| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| High-risk Non-muscle Invasive Bladder Cancer (NMIBC) |
| cáncer de vejiga no músculo invasivo de alto riesgo (CVSIM) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High Risk Non-muscle invasive bladder cancer |
| cáncer de vejiga no músculo invasivo de alto riesgo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10022877 |
| E.1.2 | Term | Invasive bladder cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the complete response rate (CRR) for the combination of pembrolizumab + Bacillus Calmette-Guerin (BCG) versus BCG alone in participants with carcinoma in situ (CIS) |
Comparar la tasa de respuestas completas (TRC) entre la combinación de
pembrolizumab + BCG y BCG en monoterapia en participantes con
carcinoma in situ (CIS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To compare the event-free survival (EFS) between participants who receive pembrolizumab + BCG and BCG alone
2) To compare the following endpoints between participants who receive pembrolizumab + BCG and BCG alone:
a. Recurrence-free survival (RFS)
b. Overall survival (OS)
c. Disease-specific survival (DSS)
d.Time to cystectomy
3) To assess the following endpoints in participants who receive pembrolizumab + BCG and BCG alone:
a. 12-month EFS rate
b. Duration of response (DOR)
c. 12-month DOR rate
4) To evaluate and compare time to true deterioration (TTD) in the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QoL questionnaire-Core 30 (QLQ-C30) in both treatment groups
5) To determine the safety and tolerability of pembrolizumab + BCG
6) To evaluate changes from baseline in health related quality of life (HRQoL) and characterize health utilities in both treatment groups |
1)Comparar la supervivencia sin episodios (SSE) entre los participantes que reciban pembrolizumab + BCG y BCG en monoterapia.
2)Comparar los siguientes criterios de valoración entre los participantes
que reciban pembrolizumab + BCG y BCG en monoterapia:
a)Supervivencia sin recurrencia (SSR)
b) Supervivencia global (SG)
c) Supervivencia específica de la enfermedad (SEE)
d) Tiempo transcurrido hasta la cistectomía
3 )Evaluar los siguientes criterios de valoración en los participantes que
reciban pembrolizumab + BCG y BCG en monoterapia:
a) Tasa de SSE a los 12 meses
b) Duración de la respuesta (DR)
c) Tasa de DR a los 12 meses
4)Evaluar y comparar el tiempo transcurrido hasta un deterioro real
(THD) en el cuestionario QLQ-C30 (Cuestionario de calidad de vidamódulo
básico de 30 apartados) de la Organización Europea para la
Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) en ambos grupos de tratamiento.
Read the rest in Protocol |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Blood,plasma,serum, urine and tissue) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time |
| El promotor realizará investigaciones biomédicas futuras con las muestras de ADN (sangre. Plasma, suero, orina y tejido) obtenidas durante el ensayo clinico. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de biomarcadores con el fin de abordar aspectos nuevos que no se describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los participantes que hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la obtención de muestras para futura investigación biomédica consiste en estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades o sus tratamientos. El objetivo primordial es utilizar tal información para desarrollar fármacos más seguros y eficaces y/o para garantizar que los participantes reciban la dosis correcta del fármaco adecuados en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male/female participants who are at least 18 years of age on the day of signing informed consent will be enrolled in this study
2. Have histologically confirmed by BICR diagnosis of non-muscle invasive (T1, highgrade Ta and/or CIS) TCC of the bladder
3. Have been treated with one adequate course of BCG induction therapy for the treatment of HR NMIBC defined as at least 5 intravesical instillations of BCG within a 10 week period of time. If more than one induction course or any maintenance therapy of BCG has been received, the participant is not eligible for this study
4. Following adequate BCG induction therapy, must have persistent or recurrent HR NMIBC defined as:
a. HR NMIBC: recurrent T1, high-grade Ta and/or CIS
b. Persistent: remains present within 3 months (-2 weeks) to 6 months (+4 weeks) after start of BCG induction, or
c. Recurrent: reappearance of high-risk NMIBC after achieving a CR or tumorfree state within 6 months (+ 4 weeks) after start of BCG induction. The recurrence must be within 24 months of last exposure to BCG [with up to an additional 56 days allowed to account for delays in the 24 month assessment]
5. Have undergone cystoscopy/TURBT to remove all resectable disease within 12 weeks prior to randomization. Participants with recurrent T1 disease should have undergone a restaging TURBT procedure between 14 to 56 days prior to randomization to confirm complete resection and that the participant continues to meet eligibility criteria
6. Have provided tissue for biomarker analysis from the most recent TURBT/biopsy procedures from which tumor sample is available. The PD-L1 status of the archived or recently-obtained biopsy specimen must be determined by the central laboratory prior to randomization. If submitting unstained cut slides, freshly cut slides should be submitted
7. Have a performance status of 0, 1 or 2 on the ECOG Performance Scale, as assessed within 14 days prior to randomization
8. Have adequate organ function. Specimens must be collected within 14 days prior to randomization
9. A male participant must agree to use contraception during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study treatment and refrain from donating sperm during this period
10. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a) Not a WOCBP
OR
b) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study treatment
11. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent/assent for the study. The participant may also provide consent/assent for future biomedical research. However the participant may participate in the main study without participating in future biomedical research |
1. Participantes de cualquier sexo con una edad mínima de 18 años el día
de firma del consentimiento informado.
2. Diagnóstico confirmado histológicamente mediante una RCIE de
carcinoma de células de transición (CCT) sin invasión muscular (T1, Ta
de alto grado y/o CIS) de la vejiga.
3. Recepción de un ciclo adecuado de tratamiento de inducción con BCG
por CVNMI de alto riesgo, definido como al menos cinco instilaciones
intravesicales de BCG en un período de 10 semanas. En caso de haber
recibido más de un ciclo de inducción o cualquier tratamiento de
mantenimiento con BCG, el participante no será apto para este estudio.
4. Tras un tratamiento de inducción adecuado con BCG, presencia de un
CVNMI de alto riesgo persistente o recurrente, definido como:
a) CVNMI de alto riesgo: T1 recurrente, Ta de alto grado y/o CIS.
b) Persistente: sigue presente en los 3 meses (-2 semanas) a 6 meses
(+4 semanas) siguientes al comienzo del tratamiento de inducción con
BCG (Nota: Los sujetos con T1 persistente no podrán participar en el
estudio), o
c)Recurrente: reaparición del CVNMI de alto riesgo después de lograr
una RC o ausencia de tumor en los 6 meses (+ 4 semanas) siguientes al
comienzo del tratamiento de inducción con BCG. La recurrencia debe
producirse en los 24 meses siguientes a la última exposición a BCG (se
permitirá un máximo de 56 días adicionales para tener en cuenta los
retrasos en la evaluación a los 24 meses).
5. Práctica de una cistoscopia/RTUTV para extirpar toda la enfermedad
resecable en las 12 semanas previas a la aleatorización. Los
participantes con enfermedad T1 recurrente deberán haberse sometido a
una RTUTV de reestadificación entre 14 y 56 días antes de la
aleatorización para confirmar la resección completa y que el participante
sigue cumpliendo los criterios de elegibilidad.
6. Facilitación de tejido para análisis de biomarcadores a partir de los
procedimientos de RTUTV/biopsia más recientes de los que se disponga
de una muestra tumoral. La expresión de PD-L1 en la muestra de biopsia
de archivo u obtención reciente deberá ser determinada por el
laboratorio central antes de la aleatorización. En caso de enviarse
extensiones sin teñir, deberán enviarse extensiones de cortes recientes
según se describe en el manual de procedimientos.
7. Estado funcional de 0, 1 o 2 según la Escala del estado funcional del
8. Presencia de una función orgánica adecuada, tal como se define en la
Tabla 7. Las muestras deberán obtenerse en los 14 días previos a la
aleatorización.
9. Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos
tal como se detalla en el apéndice 3 de este protocolo durante el período
de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última
dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar
esperma durante este período.
10. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada
(véase el apéndice 3), no está amamantando y cumple al menos una de
las condiciones siguientes:
a) No es una mujer en edad fértil (MEF) según se define en el apéndice
3.
O
b) Es una MEF que se compromete a seguir las normas relativas a
métodos anticonceptivos indicadas en el apéndice 3 durante el período
de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última
dosis del tratamiento del estudio.
11. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su onsentimiento /asentimiento informado por escrito para el estudio. El
participante también podrá otorgar su consentimiento/ asentimiento
para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, el participante
podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has persistent (remains present within 3 months (-2 weeks) to 6 months (+4 weeks) after start of BCG induction) T1 disease following an induction course of BCG
2. Has muscle invasive (ie, T2, T3, T4), locally advanced non-resectable or metastatic urothelial carcinoma
3. Has concurrent extra-vesical (ie, urethra, ureter, renal pelvis) non-muscle invasive transitional cell carcinoma of the urothelium, concurrent upper tract involvement, or invasive prostatic TCC including T1 or greater disease, or ductal invasion
4. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours prior to randomization. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required
5. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137)
6. Has received prior systemic anti-cancer therapy including investigational agents within 4 weeks of start of study treatment
7. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of start of study treatment. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis
8. Has received a live vaccine within 30 days of start of study treatment. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, bacillus Calmette Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed
9. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks of start of study treatment
10. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days of start of study treatment
11. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years
12. Has hypersensitivity to pembrolizumab and/or any of its excipients
13. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed
14. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis
15. Has one or more of the following contraindications to BCG: prior BCG sepsis or systemic infection, total bladder incontinence, or an adverse experience to a previous BCG instillation that resulted in treatment discontinuation and precludes retreating with BCG
16. Has an active infection requiring systemic therapy (including a symptomatic UTI)
17. Has a known history of HIV infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority
18. Has a known history of Hepatitis B (defined as HBsAg reactive) or known active Hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection. No testing for Hepatitis B and Hepatitis C is required unless mandated by local health authority
19. Has evidence of active tuberculosis (TB; bacillus tuberculosis) by Tuberculin Skin Test (TST) with confirmatory chest X-ray if TST positive or participant has history of false positive TST. An Interferon Gamma Release Assay (IGRA) may be used in place of the TST should participant have prior exposure to immunization with BCG or known false positive TST. Alternative TB testing may also be used as allowed by local regulations/standard of care
20. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator
21. Has known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with cooperating with the requirements of the study
22. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of study treatment |
1. Enfermedad T1 persistente (sigue presente en los 3 meses (-2
semanas) a 6 meses (+4 semanas) siguientes al comienzo del
tratamiento de inducción con BCG) después de un ciclo de inducción con
BCG.
2. Carcinoma urotelial con invasión muscular (es decir, T2, T3 o T4),
localmente avanzado irresecable o metastásico.
3. Presencia concomitante de carcinoma de células de transición sin
invasión muscular del urotelio extravesical (es decir, uretra, uréter o
pelvis renal), afectación concurrente de las vías superiores o CCT
prostático invasivo con enfermedad T1 o superior o invasión canalicular.
4. Mujer en edad fértil que dé positivo en una prueba de embarazo en
orina realizada en las 72 horas previas a la aleatorización (véase el
apéndice 3). Si el resultado de la prueba en orina es positivo o no puede
confirmarse que sea negativo, será necesario hacer una prueba de
embarazo en suero.
Nota: En caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de
embarazo de selección y la primera dosis del tratamiento del estudio,
deberá hacerse otra prueba de embarazo (en orina o suero) y ser negativa para que la participante empiece a recibir el tratamiento del
estudio.
5. Recepción de tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1
o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los
linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
6. Recepción de un tratamiento antineoplásico sistémico previo, incluidos fármacos en investigación, en las cuatro semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
7. Recepción de radioterapia en las dos semanas previas al comienzo del
tratamiento del estudio. Los participantes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radioterapia, no precisar corticoides y no haber sufrido una neumonitis por adiación.
8. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos al comienzo del tratamiento del estudio. Algunos ejemplos de
este tipo de vacunas son los siguientes: sarampión, parotiditis, rubéola,varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional
contienen, por lo general, virus muertos y están permitidas; en cambio,las vacunas antigripales intranasales (p. ej., FluMist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no están permitidas.
9. Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en
investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio.
10. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de rednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento
inmunodepresor en los siete días previos al comienzo del tratamiento del
estudio.
11. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos tres años.
12. Presencia de hipersensibilidad a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
13. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la
enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El
tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se
considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
14. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la
administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
15. Presencia de una o más de las siguientes contraindicaciones para
recibir BCG: sepsis o infección sistémica previa por BCG, incontinencia
vesical total o acontecimiento adverso con una instilación previa de BCG que motivó la suspensión del tratamiento e impide repetir el tratamiento
con BCG.
16. Presencia de una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico (incluida una IU sintomática).
17. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH). No será necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales (véanse en el apéndice 7 los requisitos específicos de cada país).
18. Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (reactividad
del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o de
infección activa por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del virus de la hepatitis C [VHC] [cualitativo]). No será necesario realizar pruebas de hepatitis B y C a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales (véanse en el apéndice 7 los requisitos específicos de cada país).
19. Presencia de signos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis)
mediante una prueba cutánea de tuberculina (PCT) con radiografía de
tórax confirmatoria si la PCT es positiva .Read the rest in Protocol |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Complete response among CIS participants |
| Respuesta complete entre los participantes CIS |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint (CRR) analysis will be performed when the enrollment completes and all CIS participants have had the opportunity for a 12 week assessment of CR which is projected to occur approximately 36 months after study start |
El análisis del objetivo principal (TRC) se realizará cuando se complete el reclutamiento y todos los participantes CIS hayan tenido la oportunidad
de evaluar la RC a las 12 semanas, lo que se estima que ocurra aproximadamente a los 36 meses después del inicio del estudio. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Event-free survival (EFS) |
| Supervivencia libre de eventos |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The final analysis of this study is event driven and will be conducted after approximately 304 Event Free Survival events have been observed |
| El último análisis de este estudio se basa en eventos y se llevará a cabo después de que se hayan observado aproximadamente 304 eventos de supervivencia sin eventos. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Patient Reported Outcomes |
| Resultados informados por el paciente |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 54 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Finland |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Netherlands |
| Norway |
| Peru |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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