E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors |
Pacientes con Tumores del Estroma Gastrointestinal Avanzados |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors |
Pacientes con Tumores del Estroma Gastrointestinal Avanzados |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10051066 |
E.1.2 | Term | Gastrointestinal stromal tumour |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy (progression-free survival [PFS]) of DCC-2618 by independent radiologic review in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) who have previously received first-line therapy with imatinib |
Evaluar la eficacia (supervivencia sin progresión [SSP]) de DCC-2618 mediante revisión radiológica independiente en los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (TEGI) avanzados que han recibido previamente tratamiento de primera línea con imatinib |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess objective response rate (ORR) by independent radiologic review using modified RECIST (mRECIST) criteria
• To assess Overall Survival (OS) |
• Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) mediante revisión radiológica independiente con los criterios RECIST modificados (mRECIST)
• Evaluar la supervivencia general (SG) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients ≥ 18 years of age at the time of informed consent.
2. Histologic diagnosis of GIST and must be able to provide an archival tumor tissue sample, otherwise, a fresh biopsy is required.
3. Molecular pathology report must be available. If the molecular pathology report is not available or insufficient, an archival tumor tissue sample or fresh biopsy is required for mutation status confirmation by the central laboratory prior to randomization.
4. Patients must have progressed on imatinib or have documented intolerance to imatinib.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS of ≤ 2 at screening.
6. Female patients of childbearing potential must have a negative serum beta-human chorionic gonadotrophin (β-hCG) pregnancy test at screening and negative pregnancy test at Cycle 1 Day 1 prior to the first dose of study drug
7. Patients of reproductive potential must agree to follow contraception requirements.
8. Patients must have at least 1 measurable lesion according to mRECIST Version 1.1 (non-nodal lesions must be ≥ 1.0 cm in the long axis or ≥
double the slide thickness in the long axis) within 21 days prior to the first dose of study drug.
9. Adequate organ function and bone marrow reserve as indicated by the central laboratory assessments performed at screening.
10. Resolution of all toxicities from prior therapy to ≤ Grade 1 (or patient baseline) within 1 week prior to the first dose of study drug (excluding
alopecia and ≤ Grade 3 clinically asymptomatic lipase, amylase, and creatine phosphokinase (CPK) laboratory abnormalities).
11. The patient is capable of understanding and complying with the protocol and has signed the informed consent document. Signed informed consent form (ICF) must be obtained before any studyspecific procedures are performed. |
1. Pacientes ≥18 años de edad en el momento del consentimiento informado.
2. Diagnóstico histológico de TEGI y con capacidad para proporcionar una muestra de tejido tumoral de archivo; de lo contrario, será necesario hacer una biopsia en fresco.
3. El informe de anatomopatología molecular debe estar disponible. Si el informe de anatomopatología molecular no está disponible o es insuficiente, se requiere una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia en fresco para la confirmación del estado mutacional por el laboratorio central antes de la aleatorización.
4. Los pacientes deben haber presentado progresión de la enfermedad con imatinib o intolerancia documentada a imatinib.
5. EG según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2 en la selección.
6. Las pacientes en edad fértil deben tener un resultado negativo para la gonadotropina coriónica humana β en suero (GCH-β) en una prueba de embarazo en la selección y una prueba de embarazo negativa el día 1 del ciclo 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
7. Los pacientes en edad fértil deben aceptar seguir los requisitos anticonceptivos.
8. Los pacientes deben tener al menos 1 lesión medible de acuerdo con los mRECIST, versión 1.1 (todas las lesiones no ganglionares deben ser ≥1,0 cm en el eje largo o ≥ doble del espesor del portaobjetos en el eje largo) en los 21 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Función orgánica adecuada y reserva medular ósea según se indica en las evaluaciones del laboratorio central realizadas en la selección.
10. Resolución de todas las reacciones adversas a un tratamiento anterior a grado ≤1 (o al valor inicial del paciente) en el plazo de 1 semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio (excepto la alopecia y las anomalías analíticas clínicamente asintomáticas en la lipasa, amilasa y creatina fosfocinasa [CPK] de grado ≤3).
11. El paciente puede entender y cumplir el protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado. El formulario de consentimiento informado (FCI) firmado deberá obtenerse antes de realizar cualquier procedimiento específico del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Treatment with any other line of therapy in addition to imatinib for advanced GIST.
2. Patients with a prior or concurrent malignancy whose natural history or treatment have the potential to interfere with the safety or efficacy assessment of this clinical trial are not eligible.
3. Patient has known active central nervous system metastases.
4. New York Heart Association class II-IV heart disease, myocardial infarction within 6 months of cycle 1 day 1, active ischemia or any other uncontrolled cardiac condition such as angina pectoris, clinically significant cardiac arrhythmia requiring therapy, uncontrolled hypertension or congestive heart failure.
5. Left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50% at screening.
6. Arterial thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident (including ischemic attacks) or hemoptysis within 6 months before the first dose of study drug.
7. Venous thrombotic events (e.g. deep vein thrombosis) or pulmonary arterial events (e.g. pulmonary embolism) within 1 month before the first dose of study drug. Patients with on stable anticoagulation therapy for at least one month are eligible.
8. 12-lead electrocardiogram (ECG) demonstrating QT interval corrected (QTc) by Fridericia's formula > 450 ms in males or > 470 ms in females at screening or history of long QTc syndrome.
9. Use of known substrates or inhibitors of BCRP transporters within 14 days or 5 x the half-life (whichever is longer) prior to the first dose of study drug.
10. Major surgeries (e.g. abdominal laparotomy) within 4 weeks of the first dose of study drug. All major surgical wounds must be healed and free of infection or dehiscence before the first dose of study drug.
11. Any other clinically significant comorbidities.
12. Known human immunodeficiency virus or hepatitis C infection only if the patient is taking medications that are excluded per protocol, active hepatitis B, or active hepatitis C infection.
13. If female, the patient is pregnant or lactating.
14. Known allergy or hypersensitivity to any component of the study drug.
15. Gastrointestinal abnormalities including, but not limited to:
a. inability to take oral medication
b. malabsorption syndromes
c. requirement for intravenous (IV) alimentation
16. Any active bleeding excluding hemorrhoidal or gum bleeding. |
1. Tratamiento con cualquier otra línea de tratamiento, además de imatinib para el TEGI avanzado.
2. Los pacientes con una neoplasia maligna anterior o concurrente cuya evolución natural o tratamiento puedan interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia de este ensayo clínico no son aptos.
3. El paciente presenta metástasis activa conocida al sistema nervioso central.
4. Cardiopatía de clase II-IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York (New York Heart Association), infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al día 1 del ciclo 1, isquemia activa o cualquier otra afección cardíaca no controlada, tales como angina de pecho, arritmia cardíaca clínicamente significativa que requiera tratamiento, hipertensión no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva.
5. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50 % en la selección.
6. Acontecimientos arteriales trombóticos o embólicos, como accidente cerebrovascular (incluidos los accidentes isquémicos) o hemoptisis, en un plazo de 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
7. Los acontecimientos de trombosis venosa (p. ej., trombosis venosa profunda) o acontecimientos arteriales pulmonares (p. ej., embolia pulmonar) en el plazo de 1 mes antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los pacientes con tratamiento anticoagulante estable durante al menos un mes son aptos.
8. Electrocardiograma de 12 derivaciones (ECG) en el que se demuestre un intervalo QT corregido (QTc) según la fórmula de Fridericia >450 ms en hombres o >470 ms en mujeres en la selección o antecedentes de síndrome del intervalo QTc largo.
9. Uso de sustratos o inhibidores conocidos de transportadores de BCRP en los 14 días o las 5 semividas (lo que sea más largo) previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Cirugías importantes (p. ej., laparotomía abdominal) en un plazo de 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Todas las heridas quirúrgicas mayores deben estar cicatrizadas y libres de infección o dehiscencia antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
11.Cualesquiera otras comorbilidades clínicamente significativas.
12. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o la hepatitis C, solo si el paciente está tomando medicamentos excluidos por el protocolo, hepatitis B activa o infección activa por hepatitis C.
13. Si es una mujer, la paciente está embarazada o en periodo de lactancia.
14. Alergia o hipersensibilidad conocida a algún componente del fármaco del estudio.
15. Anomalías gastrointestinales, incluidas, entre otras:
a. incapacidad para tomar medicación oral
b. síndromes de malabsorción
c. necesidad de alimentación intravenosa (IV)
16. Cualquier hemorragia activa excepto sangrado hemorroidal o de las encías. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy
PFS based on independent radiologic review using modified RECIST (mRECIST) (Appendix 17.1). mRECIST criteria includes:
• No lymph nodes chosen as target lesions; enlarged lymph nodes followed as non-target lesions;
• No bone lesions chosen as target lesions;
• PET not acceptable for radiological evaluation;
• A progressively growing new tumor nodule within a pre-existing tumor mass must meet the following criteria to be considered as unequivocal evidence of progression according to the modification of RECIST Version 1.1: (a) the lesion is at least 2 cm in size and definitively a new active GIST lesion (e.g. enhancing with contrast or other criteria to rule out artefact); or (b) the lesion has to be expanding on at least 2 sequential imaging
studies. |
Eficacia
SSP de DCC-2618 según la revisión radiológica independiente con los criterios mRECIST. Los criterios mRECIST incluyen:
• Ningún ganglio linfático elegido como lesión diana; los ganglios linfáticos hipertrofiados deben seguirse como lesiones no diana.
• Ningúna lesión ósea elegida como lesión diana.
• La tomografía por emisión de positrones (TEP) no es aceptable para la evaluación radiológica.
• Un nuevo nódulo tumoral con crecimiento progresivo en una masa tumoral preexistente debe cumplir los siguientes criterios para ser considerado indicio inequívoco de la progresión de acuerdo con la modificación de los RECIST, versión 1.1: (a) la lesión tiene un tamaño de al menos 2 cm y es sin lugar a dudas una nueva lesión TEGI activa (p. ej., realzada con contraste u otros criterios para descartar artefactos), o (b) la lesión se debe ampliar en al menos 2 estudios de diagnóstico por la imagen secuenciales. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary endpoint of PFS (reported in weeks) is defined as the interval between the date of randomization and the earliest documented
evidence of disease progression based on the independent radiologic review, or death due to any cause. Patients who undergo surgical
resection of target or non-target lesions, who have received other anticancer treatments, or patients who do not have a documented date of progression or death due to any cause will be censored at the date of the last assessment. |
El criterio de valoración principal de SSP (reportado en semanas) se define como el intervalo entre la fecha de la aleatorización y el primer indicio documentado de progresión de la enfermedad basado en la revisión radiológica independiente, o muerte debido a cualquier circunstancia. Pacientes que se someten a resección quirúrgica de lesión diana o no diana, que han recibido otros tratamientos antineoplásicos previamente, o pacientes que no tienen documentada la fecha de progresión de la enfermedad o de muerte debido a cualquier circunstancia se excluirán a la fecha de la última evaluación. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy
• ORR (confirmed CR + confirmed PR) based on independent radiologic review using mRECIST criteria
• OS
Safety
Safety endpoints that will be evaluated include treatment-emergent adverse events (TEAEs), AESIs, SAEs, dose reduction or discontinuation of study drug due to toxicity; and changes from baseline in ECOG PS, vital signs, ECGs, LVEF, dermatologic examinations, and clinical laboratory parameters.
Pharmacokinetics
• Correlation of PK exposure with efficacy/safety
• Population-based PK parameters |
Eficacia
• TRG (respuesta completa [RC] confirmada + respuesta parcial [RP] confirmada) según la revisión radiológica independiente con los criterios mRECIST
• SG
Seguridad
Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST), acontecimientos adversos de especial interés (AAEI), acontecimientos adversos graves (AAG), reducción de la dosis o interrupción del fármaco del estudio debido a reacciones adversas, y cambios desde el inicio en el EG ECOG, las constantes vitales, el ECG, la FEVI, las exploraciones dermatológicas y los parámetros analíticos clínicos.
Farmacocinética (FC):
• Correlación de la exposición FC con la eficacia/seguridad
• Parámetros FC poblacionales |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Objective response rate: to be assigned a status of a CR or PR, changes in tumor measurements must be confirmed by repeat assessments that must be performed at least 4 weeks after the criteria for response are first met. Patients with unknown or missing response will be treated as non responders, that is, they will be included in the denominator when calculating the proportion. Time to confirmed response (CR or PR) (reported in weeks) is defined as the interval between the date of first dose of study medication and the earliest date of first documented confirmed CR or confirmed PR. Patients who do not have a confirmed PR or CR will be censored at the date of the last adequate assessment. |
Tasa de respuesta objetiva: se asignará estado de RC o RP, cambios en el tamaño del tumor se deben confirmar a base de evaluaciones repetidas que deben realizarse al menos 4 semanas después de que el criterio de respuesta se haya cumplido inicialmente. Pacientes con respuesta desconocida o sin respuesta serán tratados como no respondedores, por lo que los mismos se incluirán en el denominador en el cálculo de la proporción. El tiempo de respuesta confirmada (RC o RP) (reportado en semanas) se define como el intervalo entre la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio y la fecha más temprana documentada de la primera RC confirmada o RP confirmada. Pacientes sin RC o RP confirmada se excluirán a la fecha de la última evaluación adecuada. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Belgium |
Canada |
Chile |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Israel |
Italy |
Korea, Democratic People's Republic of |
Netherlands |
Norway |
Poland |
Singapore |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |