| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| ALK positive Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer |
| carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico o in stadio avanzato ALK positivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic or locally advanced non-small cell lung cancer |
| cancro polmonare non a piccole cellule metastatico o localmente avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the efficacy of brigatinib to that of alectinib in patients with ALK+ locally advanced or metastatic NSCLC who have progressed on crizotinib as evidenced by PFS as assessed by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. |
| Confrontare l’efficacia di brigatinib con quella di alectinib in pazienti con NSCLC ALK+ localmente avanzato o metastatico che hanno mostrato progressione in terapia con crizotinib, come evidenziato dalla sopravvivenza senza progressione (PFS) valutata in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare the efficacy of brigatinib with that of alectinib as evidenced by overall survival (OS), PFS as assessed by the investigator, ORR,DOR, and time to response (all as assessed by RECIST v1.1).
2. To compare the efficacy of brigatinib in the CNS to that of alectinib as evidenced by iORR, iDOR, and time to iPD as assessed by modified RECIST criteria.
3. To assess the safety and tolerability of brigatinib in comparison with alectinib.
4. To collect plasma concentration-time data for brigatinib to contribute to population pharmacokinetic (PK) analyses.
5. To assess patient-reported symptoms and health-related quality of life (HRQoL) with the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire-Core 30 (QLQ-C30) (v3.0) |
| Confrontare l’efficacia di brig. con quella di alect.come evidenziato dalla sopravvivenza complessiva (OS), dalla PFS valutata dallo sperimentatore, dal tasso di risposta obiettiva (ORR), dal tempo alla risposta e dalla durata della risposta (tutti valutati in base ai criteri RECIST v.1.1). 2.Confrontare l’efficacia di brig. nel SNC con quella di alectinib come evidenziato dal tasso di risposta obiettiva intracranica (iORR), dalla durata della risposta intracranica (iDOR) e dal tempo alla malattia intracranica progressiva (iPD) senza precedente progr. sistemica valutati in base ai criteri RECIST modificati .3.Valutare la sicurezza e l’efficacia di brig.rispetto ad alectinib.4.Raccogliere dati sulla concentrazione plasmatica nel tempo per brig. al fine di contribuire alle analisi della farmacocinetica di popolazione.5.Valutare i sintomi riferiti dai pazienti e la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) usando il Question. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients aged 18 years or older or of local legal adult age.
2. Have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2.
3. Have histologically or cytologically confirmed stage IIIB (locally advanced or recurrent) or stage IV NSCLC.
4. Must meet one of the following criteria:
a) Have documentation of ALK rearrangement by a positive result from the Vysis ALK Break-Apart fluorescence in situ hybridization (FISH) Probe Kit or the Ventana ALK (D5F3) CDx Assay or Foundation Medicine’s FoundationOne CDx.
b) Have documented ALK rearrangement by a different test and be able to provide tumor sample to the central laboratory. (Note: central laboratory ALK rearrangement testing results are not required to be obtained before randomization.)
5. Had PD while on crizotinib, as assessed by the investigator or treating physician. (Note: crizotinib does not need to be the last therapy a patient received. The patient may have received chemotherapy as his/her last therapy.)
6. Treatment with crizotinib for at least 4 weeks before progression.
7. Have had no other ALK inhibitor other than crizotinib.
8. Have had no more than 2 prior regimens of systemic anticancer therapy in the locally advanced or metastatic setting.
9. Have at least 1 measurable (ie, target) lesion per RECIST v1.1.
10. Have recovered from toxicities related to prior anticancer therapy to NCI CTCAE v4.03 grade =1. (Note: treatment-related alopecia or peripheral neuropathy that are grade >1 are allowed, if deemed irreversible.)
11. Have adequate organ function, as determined by:
a) Total bilirubin =1.5 times the upper limit of normal (ULN).
b) Estimated glomerular filtration rate =30 mL/minute/1.73 m2, using the modification of diet in renal disease equation.
c) Alanine aminotransferase (ALT)/aspartate aminotransferase (AST) =2.5 × ULN; =5 × ULN is acceptable if liver metastases are present.
d) Serum lipase =1.5 × ULN.
e) Platelet count =75 ×109/L.
f) Hemoglobin =9 g/dL.
g) Absolute neutrophil count =1.5 × 109/L.
12. Suitable venous access for study-required blood sampling (ie, including PK and laboratory safety tests).
13. Have the willingness and ability to comply with scheduled visits and study procedures.
14. For female patients of childbearing potential, have a negative pregnancy test documented before randomization.
15. For female and male patients who are fertile, agree to use a highly effective form of contraception with their sexual partners during the dosing period and for a period of at least 120 days after the end of treatment with either study brigatinib or alectinib. |
• Pazienti di sesso maschile o femminile di età =18 anni o di età considerata come maggiore età localmente a livello legale.
• Stato di validità da 0 a 2 secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (Gruppo orientale cooperativo di oncologia).
• Conferma istologica o citologica di NSCLC allo stadio IIIB (localmente avanzato o ricorrente) o stadio IV.
• È necessario che siano soddisfatti i seguenti criteri:
– Documentazione di riarrangiamento della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) evidenziato da un risultato positivo al kit con sonda per ibridazione fluorescente in situ (FISH) Vysis ALK Break-Apart o al test diagnostico complementare (CDx) Ventana ALK (D5F3) oppure al CDx FoundationOne di Foundation Medicine.
– Documentazione di riarrangiamento in ALK dimostrato con un test differente e disponibilità a fornire un campione tumorale al laboratorio centrale. (Nota: non è necessario che i risultati del test del riarrangiamento di ALK eseguito dal laboratorio centrale siano disponibili prima della randomizzazione)
• Precedente progressione della malattia durante la terapia con crizotinib, secondo la valutazione dello sperimentatore o del medico curante. (Nota: crizotinib non deve essere l’ultima terapia assunta dal paziente. Il paziente può aver ricevuto una chemioterapia come sua ultima terapia antitumorale sistemica)
• Trattamento con crizotinib per almeno 4 settimane prima della progressione.
• Nessun trattamento precedente con altri inibitori di ALK diversi da crizotinib.
• Nessun trattamento precedente con più di 2 regimi di terapia antitumorale sistemica nel contesto localmente avanzato o metastatico (diverso da crizotinib).
• Presenza di almeno 1 lesione misurabile (ovvero, target) secondo i criteri RECIST v1.1.
• Il paziente deve essersi ripreso da eventuali tossicità correlate alla precedente terapia antitumorale fino a grado =1 secondo i Criteri di terminologia comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE), v4.03. (Nota: sono consentite alopecia o neuropatia periferica correlate al trattamento di grado >1, se ritenute irreversibili)
• Adeguata funzione d’organo, determinata in base a:
– bilirubina totale =1,5 volte l’intervallo del limite superiore della norma (ULN);
– velocità di filtrazione glomerulare stimata =30 ml/minuto/1,73 m2;utilizzando la modifica della dieta nell'equazione delle malattie renali
– alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi =2,5 x ULN; in presenza di metastasi epatiche è accettabile un valore =5 x ULN;
– lipasi sierica =1,5 x ULN;
– conta piastrinica =75 x 109/l;
– emoglobina =9 g/dl;
– conta assoluta dei neutrofili =1,5 x 109/l.
• Accesso venoso idoneo al prelievo dei campioni di sangue richiesti dallo studio (ovvero, inclusi quelli per l’analisi PK e gli esami di laboratorio di sicurezza).
• Disponibilità e capacità di attenersi alle visite programmate e alle procedure previste dallo studio.
• Per le pazienti in età fertile, è necessario che il test di gravidanza risulti negativo e sia documentato prima della randomizzazione.
• I pazienti fertili di ambo i sessi devono acconsentire a usare un metodo contraccettivo altamente efficace con i rispettivi partner sessuali durante il periodo di somministrazione e per un periodo di almeno 120 giorni dopo la fine del trattamento con brigatinib o alectinib. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participation in the control (crizotinib) arm of Study AP26113-13-301 (ALTA 1L).
2. Received crizotinib within 7 days before randomization.
3. Have a history or presence at baseline of pulmonary interstitial disease, drug-related pneumonitis, or radiation pneumonitis.
4. Have uncontrolled hypertension. Patients with hypertension should be under treatment for control of blood pressure upon study entry.
5. Received systemic treatment with strong cytochrome P-450 (CYP) 3A inhibitors, strong CYP3A inducers, or moderate CYP3A inducers within 14 days before randomization.
6. Treatment with any investigational systemic anticancer agents within 14 days or 5 half-lives, whichever is longer, before randomization.
7. Have been diagnosed with another primary malignancy other than NSCLC, except for adequately treated nonmelanoma skin cancer or cervical cancer in situ; definitively treated nonmetastatic prostate cancer; or patients with another primary malignancy who are definitively relapse-free with at least 3 years elapsed since the diagnosis of the other primary malignancy.
8. Received chemotherapy or radiation therapy within 14 days before randomization except for stereotactic radiosurgery (SRS) or stereotactic body radiation therapy.
9. Had major surgery within 30 days of randomization. Minor surgical procedures, such as catheter placement or minimally invasive biopsies, are allowed.
10. Have symptomatic CNS metastases (parenchymal or leptomeningeal) at screening (patients with asymptomatic brain metastases or patients who have stable symptoms and did not require an increased dose of corticosteroids to control symptoms within 7 days before randomization will be enrolled). Note: If a patient has worsening neurological symptoms or signs due to CNS metastasis, the patient needs to complete local therapy and be neurologically stable (with no requirement for an increasing dose of corticosteroids or use of anticonvulsants) for 7 days before randomization.
11. • Have symptomatic CNS metastases (parenchymal or leptomeningeal) at screening (patients with asymptomatic brain metastases or who have stable symptoms that did not require an increased dose of corticosteroids to control symptoms in the 7 days before randomization will be enrolled).
(Note: If a patient has worsening neurological symptoms or signs due to CNS metastasis, the patient needs to complete local therapy and be neurologically stable [with no requirement for an increasing dose of corticosteroids or use of anticonvulsants] for at least 7 days before randomization.)
Please see the protocol for all exclusion criteria |
• Partecipazione al braccio di controllo (crizotinib) dello studio AP26113-13-301 (ALTA 1L).
• Assunzione di crizotinib nei 7 giorni precedenti la randomizzazione.
• Anamnesi o presenza al basale di interstiziopatia polmonare, polmonite da farmaci o polmonite da radiazioni.
• Presenza di ipertensione non controllata. I pazienti con ipertensione devono essere in trattamento per il controllo della pressione arteriosa al momento dell’ingresso nello studio.
• Precedente trattamento sistemico con forti inibitori del citocromo P-450 (CYP) 3A, forti induttori di CYP3A o moderati induttori di CYP3A nei 14 giorni precedenti la randomizzazione.
• Trattamento con qualsiasi agente antitumorale sistemico sperimentale nei 14 giorni o nelle 5 emivite precedenti la randomizzazione, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• Diagnosi di altra neoplasia primaria diversa da NSCLC, ad eccezione del tumore cutaneo non melanoma e del carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattati, del tumore alla prostata non metastasico curato in maniera definitiva o pazienti con altre neoplasie primarie non recidivanti da almeno 3 anni a partire dalla diagnosi dell’altra neoplasia primaria.
• Assunzione di una chemioterapia o radioterapia nei 14 giorni precedenti la randomizzazione, fatta eccezione per radiochirurgia stereotassica o radioterapia stereotassica corporea.
• Assunzione di anticorpi monoclonali antineoplastici nei 30 giorni precedenti la randomizzazione.
• Intervento di chirurgia maggiore nei 30 giorni precedenti la randomizzazione. Le procedure di chirurgia minore, quali posizionamento di catetere o biopsie minimamente invasive, sono consentite.
• Presenza di metastasi nel SNC (parenchimali o leptomeningee) allo screening (i pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche o che presentano sintomi stabili e che non hanno richiesto una maggiore dose di corticosteroidi per controllare i sintomi nei 7 giorni precedenti la randomizzazione saranno arruolati).
(Nota: se un paziente presenta un peggioramento dei sintomi o segni neurologici a causa di metastasi nel SNC, il paziente deve completare la terapia locale ed essere neurologicamente stabile [senza dover richiedere un aumento della dose di corticosteroidi o ricorrere all’uso di anticonvulsivanti] per almeno 7 giorni prima della randomizzazione).
Si prega di visualizzare il protocollo per tutti i criteri di esclusione. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is progression free survival (PFS) as assessed by the blinded Independent Review Committee (BIRC) per RECIST v1.1. |
| L’endpoint primario è la PFS valutata dal Comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC) secondo i criteri RECIST v1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Time interval from the date of randomization until the first date at which disease progression is objectively documented by RECIST, or death due to any cause.
The interim analysis will be preformed after the first 115 events have been observed; the final analysis will be preformed after 164 events have been observed |
Intervallo di tempo dalla data della randomizzazione fino alla prima data in cui la progressione della malattia è documentata oggettivamente da RECIST o morte dovuta a qualsiasi causa.
L'analisi ad interim sarà preformata dopo che sono stati osservati i primi 115 eventi; l'analisi finale sarà preformata dopo che sono stati osservati 164 eventi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Endpoints:
OS
1.PFS as assessed by the investigator per RECIST v1.1.
2. ORR, as assessed by the investigator and BIRC per RECIST v1.1.
3. DOR, as assessed by the investigator and BIRC.
4. Time to response, as assessed by the investigator and BIRC.
5. iORR, as assessed by BIRC per modified RECIST v1.1 (as described in protocol and BIRC charter).
6. iDOR, as assessed by the BIRC per modified RECIST v1.1.
7. Time to iPD, as assessed by the BIRC per modified RECIST v1.1.
8. HRQoL assessed with the global health status/quality of life and other function and symptom domains from EORTC QLQ-C30 (v3.0) and EORTC QLQ-LC13.
C13. |
Principali endpoint secondari:
OS
1. PFS, valutata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1.
2. ORR, valutato dallo sperimentatore e dal BIRC secondo i criteri RECIST v1.1.
3. DOR, valutata dallo sperimentatore e dal BIRC.
4. Tempo alla risposta, valutato dallo sperimentatore e dal BIRC.
5. iORR, valutato dal BIRC secondo i criteri RECIST v1.1 modificati (come descritto nel protocollo e nel documento del BIRC).
6. iDOR, valutata dal BIRC secondo i criteri RECIST v1.1 modificati.
7. Tempo alla iPD, valutato dal BIRC secondo i criteri RECIST modificati v.1.1.
8. HRQoL valutata con il dominio relativo allo stato di salute complessivo/alla qualità della vita e ad altre funzioni e sintomi dei questionari EORTC QLQ-C30 (v3.0) ed EORTC QLQ-LC13. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For the key secondary endpoints formal statistical tests will be performed only once, when PFS per BIRC is statistically significant. |
| Per gli endpoint secondari principali, i test statistici formali saranno eseguiti una sola volta, quando la PFS per BIRC è statisticamente significativa. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 56 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Hong Kong |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Thailand |
| United States |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Romania |
| Spain |
| Sweden |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Death of the last study subject or 3 years after the last subject started study treatment, which ever comes first |
| La morte dell'ultimo soggetto dello studio o 3 anni dopo l'ultimo soggetto che ha iniziato il trattamento di studio, quale dei due accade per primo |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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