| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Moderate to severe systemic lupus erythematosus |
| Lupus eritematoso sistemico da moderato a grave |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10042945 |
| E.1.2 | Term | Systemic lupus erythematosus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of 6 months cenerimod treatment given at 4 different dose levels (0.5, 1, 2, and 4 mg once daily) on disease activity in adult subjects with moderate to severe SLE concurrently receiving background therapy |
| L’obiettivo primario è valutare l’efficacia di 6 mesi di trattamento con cenerimod somministrato a 4 diversi livelli di dosaggio (0,5, 1, 2 e 4 mg una volta al giorno) sull’attività della malattia in soggetti adulti con LES da moderato a grave, che ricevono una terapia di base concomitante. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate over 6 months in adult subjects with moderate to severe SLE concurrently receiving background therapy:
• the safety and tolerability of cenerimod treatment
• the effect of cenerimod treatment on quality of life and fatigue using relevant patient reported outcome (PRO) instruments
• the effect of cenerimod treatment on SLE biomarkers
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Gli obiettivi secondari dello studio sono valutare quanto segue, nell’arco di 6 mesi in soggetti adulti con LES da moderato a grave, che ricevono una terapia di base concomitante:
• sicurezza e tollerabilità del trattamento con cenerimod
• effetto del trattamento con cenerimod sulla qualità della vita e sull’affaticamento usando strumenti di valutazione degli esiti riferiti dal paziente (PRO)
• effetto del trattamento con cenerimod sui biomarcatori del LES |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: At randomization, approximately 125 subjects will be assigned to the echocardiography ancillary study through the IRT system.
The echocardiography ancillary study will run concurrently with the main study. Subjects assigned into the echocardiography ancillary study will undergo an echocardiography assessment at Month 6, or at premature End-of-Treatment (pEOT) visit in case of premature study treatment discontinuation during treatment period 1, in addition to echocardiography assessments that will be performed for all subjects during the screening period.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Alla randomizzazione, circa 125 soggetti saranno assegnati allo studio ecocardiografico ausiliario attraverso il sistema IRT.
Lo studio ecocardiografico ausiliario verra' eseguito in concomitanza con lo studio principale. I soggetti assegnati al sottostudio ecocardiografico saranno sottoposti a una valutazione ecocardiografica al mese 6, o alla visita prematura dell'EOT [pEOT] in caso di interruzione prematura del trattamento di studio durante il periodo 1, oltre alle valutazioni ecocardiografiche che verranno eseguite per tutti i soggetti durante il periodo di screening.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Signed ICF prior to any study-mandated procedure
- Diagnosis of SLE made at least 6 months prior to Screening, by fulfilling at least 4 of the 11 criteria for SLE as defined by the American College of Rheumatology (ACR) criteria
- A mSLEDAI-2K score >= 6 of at least 2 points for musculoskeletal or mucocutaneous manifestations (i.e., myositis, arthritis, rash, alopecia, mucosal ulcers).
- Currently treated with stable doses of one or more of the following background medications:
• NSAIDs,
• Anti-malarials (<= 400 mg/day hydroxychloroquine, <= 500 mg/day chloroquine, <= 100 mg/day quinacrine),
• Mycophenolate mofetil (<= 2 g/day),
• Mycophenolic acid (<= 1440 mg/day),
• Azathioprine (<= 2 mg/kg/day),
• Methotrexate (= 20 mg/week),
• Corticosteroids (<= 40 mg/day prednisone or equivalent),
• Belimumab (<=10 mg/kg every 4 weeks intravenously [i.v.], or 200 mg/week subcutaneouslt [s.c.])
- Presence of at least one of the following autoantibodies measured by central laboratory defined as follows: (a) Positive antinuclear antibody (ANA) test measured by immunofluorescence assay (IFA) with titre >=1:80; or (b) positive anti-double stranded deoxyribonucleic acid (anti-dsDNA) antibodies with titre >=30 IU/mL
- Women of childbearing potential (WOCBP):
• Must have a negative serum pregnancy test at Screening
• Must agree to undertake monthly urine pregnancy tests during the study
• Must use highly effective methods of contraception from the screening visit until 4 months after taking the last dose of study treatment. |
- Firma dell’ICF prima di qualsiasi procedura richiesta dallo studio
- Diagnosi di LES formulata almeno 6 mesi prima dello screening, soddisfacendo almeno 4 degli 11 criteri per il LES definiti dal Collegio Americano di Reumatologia (ACR)
- Un punteggio mSLEDAI-2K >= 6 di almeno 2 punti per le manifestazioni muscolo-scheletriche o mucocutanee (ovvero: miosite, artrite, eruzione cutanea, alopecia, ulcere mucosali)
- Trattamento in corso con dosi stabili di uno o più dei seguenti farmaci di base:
• farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS);
• antimalarici (<=400 mg/giorno di idroclorochina, <=500 mg/giorno di clorochina, <=100 mg/giorno di quinacrina);
• micofenolato mofetile (<=2 g/giorno);
• acido micofenolico (<=1440 mg/giorno);
• azatioprina (<= 2 mg/kg/giorno);
• metotrexato (<= 20 mg/settimana);
• corticosteroidi (<=40 mg/giorno di prednisone o equivalente);
• belimumab (<=10 mg/kg ogni 4 settimane per via endovenosa [i.v.], o 200 mg/settimana per via sottocutanea [s.c.]).
- Presenza di almeno uno dei seguenti autoanticorpi misurati dal laboratorio centrale e definiti come segue: (a) positività al test degli ANA misurati mediante saggio di immunofluorescenza con titolo >=1:80; o (b) positività agli anticorpi anti-dsDNA con titolo >=30 UI/ml
- Donne in età fertile (WOCBP):
• Devono risultare negative al test di gravidanza su siero allo screening
• Devono acconsentire a sottoporsi al test di gravidanza sulle urine ogni mese durante lo studio
• Devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci dalla visita di screening fino a 4 mesi dopo aver assunto l’ultima dose di trattamento dello studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Active lupus nephritis or a renal biopsy demonstrating immune complex mediated glomerulonephritis compatible with lupus nephritis within 90 days prior to Screening.
- Severe active central nervous system (CNS) lupus requiring therapeutic intervention (including aseptic meningitis, seizures, psychosis, cerebritis, cerebrovascular accident [CVA], organic brain syndrome, CNS vasculitis) and severe forms of vasculitis requiring systemic immunosuppressive treatment (including retinal vasculitis, coronary vasculitis, pulmonary vasculitis, mesenteric vasculitis) within 90 days prior to Screening.
- A diagnosis of mixed connective tissue disease or any history of overlap syndromes of SLE with rheumatoid arthritis, erosive arthritis, scleroderma or autoimmune hepatitis.
- History or presence of Mobitz type II or third-degree atrioventricular block, sick sinus syndrome, symptomatic bradycardia or syncope associated with cardiac disorders.
- Subjects who experienced myocardial infarction, unstable angina pectoris, stroke, transient ischemic attack, vascular thrombosis, decompensated heart failure requiring hospitalization, or heart failure defined by the New York Heart Association Class III/IV within six months prior to Screening.
- An elevated QT corrected for HR on the basis of Fridericia’s formula interval of > 470 ms (females) / > 450 ms (males).
- History of clinically relevant bronchial asthma or chronic obstructive pulmonary disease that has required treatment with oral or parenteral corticosteroids for more than 2 weeks within the last 6 months prior to Screening.
- History or presence of severe respiratory disease or pulmonary fibrosis.
- Active or latent tuberculosis.
- Ongoing bacterial, viral or fungal infection that is of clinical concern in the judgment of the investigator or history of any serious infection.
- Subjects who have congenital or acquired severe immunodeficiency or known HIV infection or positive HIV testing.
- Presence of macular edema or active uveitis.
- Type 1 or 2 diabetes that is poorly controlled according to investigator judgment, or diabetes complicated with organ involvement such as diabetic nephropathy or retinopathy.
- Significant hematology abnormality: Lymphocyte count < 800 /µL (0.8 × 10e9/L); hemoglobin < 9 g/dL; WBC count < 2500/µL (2.5 × 10e9/L) or platelets < 75000/µL (75 × 10e9/L).
- Estimated glomerular filtration rate < 60 mL/min/1.73 m2.
- Known allergy to S1P receptor modulators or any of the cenerimod formulation excipients. |
- Nefrite lupica attiva o una biopsia renale che dimostri glomerulonefrite mediata da immuno-complessi compatibile con nefrite lupica entro 90 giorni prima dello Screening.
- Lupus del sistema nervoso centrale (SNC) attivo grave che richiede intervento terapeutico (tra cui meningite asettica, crisi convulsive, psicosi, cerebrite, incidente cerebrovascolare [CVA], sindrome cerebrale organica, vasculite del sistema nervoso centrale (SNC)) e forme gravi di vasculite che richiedono un trattamento con immunosoppressori sistemici (tra cui vasculite retinica, vasculite coronarica, vasculite polmonare, vasculite mesenterica) nei 90 giorni precedenti lo Screening.
- Una diagnosi di malattia mista del tessuto connettivo o qualsiasi anamnesi di sindromi da sovrapposizione del LES con artrite reumatoide, artrite erosiva, scleroderma o epatite autoimmune.
- Anamnesi o presenza di blocco atrio-ventricolare tipo Mobitz II o di terzo grado, sindrome del seno malato, bradicardia sintomatica o sincope associata a disturbi cardiaci.
- Soggetti che hanno manifestato infarto miocardico, angina pectoris instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, trombosi vascolare, insufficienza cardiaca scompensata che richiede il ricovero o insufficienza cardiaca di Classe III/IV secondo la New York Heart Association (NYHA) nei sei mesi precedenti lo Screening.
- Un intervallo QT elevato corretto per la frequenza cardiaca (HR) in base alla formula di Fridericia (QTcF) >470 ms (donne)/>450 ms (uomini).
- Anamnesi di asma bronchiale o broncopneumopatia cronica ostruttiva clinicamente rilevante che ha richiesto un trattamento con corticosteroidi orali o parenterali per un totale di 2 settimane negli ultimi 6 mesi prima dello Screening
- Anamnesi o presenza di malattia respiratoria o fibrosi polmonare grave
- Tubercolosi (TB) attiva o latente
- Infezione batterica, virale o fungina in corso che desti preoccupazione clinica secondo il parere dello sperimentatore o anamnesi di qualsiasi infezione seria.
- Soggetti affetti da una grave immunodeficienza congenita o acquisita o con infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o che risultano positivi al test dell’HIV
- Presenza di edema maculare o uveite acuta.
- Diabete di tipo 1 o 2 scarsamente controllato secondo il giudizio dello sperimentatore, o diabete complicato con coinvolgimento di organi quali nefropatia diabetica o retinopatia.
- Anomalia ematologica significativa: conta linfocitaria <800/µl (0,8 × 109/l); emoglobina <9 g/dl; conta dei globuli bianchi <2.500/µl (2,5 × 109/l) o piastrine <75.000/µl (75 × 109/l).
- Velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min/1,73 m².
- Nota allergia ai modulatori del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P) o a qualsiasi degli eccipienti della formulazione di cenerimod |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline to Month 6 in the mSLEDAI-2K score |
| Variazione dal basale al Mese 6 nel punteggio mSLEDAI-2K. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Baseline (Baseline is defined as the last available measurement before the start of randomized) to Month 6 (Day 180). |
| Dal Basale (Basale e' definito come l'ultima misurazione disponibile prima dell'inizio del trattamento randomizzato) al Mese 6 (Giorno 180). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Response on Systemic Lupus Erythematosus Responder Index (SRI-4) at Month 6 as compared to baseline, defined as follows:
- Reduction from baseline of at least 4 points in the mSLEDAI-2K
AND
- No new British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A organ domain score and no more than one new BILAG B organ domain score compared
with baseline
AND
- No increase of more than 0.3 points on the Physician's Global Assessment (PGA) since baseline
2. Response (no worsening) at Month 6 on BILAG-2004 disease activity index defined as no new BILAG A organ domain score and no more than
one new BILAG B organ domain score compared with baseline. |
1. Risposta sull’Indice di rispondenti nel LES (SRI)-4 al Mese 6 rispetto al Basale, definito come segue:
- riduzione rispetto al basale di almeno 4 punti nel mSLEDAI-2K
E
- nessun nuovo punteggio nel dominio dell’organo del Gruppo di valutazione del lupus delle isole britanniche (BILAG) A e non più di un nuovo punteggio nel dominio dell’organo BILAG B rispetto al basale
E
- nessun aumento superiore a 0,3 punti sulla Valutazione globale del medico (PGA) dopo il basale
2. Risposta (nessun peggioramento) al Mese 6 sull'indice di attivita' della malattia BILAG-2004 definito come nessun nuovo punteggio nel dominio dell'organo BILAG A e non piu' di un nuovo punteggio nel dominio dell'organo BILAG B rispetto al Basale. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Response on Systemic Lupus Erythematosus Responder Index (SRI-4) at Month 6 (Day 180) after start of treatment
2. Response on BILAG-2004 disease activity index at Month 6 (Day 180) after start of treatment |
1. Risposta sull'indice Systemic Lupus Erythematosus Responder Index (SRI-4) al Mese 6 (Giorno 180) dopo l'inizio del trattamento
2. Risposta sull’indice di attivita' della malattia BILAG-2004 al Mese 6 (Giorno 180) dopo l'inizio del trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarkers; tolerability; patient reported outcomes; quality of life |
| Biomarcatori; tollerabilità; risultati riferiti dai pazienti; qualità della vita |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 67 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Georgia |
| Israel |
| Mexico |
| Philippines |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Bulgaria |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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