| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable or metastatic BRAF V600-mutant melanoma |
| melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Melanoma (a type of cancer), that cannot be completely removed by surgery or that has spread to other areas of the body |
| Melanoma (un tipo di tumore), che non può essere completamente asportato chirurgicamente o che si è diffuso in altre aree del corpo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Characterize the pharmacokinetics of binimetinib, its active metabolite (AR00426032), encorafenib and its metabolite (LHY746) in adolescent
patients with unresectable or metastatic BRAF V600-mutant melanoma |
| Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di binimetinib, del suo metabolita attivo (AR00426032), di encorafenib e del suo metabolita (LHY746) in pazienti adolescenti affetti da melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Assess the safety and tolerability of the binimetinib/encorafenib treatment combination
• Identify the recommended doses in expansion of binimetinib and encorafenib
• Assess the palatability of pediatric formulations of binimetinib and encorafenib
• Assess the efficacy of the binimetinib/encorafenib treatment combination
• Assess the impact of the binimetinib/encorafenib treatment on bonegrowth and soft tissue mineralization |
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità della combinazione terapeutica binimetinib/encorafenib
• Individuare le dosi raccomandate per l’espansione (RDE) di binimetinib ed encorafenib
• Valutare la palatabilità delle formulazioni pediatriche di binimetinib ed encorafenib
• Valutare l’efficacia della combinazione terapeutica binimetinib/encorafenib
• Valutare l’impatto del trattamento con binimetinib/encorafenib sulla crescita ossea e sulla mineralizzazione dei tessuti molli |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent provided by the patient or, for patients less than the local age of legal consent, by their legally authorized guardian or representative. When appropriate, pediatric patients will be included in all discussions regarding participation in the trial and their assent will be obtained and documented.
2. Male or female 12 to < 18 years of age at the time of consent/assent.
3. Histologically confirmed diagnosis of locally advanced, unresectable or metastatic cutaneous melanoma or unknown primary melanoma American Joint Committee on Cancer Stage IIIB, IIIC, or IV.
4. Presence of BRAF V600E or V600K mutation in tumor tissue as determined by a local or central laboratory.
5. Evidence of at least one evaluable lesion (measurable or nonmeasurable) as detected by radiological or photographic methods based on RECIST v1.1.
6. Adequate cardiac function:
a. Left ventricular ejection fraction = 50% as determined by ECHO or MUGA scan and above the institutional lower limit of normal;
b. Triplicate average baseline QTcF value = 450 ms.
7. Adequate bone marrow, organ function, and laboratory parameters:
a. Absolute neutrophil count = 1.5 × 109/L;
b. Hemoglobin = 9 g/dL with or without transfusions;
c. Platelets = 75 × 109/L without transfusions;
d. Aspartate aminotransferase and/or alanine aminotransferase = 2.5 × upper limit of normal (ULN); in patients with liver metastases = 5 × ULN;
e. Total bilirubin = 1.5 × ULN NOTE: Patients with documented Gilbert syndrome or hyperbilirubinemia due to non-hepatic cause (e.g., hemolysis, hematoma) may be enrolled followingdiscussion and agreement with the Array Medical Monitor
f. Creatinine = 1.5 × institutional ULN for age, or calculated creatinine
clearance = 70 mL/min/1.73 m2 (following Schwartz formula).
8. Adequate performance status at Screening:
a. Patients < 16 years old: Lansky Performance Scale score = 80
b. Patients 16 to 17 years old: Karnofsky Performance Scale score = 80
9. Female patients of childbearing potential must agree to take appropriate precautions to avoid pregnancy from screening through 8 weeks following end of therapy and must have a negative pregnancy test at Screening and predose at Day 1.
10. Males must agree to take appropriate precautions to avoid fathering a child from Screening through 90 days following end of therapy.
11. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures. |
1. Consenso informato scritto fornito dal paziente o, per i pazienti al di sotto dell’età del consenso legale secondo la normativa locale, dal suo tutore o rappresentante legale. Ove appropriato, i pazienti pediatrici verranno coinvolti in tutti i colloqui relativi alla partecipazione alla sperimentazione e ne sarà acquisito e documentato l’assenso.
2. Maschio o femmina di età compresa tra 12 e <18 anni al momento del consenso/assenso.
3. Diagnosi confermata istologicamente di melanoma cutaneo o melanoma a sede primitiva non nota localmente avanzato, non resecabile o metastatico (stadio IIIB, IIIC o IV secondo l’American Joint Committee on Cancer [Comitato americano congiunto sul cancro]).
4. Presenza della mutazione BRAF V600E o V600K nel tessuto tumorale, come determinata da un laboratorio locale o centrale.
5. Evidenza di almeno una lesione valutabile (misurabile o non misurabile) in base ai criteri RECIST v1.1, come rilevata con metodiche radiologiche o fotografiche.
6. Adeguata funzione cardiaca:
a. frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) =50% come determinata mediante scansione ECO o MUGA e al di sopra del limite inferiore della norma (LLN) istituzionale;
b. valore medio basale del QTcF =450 ms, come calcolato su tre misurazioni.
7. Adeguatezza della funzione del midollo osseo, della funzione d’organo e dei parametri di laboratorio:
a. conta assoluta dei neutrofili (ANC) =1,5 x 109/l;
b. emoglobina =9 g/dl con o senza trasfusioni;
c. piastrine =75 × 109/l senza trasfusioni;
d. aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) =2,5 × il limite superiore della norma (ULN); nei pazienti con metastasi epatiche =5 x l’ULN;
e. bilirubina totale =1,5 × l’ULN. NOTA: i pazienti con sindrome di Gilbert documentata o con iperbilirubinemia dovuta a causa non epatica (ad es. emolisi, ematoma) possono essere arruolati a seguito di valutazione e accordo con il Monitor clinico di Array
f. creatinina =1,5 × l’ULN istituzionale per età, oppure clearance della creatinina calcolata =70 ml/min/1,73 m2 (utilizzando la formula di Schwartz).
8. Stato di performance adeguato allo Screening:
a. Pazienti di età <16 anni: punteggio sulla scala di performance di Lansky =80
b. Pazienti di età compresa tra 16 e 17 anni: punteggio sulla scala di performance di Karnofsky =80
9. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono acconsentire all’adozione di opportune precauzioni per evitare la gravidanza a partire dallo Screening fino a 8 settimane dopo la fine della terapia e devono disporre di un test di gravidanza negativo allo Screening e prima della somministrazione della dose il Giorno 1 (nota: è necessario comunicare alle pazienti i metodi contraccettivi permessi elencati nella Sezione 5.3.1 e confermare che siano stati compresi).
10. I pazienti di sesso maschile devono acconsentire all’adozione di opportune precauzioni per evitare la procreazione a partire dallo Screening fino a 90 giorni dopo la fine della terapia (nota: è necessario comunicare ai pazienti i metodi contraccettivi permessi elencati nella Sezione 5.3.1 e confermare che siano stati compresi).
11. Volontà e capacità di attenersi alle visite programmate, al programma di trattamento, ai test di laboratorio e alle altre procedure previste dallo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of BRAF wt or indeterminate melanoma in tumor tissue as determined by local and central laboratory.
2. Known sensitivity or contraindication to any component of study treatment (binimetinib and encorafenib), or their excipients
3. Uveal or mucosal melanoma.
4. Brain metastases that are uncontrolled or symptomatic, require steroids, are potentially life-threatening or have required radiation within 28 days prior to starting study drug.
5. History or current evidence of retinal vein occlusion (RVO) or current risk factors for RVO (e.g., uncontrolled glaucoma or ocular hypertension, history of hyperviscosity or hypercoagulability syndromes, but not including thromboses related to indwelling vascular access devices).
6. Prior therapy with a BRAF inhibitor (e.g., dabrafenib, vemurafenib) and/or a MEK inhibitor (e.g., trametinib, cobimetinib).
7. Impaired cardiovascular function or clinically significant cardiovascular disease, including any of the following:
a. History of acute coronary syndromes (including myocardial infarction, unstable angina, coronary artery bypass grafting, coronary angioplasty or stenting) < 6 months prior to screening,
b. Symptomatic chronic heart failure, history or current evidence of clinically significant cardiac arrhythmia and/or conduction abnormality < 6 months prior to screening
except atrial fibrillation and paroxysmal supraventricular tachycardia.
8. Concurrent neuromuscular disorder associated with elevated creatine kinase (CK) (e.g., inflammatory myopathies, muscular dystrophy, spinal muscular atrophy).
9. Impairment of gastrointestinal function (e.g., active ulcerative disease, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea or malabsorption syndrome such as that due to small bowel resection).
10. Uncontrolled arterial hypertension despite medical treatment.
11. Known history of positive test for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). NOTE: Testing for HIV must be performed at sites where mandated locally.
12. Known active hepatitis B and/or active hepatitis C infection.
13. Patients who have undergone major surgery or radiotherapy = 2 weeks prior to starting study treatment or who have not recovered from side effects of such procedure.
14. Pregnant or nursing (lactating) females.
15. Receipt of non-topical medication known to be a strong inhibitor or strong inducer of cytochrome P450 (CYP) 3A4 within 3 days prior to Screening.
16. Medical, psychiatric, cognitive or other conditions that may compromise the patient’s ability to understand the patient information, give informed consent/assent, comply with the study protocol or complete the study.
17. Any other condition that would, in the Investigator’s judgment, contraindicate the patient’s participation in the clinical study due to safety concerns or compliance with clinical study procedures, e.g., infection/inflammation, intestinal obstruction, unable to swallow medication, social/psychological issues, etc. |
1. Presenza di BRAFwt o melanoma intermedio nel tessuto tumorale, come determinata da un laboratorio locale e centrale.
2. Sensibilità nota o controindicazioni a eventuali componenti del trattamento in studio (binimetinib e ancorafenib) o dei loro eccipienti.
3. Melanoma uveale o mucosale.
4. Metastasi cerebrali non controllate o sintomatiche, con necessità di terapia steroidea, potenzialmente letali o che hanno richiesto l’irradiazione entro 28 giorni prima dell’avvio del farmaco dello studio.
5. Anamnesi o attuale evidenza di occlusione della vena retinica (OVR) o attuale presenza di fattori di rischio per OVR (ad es. glaucoma o ipertensione oculare non controllati, anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità, escludendo però le trombosi associate a dispositivi di accesso vascolare a permanenza).
6. Precedente terapia con un inibitore di BRAF (ad es. dabrafenib, vemurafenib) e/o un inibitore di MEK (ad es. trametinib, cobimetinib).
7. Funzione cardiovascolare compromessa o malattia cardiovascolare clinicamente significativa, incluso uno qualsiasi dei seguenti quadri:
a. anamnesi di sindromi coronariche acute (tra cui infarto del miocardio, angina instabile, innesto di bypass aorto-coronarico, angioplastica coronarica o posizionamento di stent coronarico) <6 mesi prima dello Screening;
b. insufficienza cardiaca sintomatica cronica, anamnesi o attuale evidenza di aritmia cardiaca e/o anomalia della conduzione clinicamente significativa <6 mesi prima dello Screening, eccetto fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare.
8. Malattia neuromuscolare concomitante associata ad aumento della creatina chinasi (CK) (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, atrofia muscolare spinale).
9. Compromissione della funzione gastrointestinale (ad es. malattia ulcerativa attiva, nausea non controllata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento dovuta ad esempio a resezione dell’intestino tenue).
10. Ipertensione arteriosa non controllata malgrado trattamento medico.
11. Anamnesi nota di positività del test per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) nota. NOTA: ove richiesto a livello locale, i pazienti devono essere sottoposti a test per l’HIV presso i centri.
12. Infezione attiva nota da epatite B e/o epatite C.
13. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore o radioterapia =2 settimane prima dell’avvio del trattamento dello studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura.
14. Donne in gravidanza o allattamento.
15. Trattamento con farmaco non topico noto per essere un potente inibitore o induttore del citocromo P450 (CYP) 3A4 entro 3 giorni prima dello Screening.
16. Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che potrebbero compromettere la capacità del paziente di comprendere l’informativa per il paziente, fornire il consenso/assenso informato, attenersi al protocollo dello studio o completare lo studio.
17. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o conformità alle procedure dello studio clinico, ad es. infezione/infiammazione, occlusione intestinale, incapacità di deglutire il farmaco, problemi sociali/psicologici, ecc. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Plasma concentration-time profiles and PK parameter estimates for binimetinib, its active metabolite (AR00426032), encorafenib and its metabolite (LHY746) |
| • Profili di concentrazione plasmatica nel tempo e stime dei parametri di PK per binimetinib, il suo metabolita attivo (AR00426032), encorafenib e il suo metabolita (LHY746) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Incidence and severity of adverse events (AEs), including ophthalmologic events, and changes in clinical laboratory tests, vital signs, 12 lead electrocardiograms (ECGs), echocardiogram (ECHO)/multi-gated acquisition (MUGA) scans and ophthalmic evaluations
• Incidence of dose-limiting toxicities (DLTs)
• Palatability score for the pediatric formulations as assessed by an age-appropriate questionnaire
• Objective response rate (ORR) as assessed by the investigator, based on Response Criteria Evaluation in Solid Tumors (RECIST) v1.1
• Duration of response (DOR)
• Time to response
• Progression-free survival (PFS)
• One-year survival rate
• Change from baseline bone age and the difference in bone age and chronological age
• Change from Baseline in bone densitometry based on dual energy X-ray absorptiometry (DEXA) scan
• Change from Baseline in calcium-phosphorus product (Ca × P) |
• Incidenza e gravità degli eventi avversi (EA), inclusi gli eventi oftalmologici, e variazioni nei test clinici di laboratorio, nei segni vitali, negli elettrocardiogrammi (ECG) a 12 derivazioni, nelle scansioni ecocardiografiche(ECO)/con acquisizione a gate multipli (MUGA) e nelle valutazioni oftalmologiche
• Incidenza delle tossicità dose-limitanti (DLT)
• Punteggio di palatabilità per le formulazioni pediatriche, come valutato mediante questionario adeguato all’età
• Tasso di risposta obiettiva (ORR), come valutato dallo sperimentatore in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1
• Durata della risposta (DOR)
• Tempo alla risposta
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
• Tasso di sopravvivenza a un anno
• Variazione rispetto al Basale dell’età ossea e differenza tra l’età ossea e l’età cronologica
• Variazione rispetto al Basale nella densitometria ossea basata su assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA)
• Variazione rispetto al Basale nel prodotto calcio-fosforo (Ca x P) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| up to 2 years |
| fino a due anni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Palatability of paediatric formulation |
| Palatabilità della formulazione pediatrica |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase IB to assess PK, safety and efficacy |
| Fase 1b per determinare la farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| New Zealand |
| United States |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Switzerland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study will be defined as the point when all patients have had the opportunity to be followed for at least 2 years after the start of study treatment. |
| La Fine dello studio sarà definita come il punto in cui tutti i pazienti avranno avuto l'opportunità di essere seguiti per almeno 2 anni dall'inizio del trattamento dello studio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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