| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors |
| Pazienti affetti da tumori stromali gastrointestinali in stadio avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors |
| Pazienti affetti da tumori stromali gastrointestinali in stadio avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10051066 |
| E.1.2 | Term | Gastrointestinal stromal tumour |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy (progression-free survival [PFS]) of DCC-2618 by independent radiologic review in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) who have previously received first-line therapy
with imatinib |
| Valutare l’efficacia (sopravvivenza libera da progressione [PFS]) di DCC-2618 mediante revisione radiologica indipendente in pazienti affetti da tumori stromali gastrointestinali in stadio avanzato (GIST) che hanno precedentemente ricevuto una terapia di prima linea con imatinib |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess objective response rate (ORR) by independent radiologic review using modified RECIST (mRECIST)
criteria
• To assess Overall Survival (OS) |
• Valutare il tasso di risposta obiettiva (ORR) mediante revisione radiologica indipendente utilizzando i Criteri
di valutazione della risposta nei tumori solidi modificati (mRECIST)
• Valutare la sopravvivenza complessiva (OS) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Patients >o= 18 years of age at the time of informed consent.
2. Histologic diagnosis of GIST and must be able to provide an archival tumor tissue sample, otherwise, a fresh biopsy is required.
3. Molecular pathology report with mutational status of KIT/PDGFRA must be available. Mutation status must be identified using a tissue based PCR/sequencing assay. Molecular pathology report with mutation status of KIT/PDGFRA must be provided to the Sponsor for review prior to randomization. If the molecular pathology report is not available or insufficient, an archival tumor tissue sample or fresh biopsy is required for mutation status confirmation by the central laboratory prior to randomization.
4. Patients must have progressed on imatinib or have documented intolerance to imatinib. Imatinib treatment must have been discontinued 10 days prior to the first dose of study drug. All prior imatinib treatment will count as one line of therapy (e.g. adjuvant imatinib and dose escalation of imatinib).
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS of = 2 at screening.
6. Female patients of childbearing potential must have a negative serum beta-human chorionic gonadotrophin (ß-hCG) pregnancy test at screening and negative pregnancy test at Cycle 1 Day 1 prior to the first dose of study drug.
7. Patients of reproductive potential must agree to follow contraception requirements outlined in the Protocol.
8. Patients must have at least 1 measurable lesion according to mRECIST Version 1.1 (non-nodal lesions must be = 1.0 cm in the long axis or = double the slice thickness in the long axis) within 21 days prior to the first dose of study drug.
9. Adequate organ function and bone marrow reserve as indicated by the following central laboratory assessments performed at screening:
a. Absolute Neutrophil Count (ANC) = 1000/µL
b. Hemoglobin = 8 g/dL
c. Platelet count = 75,000/µL
d. Total bilirubin = 1.5 x the upper limit of normal (ULN)
e. Aspartate transaminase (AST) and alanine transaminase (ALT) = 3 x ULN (= 5x ULN in the presence of hepatic metastases)
f. Creatinine clearance = 50 ml/min based on Cockcroft Gault estimation
g. Prothrombin time (PT), international normalized ratio (INR) and partial thromboplastin time (PTT) = 1.5 x ULN. Patients on a stable regimen of anticoagulant therapy for at least one month prior to the first dose of study drug may have PT/INR measurements > 1.5 x ULN if, in the opinion of the Investigator, the patient is suitable for the study. An adequate rationale must be provided to the Sponsor prior to randomization.
10. Resolution of all toxicities from prior therapy to = Grade 1 (or patient baseline) within 1 week prior to the first dose of study drug (excluding alopecia and = Grade 3 clinically asymptomatic lipase, amylase, and creatine phosphokinase (CPK) laboratory abnormalities).
11. The patient is capable of understanding and complying with the protocol and the patient has signed the informed consent document. Signed informed consent form (ICF) must be obtained before any study specific procedures are performed and the patient must agree to not participate in any other interventional clinical trial while on treatment in
this clinical trial. Participation in a non interventional study (including observational studies) is permitted. |
1.Pazienti di età >o= 18 anni al momento del consenso informato.
2. Diagnosi istologica di GIST e deve essere in grado di fornire un campione di tessuto tumorale archivistico, altrimenti è necessaria una nuova biopsia.
3. Deve essere disponibile un rapporto di patologia molecolare con stato mutazionale di KIT / PDGFRA. Lo stato di mutazione deve essere identificato mediante un test PCR / sequenziamento basato su tessuto. Il rapporto di patologia molecolare con stato di mutazione di KIT / PDGFRA deve essere fornito allo sponsor per la revisione prima della randomizzazione. Se il rapporto di patologia molecolare non è disponibile o insufficiente, è necessario un campione di tessuto tumorale archivistico o una biopsia fresca per la conferma dello stato di mutazione da parte del laboratorio centrale prima della randomizzazione.
4. I pazienti devono aver progredito con imatinib o avere documentato intolleranza a imatinib. Il trattamento con imatinib deve essere interrotto 10 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Tutti i precedenti trattamenti con imatinib verranno conteggiati come una linea di terapia (ad esempio imatinib adiuvante e aumento della dose di imatinib).
5. PS dell'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di = 2 allo screening.
6. Le pazienti in età fertile devono sottoporsi a test di gravidanza siero negativo beta-umano gonadotropina corionica (ß-hCG) allo screening e test di gravidanza negativo al Ciclo 1 giorno 1 prima della prima dose del farmaco in studio.
7. I pazienti con potenziale riproduttivo devono accettare di seguire i requisiti di contraccezione indicati nel protocollo.
8. I pazienti devono avere almeno 1 lesione misurabile secondo mRECIST Versione 1.1 (le lesioni non nodali devono essere = 1,0 cm nell'asse lungo o = raddoppiare lo spessore della fetta nell'asse lungo) entro 21 giorni prima della prima dose di studio farmaco.
9. Funzione adeguata di organo e riserva di midollo osseo, come indicato dalle seguenti valutazioni di laboratorio centrali eseguite allo screening:
un. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1000 / µL
b. Emoglobina = 8 g / dL
c. Conta piastrinica = 75.000 / µL
d. Bilirubina totale = 1,5 x il limite superiore della norma (ULN)
e. Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) = 3 x ULN (= 5x ULN in presenza di metastasi epatiche)
f. Clearance della creatinina = 50 ml / min in base alla stima di Cockcroft Gault
g. Tempo di protrombina (PT), rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo parziale di tromboplastina (PTT) = 1,5 x ULN. I pazienti che seguono un regime stabile di terapia anticoagulante per almeno un mese prima della prima dose del farmaco in studio possono avere misurazioni PT / INR> 1,5 x ULN se, secondo l'opinione dell'Investigatore, il paziente è adatto allo studio. Una motivazione adeguata deve essere fornita allo sponsor prima della randomizzazione.
10. Risoluzione di tutte le tossicità dalla terapia precedente a = grado 1 (o basale del paziente) entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio (esclusi alopecia e = grado 3 clinicamente asintomatici lipasi, amilasi e creatina fosfochinasi (CPK) ).
11. Il paziente è in grado di comprendere e rispettare il protocollo e ha firmato il documento di consenso informato. Il modulo di consenso informato (ICF) firmato deve essere ottenuto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica di studio e il paziente deve accettare di non partecipare a nessun altro studio clinico interventistico durante il trattamento in
questo studio clinico. È consentita la partecipazione a uno studio non interventistico (compresi studi osservazionali). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Treatment with any other line of therapy in addition to imatinib for advanced GIST. Imatinib-containing combination therapy in the first-line setting is not allowed.
2. Patients with a prior or concurrent malignancy whose natural history or treatment have the potential to interfere with the safety or efficacy assessment of this clinical trial are not eligible.For example, patients receiving adjuvant cancer treatment are not eligible if those medications are potentially active against GIST or excluded per protocol.
NOTE: Patients with a history of breast cancer, requiring continued hormonal treatment (e.g. anti-estrogen or an aromatase inhibitor) may continue treatment. Patients with a history of prostate cancer, requiring continued support with luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonists, with or without androgens, may continue treatment.
NOTE: Patients may not be part of an ongoing or have prior participation in an investigational drug study within 30 days of screening.
3. Patient has known active central nervous system metastases.
4. New York Heart Association class II-IV heart disease, myocardial infarction within 6 months of cycle 1
day1, active ischemia or any other uncontrolled cardiac condition such as angina pectoris, clinically
significant cardiac arrhythmia requiring therapy, uncontrolled hypertension or congestive heart failure.
5. Left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50% at screening.
6. Arterial thrombotic or embolic events such as cerebrovascular accident (including ischemic attacks) or
hemoptysis within 6 months before the first dose of study drug.
7. Venous thrombotic events (e.g. deep vein thrombosis) or pulmonary arterial events (e.g. pulmonary
embolism) within 1 month before the first dose of study drug. Patients with on stable anticoagulation
therapy for at least one month are eligible.
8. 12-lead electrocardiogram (ECG) demonstrating QT interval corrected (QTc) by Fridericia's formula > 450
ms in males or > 470 ms in females at screening or history of long QTc syndrome.
9. Use of known substrates or inhibitors of BCRP transporters within 14 days or 5 x the half-life (whichever
is longer) prior to the first dose of study drug.
10. Major surgeries (e.g. abdominal laparotomy) within 4 weeks of the first dose of study drug. All major
surgical wounds must be healed and free of infection or dehiscence before the first dose of study drug.
11. Any other clinically significant comorbidities.
12. Known human immunodeficiency virus or hepatitis C infection only if the patient is taking medications
that are excluded per protocol, active hepatitis B, or active hepatitis C infection.
13. If female, the patient is pregnant or lactating.
14. Known allergy or hypersensitivity to any component of the study drug.
15. Gastrointestinal abnormalities including, but not limited to:
a. inability to take oral medication
b. malabsorption syndromes
c. requirement for intravenous (IV) alimentation
16. Any active bleeding excluding hemorrhoidal or gum bleeding. |
1. Trattamento con una qualsiasi altra linea di terapia in aggiunta a imatinib per GIST in stadio avanzato. Terapie di combinazione che contengano Imatinib in prima linea non sono concesse.
2. Pazienti con una neoplasia precedente o concomitante la cui storia naturale o il trattamento può potenzialmente interferire con la sicurezza o l'efficacia della valutazione di questo studio clinico non è ammissibile. Per esempio, i pazienti in trattamento per il cancro adiuvante non sono ammissibili sequei farmaci sono potenzialmente attivi contro GIST o esclusi per protocollo.
NOTA: i pazienti con una storia di carcinoma mammario, che richiedono continui trattamenti ormonali (ad es. antiestrogeno o un inibitore dell'aromatasi) può continuare il trattamento. Pazienti con una storia di cancro alla prostata, che richiedono supporto continuo con l'ormone rilasciante ormone luteinizzante (LHRH), gli agonisti, con o senza androgeni, possono continuare il trattamento.
NOTA: i pazienti potrebbero non far parte di un corso o avere una partecipazione preventiva in uno studio farmacologico sperimentale entro 30 giorni dallo screening.
3. I pazienti che presentano note metastasi attive al sistema nervoso centrale.
4. Disfunzione cardiaca di classe II-IV, secondo la definizione della New York Heart Association; infarto del
miocardio entro 6 mesi dal Giorno 1 del Ciclo 1, ischemia attiva o qualsiasi altra condizione cardiaca
non controllata come angina pectoris, aritmia cardiaca clinicamente significativa che richiede una
terapia, ipertensione non controllata o insufficienza cardiaca congestizia.
5. Frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) <50% allo screening.
6. Eventi trombotici arteriosi o eventi embolici, quali incidenti cerebrovascolari (inclusi gli attacchi
ischemici) o emottisi, entro 6 mesi prima della prima dose di farmaco dello studio.
7. Eventi trombotici venosi (ad es.: trombosi venosa profonda) o eventi arteriosi polmonari (ad es.:
embolia polmonare) entro 1 mese prima della prima dose di farmaco dello studio. I pazienti in terapia
anticoagulante stabile per almeno un mese sono idonei.
8. Elettrocardiogramma a 12 derivazioni (ECG) che dimostra un intervallo QT corretto (QTc) mediante la
formula di Fridericia >450 ms nei soggetti di sesso maschile o >470 ms nei soggetti di sesso femminile
allo screening o un’anamnesi di sindrome del QT lungo.
9. Uso di noti substrati o inibitori dei trasportatori BCRP nei 14 giorni o 5 volte il suo tempo di emivita (a
seconda di quale sia più lungo) precedenti la prima dose di farmaco dello studio.
10. Interventi di chirurgia importanti (ad es.: laparotomia addominale) nelle 4 settimane precedenti la
prima dose di farmaco dello studio. Tutte le ferite chirurgiche importanti devono essere guarite e prive
di infezione o deiscenza prima della prima dose di farmaco dello studio.
11. Qualsiasi altra comorbilità clinicamente significativa.
12. Infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana o da epatite C solo se il paziente sta assumendo
farmaci che sono esclusi per protocollo (Sezione 5.12.3.2), epatite B attiva o infezione da epatite C
attiva.
13. Se la paziente di sesso femminile è in stato di gravidanza o in allattamento.
14. Nota allergia o ipersensibilità a qualsiasi componente del farmaco dello studio.
15. Anomalie gastrointestinali, tra cui, a titolo esemplificativo e non esaustivo:
a. incapacità di assumere farmaci per via orale
b. sindrome da malassorbimento
c. requisito di alimentazione per via endovenosa (EV)
16. qualsiasi sanguinamento attivo, escluso sanguinamento emorroidale o delle gengive. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy
PFS based on independent radiologic review using modified RECIST (mRECIST) (Appendix 17.1). mRECIST criteria includes:
• No lymph nodes chosen as target lesions; enlarged lymph nodes followed as non-target lesions;
• No bone lesions chosen as target lesions;
• PET not acceptable for radiological evaluation;
• A progressively growing new tumor nodule within a pre-existing tumor mass must meet the following
criteria to be considered as unequivocal evidence of progression according to the modification of RECIST
Version 1.1: (a) the lesion is at least 2 cm in size and definitively a new active GIST lesion (e.g. enhancing
with contrast or other criteria to rule out artefact); or (b) the lesion has to be expanding on at least 2
sequential imaging studies. |
Efficacia
PFS di DCC-2618 sulla base di una revisione radiologica indipendente mediante i criteri mRECIST(Appendix
17.1). I criteri mRECIST comprendono:
• Assenza di linfonodi scelti come lesioni target; linfonodi ingrossati seguiti come lesioni non target;
• Assenza di lesioni ossee scelte come lesioni target;
• Tomografia a emissione di positroni (PET) non accettabile per la valutazione radiologica;
• Un nuovo nodulo tumorale progressivamente crescente all’interno di una massa tumorale preesistente
deve soddisfare i seguenti criteri per essere considerato un’evidenza di progressione inequivocabile in
base ai criteri RECIST modificati, Versione 1.1: (a) la lesione ha una dimensione di almeno 2 cm ed è
effettivamente una nuova lesione GIST attiva (ad es.: aumentando il mezzo di contrasto o altri criteri
per escludere l’artefatto); o (b) la lesione deve essere in espansione in almeno 2 studi sequenziali di
diagnostica per immagini. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The primary endpoint of PFS (reported in weeks) is defined as the interval between the date of randomization and the earliest documented evidence of disease progression based on the independent radiologic
review, or death due to any cause. Patients who undergo surgical resection of target or non-target lesions, who have received other anticancer treatments, or patients who do not have a documented date
of progression or death due to any cause will be censored at the date of the last assessment. |
| L’endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (PFS) (riportata in settimane) è definito dall’intervallo tra la data di randomizzazione e la prima evidenza documentata di progressione della malattia, sulla base della revisione radiologica indipendente, o il decesso per qualsiasi causa. I pazienti sottoposti a resezione chirurgica di lesioni target o non target, che hanno ricevuto altri trattamenti antitumorali o per i quali non è disponibile una data documentata di progressione o decesso per qualsiasi causa, saranno censurati alla data dell’ultima valutazione. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy
• ORR (confirmed CR + confirmed PR) based on independent radiologic review using mRECIST
criteria
• OS
The primary and secondary endpoints will be analyzed for both the KIT Exon 11 (Exon 11 ITT) and the All Patient (AP ITT) population.
Safety
Safety endpoints that will be evaluated include treatment-emergent adverse events (TEAEs), AESIs, SAEs, dose reduction or discontinuation of study drug due to toxicity; and changes from baseline in ECOG PS, vital signs, ECGs, LVEF, dermatologic examinations, and clinical laboratory parameters.
Pharmacokinetics
• Correlation of PK exposure with efficacy/safety
• Population-based PK parameters |
Efficacia
• ORR (risposta completa confermata [CR] + risposta parziale [PR]) sulla base della revisione
radiologica indipendente mediante i criteri mRECIST
• OS
Gli endpoint primario e secondario saranno analizzati sia per la popolazione KIT Exon 11 (Exon 11 ITT) sia per la popolazione All Patient (AP ITT).
Sicurezza:
Eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), eventi avversi di interesse speciale (AESI),
eventi avversi seri (SAE), riduzione della dose o interruzione del farmaco dello studio a causa di
tossicità e variazioni nella PS rispetto al basale secondo i criteri ECOG, segni vitali, ECG, FEVS, esami dermatologici e parametri clinici di laboratorio.
Farmacocinetica (PK):
• Correlazione tra esposizione PK ed efficacia/sicurezza
• Parametri PK basati sulla popolazione |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Objective response rate: to be assigned a status of a CR or PR, changes in tumor measurements must be confirmed by repeat assessments that must be performed at least 4 weeks after the criteria for response are first met. Patients with unknown or missing response will be treated as
non responders, that is, they will be included in the denominator when calculating the proportion. Time to confirmed response (CR or PR) (reported in weeks) is defined as the interval between the date of first dose of study medication and the earliest date of first documented confirmed CR or confirmed PR. Patients who do not have a confirmed PR or CR will be censored at the date of the last adequate assessment. |
| Tasso di risposta obiettiva: per l’assegnazione dello stato di RC o RP, le variazioni nelle misurazioni del tumore devono essere confermate mediante valutazioni ripetute che devono essere eseguite almeno 4 settimane dopo che i criteri per la risposta siano stati soddisfatti per la prima volta. I pazienti la cui risposta non è nota o è mancante saranno trattati come non rispondenti, ovvero, saranno inclusi nel denominatore per il calcolo della percentuale. Il tempo alla risposta confermata (RC o RP) (riportato in settimane) è definito dall’intervallo tra la data della prima dose del farmaco dello studio e la data iniziale della prima RC o RP confermata documentata. I pazienti che non presentano una RP o RC confermata saranno censurati alla data dell’ultima valutazione adeguata. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Canada |
| Chile |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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