E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
beta-thalassemic patients |
pazienti con beta-talassemia |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
beta-thalassemic patients |
pazienti con beta-talassemia |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Not possible to specify |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10043391 |
E.1.2 | Term | Thalassaemia beta |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the suitability of sirolimus for the treatment of beta-thalassemia patients within the frame of a comprehensive project aimed to the reduction of their transfusions need (consequently ameliorating their quality of life). This goal can be obtained through a pharmacologically mediated increased level of HbF, with a prerequisite to be verified, namely the correlation between induction of HbF in vitro and in vivo in single patients. |
Valutare l’utilizzo di sirolimus per il trattamento dei pazienti beta-talassemici nell'ambito di un progetto globale volto alla riduzione delle loro necessità di trasfusioni (migliorando di conseguenza la loro qualità di vita). Questo obiettivo può essere ottenuto attraverso un aumento del livello di HbF farmacologicamente mediato, in seguito alla verifica della correlazione tra l'induzione di HbF in vitro e in vivo nei singoli pazienti |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess safety of sirolimus and correlation between administered dose and blood levels in beta-thalassemia patients, - To assess the influence of sirolimus on transfusion regimen - To assess the effect of sirolimus on hematopoietic and immune system of thalassemia patients.
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- Valutare la sicurezza di sirolimus e la correlazione tra dose somministrata e livelli ematici nei pazienti beta-talassemici, - Valutare l'influenza di sirolimus sul regime trasfusionale - Valutare l'effetto di sirolimus sul sistema ematopoietico e immunitario dei pazienti talassemici, - Valutare l'impatto della terapia con sirolimus sulla qualità della vita dei pazienti.
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Responsive to the in vitro (ErPCs) treatment with Sirolimus according to laboratory specific definition (≥ 20% increase of HbF in comparison with samples not treated with Sirolimus) 2. AST or ALT < 3x ULN (Upper Limit of Normal) 3. Documented Platelet count >150.000/ul 4. Fertile women using an adequate system of contraception 5. Patients willing to follow all the study requirements and perform all the study visits and to cooperate with the investigator 6. Selection criteria must still be fulfilled at the time of the inclusion visit |
1. Rispondere al trattamento in vitro (ErPC) con Sirolimus secondo la definizione specifica di laboratorio 2. AST o ALT <3x ULN (limite superiore della norma) 3. Conta piastrinica documentata >150.000/ul 4. Donne fertili che utilizzano un adeguato sistema di contraccezione 5. Paziente disposto a seguire tutti i requisiti dello studio ed eseguire tutte le visite di studio e collaborare con l'investigatore 6. I criteri di selezione devono ancora essere soddisfatti al momento della visita di inclusione |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Uncontrolled hypertension defined as systolic pressure (PA) ≥ 140 mm Hg or diastolic pressure ≥ 90 mm Hg. 2. Class 3 or higher heart failure (New York Heart Association, NYHA). 3. QTc> 450 msec on selection ECG. 4. White blood cell [WBC] count <3000 cells per μL and/or Granulocytes <1500/mm3 5. Total cholesterol > 240 mg/dl 6. Triglycerides > 200 mg/dl 7. Proteinuria with urinary protein >1g/24 hrs; 8. Any active infection requiring parenteral antibiotic therapy within 28 days prior to inclusion or oral antibiotics within 14 days prior to inclusion; 9. Enrolment into one other drug or device trial since selection; 10. Major surgery (including splenectomy) performed after the study selection visit . 11. Ongoing treatment with drugs and agents that could increase the concentration of Sirolimus in the blood including: ciclosporin, bromocriptine, cimetidine, cisapride, clotrimazole, danazol, diltiazem, fluconazole, protease inhibitors (eg for HIV and hepatitis C which require pharmacological treatment with ritonavir, indinavir, boceprevir and telaprevir), metoclopramide, nicardipine, troleandomycin, verapamil. 12. Ongoing treatment with drugs and agents that could reduce the concentration of Sirolimus including carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifapentine, St. John's wort (Hypericum perforatum). 13. Cytotoxic agents, systemic corticosteroids, immunosuppressants or anticoagulant therapy such as warfarin or heparin within 28 days before inclusion (prophylactic aspirin up to 100 mg / day is allowed); 14. Macrolidic antibiotics (clarithromycin), ACE inhibitors. 15. Pregnant or lactating women. 16. Occurrence of an event which leads to the appearance of a non-selection criteria |
1. Ipertensione non controllata definita come pressione sistolica (PA) ≥ 140 mm Hg o pressione diastolica ≥ 90 mm Hg 2. Insufficienza cardiaca di classe 3 o superiore (New York Heart Association, NYHA). 3. QTc > 450 msec sull'ECG di selezione. 4. Numero di globuli bianchi [WBC] <3000 cellule per μL e/o numero di granulociti <1500/mm3 5. Colesterolo totale >240 mg/dl 6. Trigliceridi >200 mg/dl 7. Proteinuria con proteina urinaria >1g/24 h; 8. Qualsiasi infezione attiva che richieda una terapia antibiotica parenterale entro 28 giorni prima dell'inclusione o degli antibiotici orali entro 14 giorni prima dell'inclusione; 9. Partecipazione ad un'altra sperimentazione con farmaci o dispositivi dalla selezione; 10. Interventi chirurgici maggiori (compresa splenectomia) eseguiti dopo la visita di selezione. 11. Trattamento in corso con farmaci e agenti che potrebbero aumentare la concentrazione di Sirolimus nel sangue tra cui: ciclosporina, bromocriptina, cimetidina, cisapride, clotrimazolo, danazolo, diltiazem, fluconazolo, inibitori della proteasi (ad es. Per HIV ed epatite C che richiedono un trattamento farmacologico ritonavir, indinavir, boceprevir e telaprevir), metoclopramide, nicardipina, troleandomicina, verapamil. 12. Trattamento in corso con farmaci e agenti che potrebbero ridurre le concentrazioni di Sirolimus inclusi carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifapentina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). 13. Agenti citotossici, corticosteroidi sistemici, immunosoppressori o terapia anticoagulante come warfarin o eparina entro 28 giorni prima dell'inclusione (è consentita l'aspirina profilattica fino a 100 mg/die); 14. Antibiotici macrolidici (claritromicina), ACE inibitori. 15. Donne in gravidanza o in allattamento. 16. Sopraggiunta di un evento che porti alla comparsa di un criterio di non selezione |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
HbF level in peripheral blood at day 360 compared to day 0, assessed through HPLC |
Livello di HbF nel sangue periferico al giorno 360 rispetto al giorno 0, valutato mediante HPLC |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
for all study period |
per tutta la durata dello studio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- HbF level in peripheral blood at days 90 and 180 compared to day 0, assessed through HPLC - Assessment of HbF level as % of HbF with respect to total hemoglobin production in ErPCs at day 90, 180 and 360 compared to day 0, - Level of induction of the γ-globin expression at day 90, 180 and 360 compared to day 0 - Haematic analysis and evaluation of the biomarkers for erythropoiesis and haemolysis level at day 180 and 360 compared to baseline. Biomarkers will be: Reticulocytes count, Nucleated red blood cells (NRBCs), serum lactate dehydrogenase (LDH), serum bilirubin level, erythropoietin level, serum transferrin receptor level. - Measurement of the total blood quantity (in mL) transfused and recording of the number of transfusion done in a semester (day -360 to -180, day -180 to 0, day 0 to 180, day 180 to 360) - Evaluation of the intake of iron chelators at days 180 and 360 compared to baseline - Evaluation of serum ferritin level at day 90, 180 and 360 in comparison with day 0 - Peripheral blood immunophenotype-Lymphocyte subsets at day 90 and 360 compared to day 0 - Quantitative analysis of IgG/IgA/IgM at day 90 and 360 compared to day 0 - Evaluation of the patient quality of life at 6 and 12 months compared to baseline through TranQoL questionnaire
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- Livello di HbF nel sangue periferico ai giorni 90 e 180 rispetto al giorno 0, valutato mediante HPLC - Valutazione del livello di HbF come % di HbF rispetto alla produzione totale di emoglobina negli ErPC al giorno 90, 180 e 360 rispetto al giorno 0 - Livello di induzione dell'espressione della γ-globina al giorno 90, 180 e 360 rispetto al giorno 0 - Analisi ematologiche e valutazione dei biomarker per l'eritropoiesi e il livello di emolisi al giorno 180 e 360 rispetto al basale. I biomarcatori saranno: conteggio dei reticolociti, globuli rossi nucleati (NRBCs), lattato deidrogenasi sierica (LDH), livello di bilirubina sierica, livello di eritropoietina, livello del recettore della transferrina sierica. - Misurazione della quantità totale di sangue (in ml) trasfusa e registrazione del numero di trasfusioni effettuate in un semestre (dal giorno -360 al giorno -180, dal giorno -180 al giorno 0, dal giorno 0 al giorno 180, dal giorno 180 al giorno 360) - Valutazione dell'assunzione di chelanti del ferro ai giorni 180 e 360 rispetto al basale - Valutazione del livello di ferritina sierica al giorno 90, 180 e 360 rispetto al giorno 0 - Valutazione dal sangue periferico di sottogruppi di immunofenotipi di linfociti al giorno 90 e 360 rispetto al giorno 0 - Analisi quantitativa di IgG/IgA/IgM ai giorni 90 e 360 rispetto al giorno 0 - Valutazione della qualità della vita del paziente a 6 e 12 mesi rispetto al basale attraverso il questionario TranQoL
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
for all study period |
per tutta la durata dello studio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 2 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLP |
Ultima visita dell'ultimo paziente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |