| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced epithelial ovarian cancer |
| Cáncer epitelial de ovario avanzado. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| First line treatment of advanced ovarian cancer |
| Tratamiento de primera línea del cáncer de ovario avanzado. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10033128 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare the progressionfree survival (PFS) as assessed by the investigator according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1)
2. To compare overall survival (OS) |
1.Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) evaluada por el investigador conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1).
2.Comparar la supervivencia global (SG). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.Compare the PFS as assessed by blinded independent central review according to RECIST 1.1
2.Compare the PFS after next-line treatment (PFS2) following discontinuation of study treatment administration as determined by the investigator according to the local standard of clinical practice
3.Evaluate the safety and tolerability of pembrolizumab administered with chemotherapy and olaparib maintenance
4.Compare the GHS/QoL score using the EORTC, QLQC30 and abdominal/GI symptoms using the EORTC QLQOV28 abdominal/GI symptom scale
5.Compare the time to first subsequent anti-cancer treatment , the time to second subsequent anti-cancer treatment, and the time to discontinuation of study treatment or death |
1.Comparar la SSP evaluada mediante una revisión central independiente y enmascarada (RCIE) conforme a los criterios RECIST 1.1.
2.Comparar la SSP después del tratamiento de siguiente línea (SSP2) tras la suspensión de la administración del tratamiento del estudio, según lo determinado por el investigador con arreglo a la práctica clínica local.
3.Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab administrado con quimioterapia y mantenimiento con olaparib.
4.Comparar la puntuación de estado de salud GHS/QoL mediante el cuestionario QLQ-C30 de la EORTC y los síntomas abdominales y digestivos mediante la escala de síntomas abdominales y QLQ-OV28 de la EORTC.
5.Comparar el tiempo transcurrido hasta el primer tratamiento antineoplásico posterior, el tiempo transcurrido hasta el segundo tratamiento antineoplásico posterior y el tiempo transcurrido hasta la suspensión del tratamiento del estudio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Blood and tissue) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose
of the correct drug at the correct time |
Merck realizará investigaciones biomédicas futuras con las muestras
obtenidas (sangre y tejido) para tal finalidad durante este ensayo
clínico. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de
biomarcadores con el fin de abordar aspectos nuevos que no se
describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo
principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los pacientes que
hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la
obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras es
estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los científicos sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último es utilizar tal información para desarrollar fármacos más seguros y eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del fármaco en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participant has histologically confirmed FIGO Stage III or Stage IV EOC (high-grade predominantly serous, endometrioid, carcinosarcoma, mixed mullerian with highgrade serous component, clear cell, or low-grade serous OC), primary peritoneal cancer, or fallopian tube cancer
2. Participant has just completed primary debulking surgery or is eligible for primary or interval debulking surgery. Participant must be randomized within 56 days of primary debulking surgery
3. Participant is a candidate for carboplatin and paclitaxel chemotherapy, to be administered in the adjuvant or neoadjuvant setting
4. Participant that is a candidate for neoadjuvant chemotherapy has a CA-125 (kilounits/L):carcinoembryonic antigen (CEA; ng/mL) ratio greater than 25
5. Participant is able to provide a newly obtained core or excisional biopsy of a tumor lesion for prospective testing of BRCA1/2 and PD-L1 status prior to randomization
6. Participant is female and at least 18 years of age on the day of signing informed consent
7. Participant has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1, as assessed within 7 days prior to initiating chemotherapy in the lead-in period and within 7 days prior to randomization
8. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant , not breastfeeding, and at least 1 of the following conditions applies:
a.) Not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
b.) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 120 days following the last dose of pembrolizumab (or pembrolizumab placebo) and olaparib (or olaparib placebo) and at least 210 days following the last dose of chemotherapy or bevacizumab (if administered)
9. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent for the study. The participant may also provide consent for future biomedical research; however, the participant may participate in the main study without participating in future biomedical research
10. Participant has adequate organ function; all screening laboratory tests should be performed within 7 days of initiating chemotherapy in the lead-in period. Hematological parameters must be reassessed and adequate after the lead-in period and within 7 days prior to randomization |
1. La participante tiene un CEO en estadio III o IV de la FIGO confirmado histológicamente (CO de alto grado de predominio seroso, endometrioide, carcinosarcoma, mulleriano mixto con componente seroso de alto grado, de células claras o seroso de bajo grado), cáncer peritoneal primario o cáncer de trompas de Falopio.
2. La participante acaba de someterse a una citorreducción primaria o es apta para someterse a una citorreducción primaria o de intervalo. La participante deberá ser aleatorizada en los 56 días siguientes a la citorreducción primaria.
3. La participante es candidata a recibir quimioterapia con carboplatino y paclitaxel, que se administrarán en el contexto adyuvante o neoadyuvante.
4. La participante que sea candidata a recibir quimioterapia neoadyuvante tiene un cociente CA-125 (kilounidades/l):antígeno carcinoembrionario (CEA; ng/ml) mayor de 25.
5. La participante es capaz de proporcionar una biopsia con aguja gruesa o por escisión de una lesión tumoral de obtención reciente para realizar un análisis prospectivo del estado de BRCA1/2 y PD-L1 antes de la aleatorización.
6. La participante es una mujer mayor de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
7. La participante tiene un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1, evaluado en los 7 días previos al comienzo de la quimioterapia en el período de preinclusión y en los 7 días previos a la aleatorización.
8. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada, no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
a.) No ser una mujer en edad fértil (MEF)
O
b.) Ser una MEF que se compromete a seguir las normas sobre métodos anticonceptivos que se detallan durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis de pembrolizumab (o placebo de pembrolizumab) y olaparib (o placebo de olaparib) y 210 días después de la última dosis de quimioterapia o bevacizumab (en caso de administrarse).
9. La participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio. La participante también podrá otorgar su consentimiento para investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
10. La participante tiene una función orgánica adecuada; todas las pruebas analíticas de selección deberán realizarse en los 7 días previos al comienzo de la quimioterapia en el período de preinclusión. Los parámetros hematológicos deberán evaluarse de nuevo y ser adecuados después del período de preinclusión y en los 7 días previos a la aleatorización. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participant has mucinous, germ cell, or borderline tumor of the ovary
2. Participant has a known or suspected deleterious mutation (germline or somatic) in either BRCA1 or BRCA2
3. Participant has a history of non-infectious pneumonitis that required treatment with steroids or currently has pneumonitis
4. Participant either has myelodysplastic syndrome (MSD)/acute myeloid leukemia (AML)or has features suggestive of MDS/AML
5. Participant has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment in the last 3 years
6. Participant has ongoing Grade 3 or Grade 4 toxicity, excluding alopecia, following chemotherapy administered during the lead-in period
7. Participant has known active central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis.
8. Participant has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to randomization
9. Participant has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years
10. Participant has a known history of active tuberculosis (TB; Bacillus Tuberculosis)
11. Participant has an active infection requiring systemic therapy
12. Participant has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant’s involvement for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to be involved, in the opinion of the treating investigator
13. Participant has received colony-stimulating factors within 2 weeks prior to randomization
14. Participant is considered to be of poor medical risk due to a serious, uncontrolled medical disorder, non-malignant systemic disease or active, uncontrolled infection
15. Participant has had surgery to treat borderline tumors, early stage EOC, or fallopian tube cancer <6 months prior to screening
16. Participant has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the ability to cooperate with the requirements of the study
17. Participant has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection.
18. Participant has a known history of hepatitis B (defined as hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or known active hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection.
19. Participant is either unable to swallow orally administered medication or has a gastrointestinal disorder affecting absorption
20. Participant has current, clinically relevant bowel obstruction (including sub-occlusive disease), abdominal fistula or gastrointestinal perforation, related to underlying EOC
21. Participant has a history of hemorrhage, hemoptysis or active gastrointestinal bleeding within 6 months prior to randomization
22. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours before the first dose of chemotherapy in the lead-in period and within 72 hours prior to randomization, is pregnant or breastfeeding, or is expecting to conceive children within the projected duration of the study.
23. Participant has received prior treatment for advanced or metastatic OC, including radiation or systemic anti-cancer therapy
24. Participant has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another stimulatory or co-inhibitory T-cell receptor
25. Participant has received prior therapy with either olaparib or any other PARP inhibitor
26. Is a participant for whom intraperitoneal chemotherapy is planned as first-line therapy
27. Participant has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study treatment
28. Participant has severe hypersensitivity (≥Grade 3) to the study treatments and/or any of their excipients
29. Participant is currently receiving either strong or moderate inhibitors or inducers of cytochrome P450 (CYP)3A4 that cannot be discontinued for the duration of the study
30. Participant has received whole blood transfusions in the last 120 days prior to randomization
31. Participant is currently participating or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks of the first dose of study treatment. |
1. La participante tiene un tumor mucinoso, de células germinales o limítrofe de ovario.
2. La participante presenta una mutación deletérea conocida o supuesta (línea germinal o somática) en BRCA1 o BRCA2.
3. La participante tiene antecedentes de neumonitis no infecciosa que precisó tratamiento con esteroides o presenta una neumonitis activa.
4. La participante tiene un síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) o características indicativas de SMD/LMA.
5. La participante tiene otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o ha precisado tratamiento activo en los últimos tres años.
6. La participante presenta toxicidad de grado 3 o 4 persistente, excepto alopecia, después de la quimioterapia administrada durante el período de preinclusión.
7. La participante tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa
8. La participante tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o recibe tratamiento sistémico crónico con esteroides o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la aleatorización
9. La participante tiene una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico en los dos últimos años
10. La participante tiene antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
11. La participante presenta una infección activa que requiere tratamiento sistémico.
12. La participante tiene antecedentes o datos presentes de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación durante la totalidad del estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para la posible participante.
13. La participante ha recibido factores estimuladores de colonias en las dos semanas previas a la aleatorización.
14. Se considera que la participante tiene un riesgo médico desfavorable debido a un trastorno médico grave y no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada.
15. La participante se ha sometido a cirugía para tratar tumores limítrofes, un CEO en estadio inicial o un cáncer de trompas de Falopio en los seis meses previos a la selección.
16. La participante tiene un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar su capacidad para colaborar en el cumplimiento de los requisitos del estudio.
17. La participante tiene antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
18. La participante tiene antecedentes de hepatitis B (definida como reactividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o hepatitis C activa conocida (definida como detección de ARN del VHC [cualitativo]).
19. La participante es incapaz de tragar medicación administrada por vía oral o padece un trastorno digestivo que afecta a la absorción
20. La participante presenta una obstrucción intestinal (incluida enfermedad suboclusiva), fístula abdominal o perforación digestiva clínicamente importante relacionada con el CEO subyacente.
21. La participante tiene antecedentes de hemorragia, hemoptisis o hemorragia digestiva activa en los seis meses previos a la aleatorización.
22. Es una MEF que tiene una prueba de embarazo en orina positiva en las 72 horas previas a la primera dosis de quimioterapia en el período de preinclusión y en las 72 horas previas a la aleatorización, está embarazada o en período de lactancia o espera concebir un hijo durante el período previsto del estudio.
23. La participante ha recibido tratamiento previo contra el CO avanzado o metastásico, incluida radioterapia o tratamiento antineoplásico sistémico.
24. La participante ha recibido tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor.
25. La participante ha recibido tratamiento previo con olaparib o cualquier otro inhibidor de la PARP.
26. Es una participante en la que está previsto el uso de quimioterapia intraperitoneal como tratamiento de primera línea.
27. La participante ha recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
28. La participante presenta hipersensibilidad grave (grado ≥ 3) a los tratamientos del estudio y/o a cualquiera de sus excipientes.
29. La participante está recibiendo inhibidores o inductores potentes o moderados de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) que no pueden suspenderse durante el estudio.
30. La participante ha recibido transfusiones de sangre completa en los 120 días previos a la aleatorización.
31. La participante está participando o ha participado en un estudio de un fármaco o dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) Progression-free survival (PFS) based on RECIST 1.1 as assessed by investigator
2) Overall survival (OS) |
1) Supervivencia sin progresión (SSP) basada en los criterios RECIST 1.1 según la evaluación del investigador.
2) Supervivencia global (SG) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) PFS and OS analysis around 30 months after the first participant is randomized, when at least 362 PFS events are observed for both comparisons
2) PFS and OS analysis around 36 months after the first participant is randomized, when at least 452 PFS events are observed for both comparisons
3) OS analysis around 52 months after the first participant is randomized, when at least 289 OS events are observed for both comparisons
4) Final Analysis: OS analysis around 66 months after the first participant is randomized, when at least 361 OS events are observed for both comparisons |
1) Análisis de la SSP y la SG unos 30 meses después de la aleatorización del primer participante, cuando se hayan observado al menos 362 episodios de SSP en ambas comparaciones
2) Análisis de la SSP y la SG unos 36 meses después de la aleatorización del primer participante, cuando se hayan observado al menos 452 episodios de SSP en ambas comparaciones
3) Análisis de la SG unos 52 meses después de la aleatorización del primer participante, cuando se hayan observado al menos 289 episodios de SG en ambas comparaciones
4) Análisis final: análisis de la SG unos 66 meses después de la aleatorización del primer participante, cuando se hayan observado al menos 361 episodios de SG en ambas comparaciones |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) PFS based on RECIST 1.1 as assessed by BICR
2) PFS after next-line treatment (PFS2)
3) Safety and tolerability of the 3 treatment groups |
1) SSP basada en los criterios RECIST 1.1 según una evaluación mediante RCIE
2) SSP después de la siguiente línea de tratamiento (SSP2)
3) Seguridad y tolerabilidad de los tres grupos de tratamiento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 66 months after first particpanct is randomized |
| 66 meses después de la aleatorización del primer participante |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 140 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Poland |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 18 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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