| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Early Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer |
| Cáncer de mama positivo para receptor HER2 |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HER2-positive breast cancer refers to breast cancer that tests positive for HER2 protein, which promotes the growth of cancer cells |
| Cáncer de mama positivo para receptor HER2 se refiere a un cáncer que es positivo para la proteína HER2 que estimula el crecimiento de las células cancerígenas |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To evaluate the efficacy of atezolizumab + dose-dense anthracycline (doxorubicin + cyclophosphamide) followed by paclitaxel + trastuzumab + pertuzumab [ddAC-PacHP] compared with placebo + ddAC-PacHP in the early breast cancer (EBC) on basis of Pathological complete response (pCR) |
En este estudio (que se conoce también como IMpassion050) se evaluará la eficacia y la seguridad de atezolizumab comparado con placebo cuando se administra en combinación con quimioterapia neoadyuvante con dosis densas de antraciclinas (doxorubicina + ciclofosfamida)
seguido de paclitaxel + trastuzumab + pertuzumab (ddAC-PacHP) en pacientes con cáncer de mama precoz HER2-positivo con alto riesgo de recurrencia (T2-4, N1-3, M0). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the efficacy of atezolizumab + ddAC-PacHP compared with placebo + ddAC-PacHP in the EBC on basis of pCR (ypT0/is ypN0) based upon hormone receptor status, pCR (ypT0/is ypN0), PD-L1 status, Event-free survival (EFS), Disease-free survival (DFS), Overall survival (OS)
• To evaluate patient-reported outcomes (PROs) of function and health-related quality of life (HRQoL) associated with atezolizumab + ddAC-PacHP compared with ddAC-PacHP alone, as measured by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire-Core 30 (QLQ-C30)
• To evaluate the safety of atezolizumab + ddAC-PacHP compared with placebo + ddAC-PacHP in the EBC
• To characterize the pharmacokinetic profile of atezolizumab, pertuzumab, and trastuzumab when given in combination
• To evaluate the immune response to atezolizumab, trastuzumab, and pertuzumab |
El objetivo principal de eficacia de este estudio es evaluar la eficacia de atezolizumab + ddAC-PacHP comparado con placebo + ddAC-PacHP en el entorno del cáncer de mama precoz (CMP), basándose en la siguiente variable respuesta completa patológica (RCp) inidice PD-L1, supervivencia libre de eventos, supervivencia libre de enfermedad, supervivencia global
Evaluar los resultados reportados por los pacientes (PRO) de función y calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) asociados con atezolizumab + ddAC-PacHP comparado con ddAC-PacHP solo, mediante el European Organisation for Research and Treatment of
Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire-Core 30 (QLQ-C30)
Evaluar la seguridad de atezolizumab + ddAC-PacHP comparada con placebo + ddAC-PacHP
Caracterizae el perfil farmacocinetico de atezolizumab, pertuzumab, y trastuzumab en combinación
Evaluar la respuesta inmune a atezolizumab, trastuzumab, and pertuzumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Age >= 18 years
• Ability to comply with the study protocol, in the investigator's judgment
• Confirmed diagnosis of HER2-positive breast cancer, and hormonal and programmed death-ligand 1 (PD-L1) status, as documented through central testing of a representative tumor tissue specimen, is required
• Primary breast tumor size of > 2 cm by radiographic measurement
• Stage at presentation: T2-T4, N1-N3, M0 as determined by American Joint Committee on Cancer staging system, 8th edition
• Pathologic confirmation of nodal involvement with malignancy must be determined by fine-needle aspiration or core-needle biopsy. Surgical excision of lymph nodes is not permitted
• Patients with multifocal tumors or multicentric tumors are eligible provided all discrete lesions are sampled and centrally confirmed as HER2-positive
• In patients with multifocal or multicentric breast cancer, the largest lesion should be measured to determine T stage
• Patients with synchronous bilateral invasive disease are eligible so long as both lesions are HER2-positive
• In case of bilateral cancer, the investigator has to decide prospectively which side will be evaluated for the primary endpoint
• Patient agreement to undergo appropriate surgical management, including axillary lymph node surgery and partial or total mastectomy, after completion of neoadjuvant treatment
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status of 0 or 1
• Baseline left ventricular ejection fraction >= 55% measured by echocardiogram or multiple-gated acquisition scans
• Adequate hematologic and end-organ function
• Negative HIV test at screening
• Negative hepatitis B surface antigen (HBsAg) and negative total hepatitis B core antibody (HBcAb) test at screening, or positive total HBcAb test followed by a negative hepatitis B virus (HBV) DNA test at screening
• Negative hepatitis C virus (HCV) antibody test at screening, or positive HCV antibody test followed by a negative HCV RNA test at screening
• For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent or use contraceptive methods, and agreement to refrain from donating eggs, Women must remain abstinent or use contraceptive methods with a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for 5 months after the final dose of atezolizumab/placebo, 6 months after the final dose of doxorubicin, 12 months after the final dose of cyclophosphamide, 6 months after the final dose of paclitaxel, and 7 months after the final dose of trastuzumab and/or pertuzumab, whichever occurs last
• For men: agreement to remain abstinent or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm, men who are not surgically sterile must remain abstinent or use a condom plus an additional contraceptive method that together result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for 6 months after the final dose of doxorubicin and/or cyclophosphamide, 6 months after the final dose of paclitaxel, and 7 months after the final dose of trastuzumab and/or pertuzumab, whichever occurs last |
· Firmar el formulario de consentimiento informado
· Tener ³ 18 años en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado
· Capacidad para cumplir los requisitos del protocolo del estudio, de acuerdo con el criterio del investigador
· Se requiere el diagnóstico confirmado de cáncer de mama HER2-positivo y del estado de receptores hormonales y de PD-L1, documentado mediante el análisis en el laboratorio central de una muestra representativa de tejido tumoral.
El tumor de mama primario debe ser >2 cm, medido en la evaluación radiológica
· Estadio en el momento de la presentación clínica: T2-T4, N1-N3, M0 determinado basándose en el sistema de estadificación de la AJCC, 8ª edición (específicamente, de acuerdo con las normas del Anatomic Stage Group)
· La confirmación histopatológica de la afectación ganglionar por el tumor se debe determinar mediante aspirado con aguja fina o biopsia con aguja gruesa. No está permitida la escisión quirúrgica de los ganglios linfáticos (biopsia del ganglio centinela y de ganglios linfáticos axilares).
· Los pacientes con tumores multifocales (más de un tumor confinado al mismo cuadrante que el tumor primario) o multicéntricos (varios tumores en más de un cuadrante) son elegibles siempre que se tomen muestras de todas las diferentes lesiones y se confirme que son HER2-positivo en el laboratorio central.
· En los pacientes con cáncer de mama multifocal o multicéntrico, se debe medir la lesión de mayor tamaño para determinar el estadio T.
· Los pacientes con cáncer de mama bilateral sincrónico invasivo son elegibles siempre que ambas lesiones sean HER2-positivo.
· En el caso del cáncer de mama bilateral, el investigador debe decir prospectivamente qué lado se utilizará para la evaluación de la variable principal.
· Aceptación por parte del paciente a someterse a una intervención quirúrgica adecuada, incluyendo linfadenectomía axilar y mastectomía parcial o total, después de completar el tratamiento neoadyuvante
· Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group 0 o 1
FEVI basal ³ 55%, valorada en ecocardiograma (ECO) o angiografía radioisotópica (MUGA)
· Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los resultados de las pruebas de laboratorio siguientes obtenidos en los 14 días previos al inicio del tratamiento del estudio
Prueba de VIH negativa en el período de selección
· Prueba negativa para el antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) en el período de selección
· Prueba negativa total para anticuerpos contra el núcleo del virus de hepatitis B (HBcAb) en el período de selección o prueba positiva total para HBcAb, seguida de una prueba de ADN negativa para el virus de la hepatitis B (VHB) en dicho período
Prueba negativa para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) en el período de selección o prueba positiva para anticuerpos contra VHC, seguida de una prueba de ARN negativa para VHC en dicho período
Las mujeres potencialmente fértiles deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (es decir, abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a usar métodos anticonceptivos, así como a no donar óvulos
Los varones deben comprometerse a practicar la abstinencia sexual (es decir, abstenerse de mantener relaciones heterosexuales) o a usar métodos anticonceptivos, así como a no donar semen |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Prior history of invasive breast cancer
• Stage IV (metastatic) breast cancer
• Prior systemic therapy for treatment of breast cancer
• Previous therapy with anthracyclines or taxanes for any malignancy
• Ulcerating breast cancer
• Undergone incisional and/or excisional biopsy of primary tumor and/or axillary lymph nodes
• Sentinel lymph node procedure or axillary lymph node dissection prior to initiation of neoadjuvant therapy
• History of other malignancy within 5 years prior to screening, with the exception of those who patients have a negligible risk of metastasis or death, such as adequately treated carcinoma in situ of the cervix, non-melanoma skin carcinoma, localized prostate cancer, ductal carcinoma in situ, or Stage I uterine cancer
• Cardiopulmonary dysfunction
• Dyspnea at rest
• Active or history of autoimmune disease or immune deficiency, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, antiphospholipid antibody syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrome, Guillain-Barré syndrome, or multiple sclerosis
• History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug-induced pneumonitis, or idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography scan
• Active tuberculosis
• Major surgical procedure, other than for diagnosis, within 4 weeks prior to initiation of study treatment or anticipation of need for a major surgical procedure during the study
• Severe infection within 4 weeks prior to initiation of study treatment, including, but not limited to, hospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia
• Treatment with therapeutic antibiotics within 2 weeks (IV antibiotics) or 5 days (oral antibiotics) prior to initiation of study treatment
• Prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
• Any other disease, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding that contraindicates the use of an investigational drug and may affect the interpretation of the results, or may render the patient at high risk from treatment complications
• Treatment with a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for such a vaccine during atezolizumab/placebo treatment or within 5 months after the final dose of atezolizumab/placebo
• Treatment with investigational therapy within 28 days prior to initiation of study treatment
• Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint blockade therapies, including anti-cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4, anti-PD-1, and anti-PD-L1 therapeutic antibodies
• Treatment with systemic immunostimulatory agents within 4 weeks or 5 half-lives of the drug (whichever is longer) prior to initiation of study treatment
• Treatment with systemic immunosuppressive medication within 2 weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for systemic immunosuppressive medication during study treatment
• History of severe allergic anaphylactic reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
• Known hypersensitivity to Chinese hamster ovary cell products or to any component of the atezolizumab formulation
• Known allergy or hypersensitivity to the components of the paclitaxel, cyclophosphamide, or doxorubicin formulations
• Known allergy or hypersensitivity to trastuzumab or pertuzumab formulations
• Pregnancy or breastfeeding, or intention of becoming pregnant during study treatment or within 5 months after the final dose of atezolizumab/placebo, 6 months after the final dose of doxorubicin, 12 months after the final dose of cyclophosphamide, 6 months after the final dose of paclitaxel, or 7 months after the final dose of trastuzumab and/or pertuzumab, whichever occurs last. Women of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test result within 7 days prior to initiation of study treatment |
Antecedentes de cáncer de mama invasivo
·Cáncer de mama en estadio IV (metastásico)
Tratamiento sistémico previo para cáncer de mama
·Tratamiento previo con antraciclinas o taxanos para cualquier neoplasia maligna
·Cáncer de mama ulcerado
·Biopsia por incisión y/o escisión del tumor primario y/o ganglios linfáticos axilares
·Procedimiento del ganglio centinela o linfadenectomía axilar antes de iniciar el tratamiento neoadyuvante
·Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años previos a la selección, exceptuando aquellas que tengan un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej. tasa de SG a 5 años >90%),tales como carcinoma in situ de cérvix, carcinoma de piel distinto de melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I tratados adecuadamente
·Disfunción cardiopulmonar, definida como cualquiera de las siguientes, antes de la randomización
Disnea en reposo
·Antecedentes o presencia de enfermedades autoinmunes o inmunodeficiencias, incluyendo
aunque no exclusivamente, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune lupus eritematoso sistémico,artritis reumatoide,enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple (se puede consultar el protocolo para ver una lista más amplia de enfermedades autoinmunes e inmunodeficiencias)
Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej. bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía axial computarizada (TAC) de tórax realizada en el período de selección
Tuberculosis activa
·Procedimientos de cirugía mayor,salvo que sean con fines diagnósticos, en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o que previsiblemente sean necesarios durante el estudio
·Infecciones graves en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio incluyendo, aunque no exclusivamente, infecciones complicadas que requieran hospitalización, bacteremia o neumonía grave
Tratamiento con antibióticos con fines terapéuticos en las 2 semanas previas (para los
antibióticos IV) o los 5 días previos (para los antibióticos orales) al inicio del tratamiento del estudio
Trasplante previo alogénico de células madre o de órganos sólidos
·Cualquier otra enfermedad,trastorno metabólico,hallazgo de la exploración física o de las pruebas de laboratorio clínico para los cuales está contraindicado el uso de un fármaco en investigación y que puedan afectar a la interpretación de los resultados o implicar para el paciente un riesgo alto de complicaciones relacionadas con el tratamiento
Administración de vacunas vivas atenuadas en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o que previsiblemente sean necesarias durante el tratamiento con atezolizumab/placebo o en los 5 meses siguientes a la administración de la última dosis de atezolizumab/placebo
·Tratamiento con un agente en investigación en los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio
·Tratamiento previo con agonistas de CD137 o inhibidores de puntos de control inmunitario,incluyendo inhibidores del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos y anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 y anti-PD-L1
· Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluyendo,aunque no exclusivamente,interferones e interleuquina-2[IL-2]) en las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o durante el equivalente a 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado)
· Tratamiento con agentes inmunosupresores sistémicos (incluyendo,aunque no exclusivamente, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e inhibidores del factor a de necrosis tumoral [TNF-a]) en las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o que previsiblemente sean necesarios durante el tratamiento del estudio
Antecedentes de reacciones alérgicas anafilácticas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o a proteínas de fusión
· Hipersensibilidad conocida a productos elaborados con células de ovario de hámster chino o a cualquiera de los componentes de la formulación de atezolizumab
· Alergia o hipersensibilidad conocidas a los componentes de las formulaciones de paclitaxel, ciclofosfamida o doxorubicina
· Alergia o hipersensibilidad conocidas a las formulaciones de trastuzumab o pertuzumab
· Mujeres embarazadas, en período de lactancia o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento del estudio o en los 5 meses siguientes a la administración de la última dosis de atezolizumab/placebo, en los 6 meses siguientes a la última dosis de doxorubicina, en los 12 meses siguientes a la última dosis de ciclofosfamida, en los 6 meses siguientes a la última dosis de paclitaxel o en los 7 meses siguientes a la última dosis de trastuzumab y/o pertuzumab, lo que ocurra en último lugar |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1. pCR |
| Respuesta completa patológica (RCp) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. Completion of neoadjuvant treatment and surgery |
| Finalización del tratamiento neoadjuvante y cirugía |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. pCR (ypT0/is ypN0) based upon hormone receptor status
2. pCR (ypT0/is ypN0) based upon PD-L1 status (IC 0; IC 1/2/3)
3. EFS
4. DFS
5. OS
6. Mean and mean changes from baseline score in function (role, physical) and global health status (GHS)/ HRQoL by assessment timepoint, and between treatment arms as assessed by the functional and GHS/HRQoL scales of the EORTC QLQ-C30
7. Incidence and severity of adverse events, with severity determined according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5.0
8. Change from baseline in targeted vital signs
9. Change from baseline in targeted clinical laboratory test results
10. Maximum serum concentration observed [Cmax] and minimum serum concentration under steady-state conditions within a dosing interval [Cmin]) of atezolizumab concentrations in serum at specified timepoints
11. Cmin for pertuzumab and trastuzumab in serum at specified timepoints
12. Incidence of treatment-emergent anti-drug antibodies (ADAs) to atezolizumab, trastuzumab, and pertuzumab |
1. pCR (ypT0/is ypN0) basado en el estado del receptor hormonal
2. pCR (ypT0/is ypN0) basado en el estado PD-L1 (IC 0; IC 1/2/3)
3. EFS
4. DFS
5. OS
6. Cambios medios y media de la puntuación basal en función (función, físico) y estado de salud global (SGA) / CVRS según el tiempo de evaluación, y entre los brazos de tratamiento evaluados por las escalas funcional y GHS / CVRS del EORTC QLQ-C30
7. Incidencia y gravedad de los eventos adversos, con severidad determinada de acuerdo con los Criterios de Terminología Comunes del National Cancer Institute para Eventos Adversos, Versión 5.0
8. Cambio desde la línea basal en signos vitales específicos
9. Cambio desde el inicio en los resultados de pruebas de laboratorio clínico
10. Concentración sérica máxima observada [Cmax] y concentración sérica mínima en condiciones de estado estacionario dentro de un intervalo de dosificación [Cmin]) de las concentraciones de atezolizumab en suero en momentos específicos
11. Cmin para pertuzumab y trastuzumab en suero en momentos específicos
12. Incidencia de anticuerpos antifarmacos emergentes por tratamiento (ADA) para atezolizumab, trastuzumab y pertuzumab |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-2. Completion of neoadjuvant treatment and surgery
3-5. End of study
6. Day 1 of Cycle 1-9, on Day 1 of every other cycle thereafter until Cycle 22; at the treatment discontinuation or early termination visit and follow up visit
7. Completion of overall treatment period
8. Baseline (Day 1), Day 1 of Cycle 2-9, on Day 1 of every other cycle thereafter until Cycle 22; at the treatment discontinuation or early termination visit
9. Baseline (Day 1), Day 1 of Cycle 2-9, on Day 1 of every other cycle thereafter until Cycle 22; at the treatment discontinuation or early termination visit and follow-up visits
10-12 Day 1 of Cycle 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, at treatment discontinuation visit |
1-2. Finalización del tratamiento neoadjuvante y cirugía
3-5. Fin de estudio
6. Día 1 de los ciclos 1-9, en el día 1 de los demás ciclos hasta el ciclo 22; en la descontinuación del tratamiento o fin prematuro y visita de seguimiento
7. Fin del periodo de tratamiento
8. Basal (día 1), día 1 de los ciclos 2-9, día 1 de los demás ciclos hasta el ciclo 22; en la descontinuación del tratamiento o fin prematuro
9. Basal (día 1), día 1 de los ciclos 2-9, día 1 de los demás ciclos hasta el ciclo 22; en la descontinuación del tratamiento o fin prematuro y visita de seguimiento
10-12 Día 1 del ciclo 1, 2, 3, 4, 8, 12, 16, en la visita de fin de tratamiento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| To evaluate the immune response |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| Czech Republic |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS, The end of the study is expected to occur approximately 36 months after the last patient is enrolled. |
| El fin de estudio se espera aproximadamente a los 36 meses desde que se incluya el último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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