quale periodo sia più lungo, prima della randomizzazione
3. Somministrazione di qualsiasi tipo di anticorpo antitumorale (incluso l'anticorpo sperimentale) o chemioterapia sistemica entro 4 settimane prima della randomizzazione
4. Somministrazione di radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o di qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della randomizzazione. I soggetti con complicanze clinicamente rilevanti in corso, dovute a precedente radioterapia, non completamente risolte non sono idonei (es. esofagite da radiazioni o altra infiammazione viscerale).
5. Metastasi cerebrali o patologia epidurale cranica note, se non adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (inclusa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della randomizzazione. I soggetti idonei devono essere neurologicamente asintomatici e in assenza di trattamento con corticosteroidi al momento della randomizzazione.
6. anticoagulante concomitante con anticoagulanti orali (ad es. Warfarin,
inibitori diretti della trombina e del fattore Xa) o inibitori piastrinici (es.
clopidogrel), ad eccezione dei seguenti anticoagulanti ammessi:
• Aspirina a basse dosi per cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili)
e eparine a basso peso molecolare a basso dosaggio (LMWH)
• Anticoagulazione con dosi terapeutiche di LMWH in soggetti senza
metastasi cerebrali note che hanno assunto una dose stabile di LMWH per almeno 6
settimane prima della randomizzazione e chi non ha avuto clinicamente significativo
complicazioni emorragiche dal regime anticoagulativo o il
tumore
etc...
Per ulteriori criteri di esclusione, si rimanda alla sezione 4.3 del protocollo |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Progression-free survival (PFS) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 by blinded independent radiology committee (BIRC)
• Objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 by BIRC |
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS) in base ai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1 da parte del Comitato radiologico indipendente in cieco (blinded independent radiology committee, BIRC)
• Tasso di risposta obiettiva (ORR) in base ai criteri RECIST 1.1 da parte del BIRC |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the study and based on study assessments and procedures as stated in the protocol section 5 |
| Durante tutto lo studio sulla base delle valutazioni e delle procedure dello studio come indicato nella sezione 5 del protocollo |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall survival (OS)
• Duration of objective tumor response
• Safety and tolerability
• Pharmacokinetics (PK) of cabozantinib
• Relationship of baseline and postbaseline changes in biomarkers, serum thyroglobulin (Tg), and circulating tumor cells (CTCs) and/or circulating DNA (ctDNA) with treatment and/or clinical outcome assessments may be performed
• Change in mobility, self-care, usual activities, pain/discomfort, anxiety/depression, and global health as assessed by the EuroQol Health questionnaire instrument (EQ-5D-5L)
• Health care resource utilization |
• Sopravvivenza globale (SG)
• Durata della risposta obiettiva del tumore
• Sicurezza e tollerabilità
• Farmacocinetica (PK) di cabozantinib
• Può essere calcolato il rapporto tra le variazioni dal basale e post-basali dei biomarcatori, della tireoglobulina sierica (Tg) e delle cellule tumorali circolanti (circulating tumor cells, CTC) e/o del DNA circolante (circulating DNA, ctDNA) con trattamento e/o valutazione degli esiti clinici
• Cambiamento a livello di mobilità, cura della persona, attività abituali, dolore/disagio, ansia/depressione e salute globale in base alla valutazione del questionario multidimensionale sullo stato di salute EuroQol (EQ-5D-5L)
• Utilizzo delle risorse sanitarie |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| throughout the study and based on study assessments and procedures as stated in the protocol section 5 |
| Durante tutto lo studio sulla base delle valutazioni e delle procedure dello studio come indicato nella sezione 5 del protocollo |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 99 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Georgia |
| Hong Kong |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| Thailand |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| Croatia |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| For each country, the trial is considered complete after all study objectives have been met and the Maintenance Phase has been implemented, and after all subjects within the country have discontinued. |
| Per ogni paese, lo studio è considerato completo dopo che tutti gli obiettivi dello studio sono stati raggiunti e la fase di mantenimento è stata implementata e dopo che tutti i soggetti all'interno del paese sono stati sospesi |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 30 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 30 |
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