| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Liver transplantation |
| Trasplante hepático |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Adult patients that receive a liver from another person (donor) |
| Pacientes adultos que reciben un hígado de otra persona (donante) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10024715 |
| E.1.2 | Term | Liver transplant rejection |
| E.1.2 | System Organ Class | 10021428 - Immune system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the rate of composite efficacy failure (Biopsy Proven Acute Rejection (BPAR), graft loss or death) with CFZ533 regimens compared to TAC Control at Month 12 post-transplantation. |
| Evaluar el índice compuesto de falta de eficacia (rechazo agudo confirmado mediante biopsia (BPAR), pérdida del injerto (PI) o muerte) comparando las pautas posológicas de CFZ533 con tacrolimus (TAC) en el mes 12 postrasplante. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the renal function with CFZ533 regimens compared to TAC Control at Month 12 post-transplantation.
-To evaluate eGFR and change in eGFR to Month 12 and Month 24 post-transplantation.
-To evaluate whether CFZ533 regimens have lower incidence rates over 12 and 24 months post-transplantation compared to TAC control arm for the following events:
- BPAR
- tBPAR
- AR
- Antibody mediated (humoral) rejection
- Graft Loss
- Death
-To assess the safety and tolerability of CFZ533 regimens compared to TAC control at Month 12 and Month 24.
-To assess the pharmacokinetics of multiple doses of CFZ533 over the 12-month and 24-month treatment and explore the dose-exposure relationship.
-Additional secondary objectives as per protocol |
Evaluar la función renal de las pautas posológicasg de CFZ533 comparadas con tacrolimus (TAC) en el mes 12 pos-trasplante.
Evaluar la TFGe y el cambio en la TFGe en los meses 12 y 24 postrasplante.
Evaluar si las pautas posológicas de CFZ533 presentan tasas de incidencia inferiores durante los 12 y 24 meses postrasplante a las del grupo de control en los siguientes acontecimientos:
- BPAR;
- rechazo agudo confirmado mediante biopsia y tratado (tBPAR);
- rechazo agudo (RA);
- rechazo agudo tratado (RAt);
- rechazo (humoral) mediado por anticuerpos;
- pérdida del injerto (PI);
- muerte.
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de las pautas posológicas de CFZ533 en comparación con el tratamiento estándar hasta los meses 12 y 24.
Evaluar la farmacocinética de dosis múltiples de CFZ533 durante el periodo de tratamiento de 12 y 24 meses y estudiar la relación dosis-exposición.
Otros objetivos secundarios según protocolo. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Screening period up to liver transplantation:
-Male or female subjects between 18 to 70 years of age.
-Recipients of a primary liver transplant from a deceased donor.
-Up to date vaccination as per local immunization schedules.
-Recipients tested negative for HIV.
-MELD score ≤30.
At randomization:
-Recipients with no active HCV and HBV replication (no detectable RNA/DNAby PCR).
-Allograft is functioning at an acceptable level by the time of randomization as defined by AST, ALT,Total Bilirubin, and Alkaline Phosphatase levels ≤ 5 times ULN.
-Renal function (eGFR, MDRD-4 formula) ≥ 30 mL/min/1.73 m2 based on most recent post-transplant value prior to randomization.
-Recipients who have been initiated on an immunosuppressive regimen that contains TAC, mycophenolate mofetil (MMF) and corticosteroids (CS) as per protocol. |
Periodo de selección hasta el trasplante hepático:
-Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier evaluación.
- Sujetos de ambos sexos entre 18 y 70 años de edad.
- Receptores de un primer trasplante hepático de un donante fallecido.
- Vacunación al día según práctica local.
- Receptores negativos para VIH.
- Puntuación MELD </=30.
En la aleatorización (día 8+/-1):
-Receptores sin VHC activo y VHB replicante (ARN/ADN no detectable por PCR).
-Aloinjerto que funciona a un nivel aceptable en el momento de la
aleatorización según los niveles de AST, ALT, bilirrubina total y niveles de fosfatasa alcalina ≤5 veces el LSN.
-Función renal (TFGe, fórmula MDRD-4) >/=30 ml/min/1,73 m2basada en los valores más recientes postrasplante antes de la aleatorización.
-Receptores que hayan iniciado una pauta inmunosupresora que contiene TAC, micofenolato de mofetilo (MMF) y corticosteroides (CS) según lo indicado en el protocolo |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Screening period up to liver transplantation:
-Recipients of multiple solid organ or islet cell transplants, or recipients that have previously received a tissue transplant, or a combined liver-kidney transplant.
-Recipients of a liver from a donor after cardiac death (DCD), from a living donor, or of a split liver.
-Recipients who have tested positive for HIV.
-A negative Epstein Barr virus (EBV) test.
-Recipients receiving an ABO incompatible allograft.
-History of malignancy of any organ system (except hepatocellular carcinoma (HCC) or localized basal cell carcinoma of the skin), treated or untreated, within the past 5 years, regardless of whether there is evidence of local recurrence or metastases.
-Hepatocellular carcinoma that does not fulfill Milan criteria (1 nodule ≤ 5 cm,2-3 nodules all < 3 cm) at the time of transplantation.
-Recipients transplanted for acute liver failure (does not apply to acute on chronic liver failure).
-Any use of antibody induction therapy, or use of any immunosuppressive medications (or other medications prohibited by the protocol)
-Patients who have received a live vaccine within four weeks prior to transplantation.
-Recipients with donors positive for HIV, HBsAg and HCV.
At randomization:
-Any post-transplant history of thrombosis, occlusion or stent placement in any hepatic arteries, hepatic veins, portal vein or inferior vena cava at any time during the run-in period prior to randomization.
-Recipients with an absolute neutrophil count of < 1,000/mm³ or white blood cell count of < 2,000/mm³.
-Recipients with clinically significant systemic infection requiring use of intravenous (IV) antibiotics.
-Evidence of active tuberculosis (TB) infection (after anti-TB treatment, patients with history of latent TB may become eligible according to national guidelines).
-Recipients who are on renal replacement therapy at randomization.
-Any episode of acute rejection or suspected rejection prior to randomization. |
Periodo de selección hasta el trasplante hepático:
-Uso de otros fármacos en investigación en la selección durante los 30 días o 5 semividas anteriores a la selección.
-Receptores de múltiples trasplantes de órganos sólidos o células
insulares, o receptores que hayan recibido previamente un trasplante de tejido, o un trasplante combinado de hígado y riñón.
-Receptores de un hígado de un donante tras muerte cardíaca (DMC) o de un donante vivo, o de un hígado dividido.
-Receptores que hayan dado positivo en la prueba de VIH.
-Prueba con resultado negativo del virus de Epstein Barr (VEB).
-Carcinoma hepatocelular que no cumple con los criterios de Milán (un nódulo </=5 cm, 2-3 nódulos <3 cm todos ellos) en el momento del trasplante.
-Receptores trasplantados por insuficiencia hepática aguda (no aplica a la reagudización de insuficiencia hepática crónica).
-Cualquier uso de la terapia de inducción de anticuerpos, o uso de medicamentos inmunosupresores (u otros medicamentos prohibidos por el protocolo).
-Pacientes que hayan recibido una vacuna viva durante las cuatro semanas anteriores al trasplante.
-Receptores con donantes con VIH positivo.
-Receptores con donantes con AgHBs positivo.
-Receptores con donantes con VHC positivo.
-Receptores con donantes con esteatosis hepática >30 %.
-Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
En la aleatorización (día 8+/-1):
-Cualquier evidencia posterior al trasplante de trombosis, oclusión o colocación de endoprótesis en cualquier arteria hepática, vena hepática, vena porta o vena cava inferior en cualquier momento durante el periodo de preinclusión anterior a la aleatorización. La ausencia de cualquier trombosis u oclusión del injerto vascular (mediante el método diagnóstico utilizado en el centro para evaluar la permeabilidad vascular) se debe confirmar mediante imágenes antes de la aleatorización.
-Receptores con recuento de plaquetas <50 000/mm3.
-Receptores con un recuento absoluto de neutrófilos <1000/mm³ o un recuento de leucocitos <2000/mm³.
-Receptores con infección sistémica clínicamente significativa que requiera el uso de antibióticos intravenosos (IV).
-Evidencia de infección activa por tuberculosis (TB) (después del tratamiento anti-TB, los pacientes con antecedentes de TB latente puede ser elegibles según las directrices nacionales).
-Receptores que están en cuidados intensivos en el momento de la aleatorización y que requieren medidas de soporte vital como ventilación mecánica o diálisis o que requieren fármacos vasopresores.
-Receptores que están en terapia de sustitución renal en la aleatorización.
-Cualquier episodio de rechazo agudo o sospecha de rechazo antes de la aleatorización.
-Receptores que reciben un aloinjerto ABO incompatible.
-Antecedentes de tumor maligno en cualquier sistema orgánico (salvo carcinoma hepatocelular [CHC] o carcinoma basocelular de la piel localizado), tratado o no tratado, durante los últimos 5 años, independientemente de si hay evidencia de recurrencia local o metástasis. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Incidence of composite efficacy failure at Month 12, where BPAR is from biopsy data indicating a rejection activity index (RAI) ≥3 |
| Incidencia del índice compuesto de falta de eficacia en el Mes 12, donde el BPAR se obtiene de los datos de biopsia que indican un índice de rechazo agudo (IRA) >/=3 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1)Mean change in eGFR from randomization to Month 12.
2)To evaluate eGFR values and change from randomization over time.
3)Free CFZ533 plasma concentrations over time (CFZ533-treated subjects only).
4) Proportion of subjects with:
- Adverse events
- Serious adverse events
- AEs related to study drug
- AEs of special interest
5)Event rates over 12 months and 24 months posttransplantation.
Additional secondary end points as per protocol. |
1) Cambio promedio en la TFGe desde la aleatorización hasta el mes 12.
2) Evaluar los valores de TFGe y el cambio desde la aleatorización y a lo largo del tiempo.
3) Concentraciones plasmáticas de CFZ533 libre a lo largo del tiempo (solo sujetos tratados con CFZ533).
4) Proporción de sujetos con:
- Acontecimientos adversos
- Acontecimientos adversos graves.
- Acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de estudio
- Acontecimientos adversos de especial interés
5) Tasas de eventos durante 12 meses y 24 meses postrasplante.
Variables secundarias adicionales en protocolo. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Month 12
2), 3), 4) and 5) month 12 and month 24 |
1) Mes 12
2), 3), 4) y 5) mes 12 y mes 24 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 32 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita de último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
