| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Resectable high-risk locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma (LA cSCC) |
| carcinoma epidermoide cutáneo localmente avanzado (CEC LA) de alto riesgo, |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High-risk Locally Advanced cutaneous squamous cell carcinoma (non-melanoma skin cancer) |
| carcinoma epidermoide cutáneo localmente avanzado (cáncer de piel no melanoma) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041823 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the recurrence-free survival (RFS), as assessed by the investigator and confirmed by biopsy, in individuals who receive pembrolizumab with individuals who receive placebo as adjuvant therapy |
| Comparar la supervivencia sin recidiva (SSR), evaluada por el investigador y confirmada mediante biopsia, entre los sujetos que reciban pembrolizumab y los que reciban placebo como tratamiento adyuvante. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare overall survival (OS) in individuals who receive pembrolizumab with individuals who receive placebo as adjuvant therapy
2. To compare mean change from baseline in health-related quality of life (HRQoL) scores from the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QoL Questionnaire (QLQ)-C30, in individuals who receive pembrolizumab with individuals who receive placebo as adjuvant therapy
3. To determine the safety and tolerability of pembrolizumab as adjuvant therapy in study participants |
1. Comparar la supervivencia global (SG) entre los sujetos que reciban pembrolizumab y los que reciban placebo como tratamiento adyuvante
2. Comparar la variación media con respecto al momento basal de la puntuación de la escala de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) del cuestionario de calidad de vida (QLQ) C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) entre los sujetos que reciban pembrolizumab y los que reciban el placebo como tratamiento adyuvante.
3. Determinar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab como tratamiento adyuvante en los participantes en el estudio |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Blood and tissue) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time |
Merck realizará investigaciones biomédicas futuras con las muestras
obtenidas (sangre y tejido) para tal finalidad durante este ensayo
clínico. Estas investigaciones tendrán por objeto el análisis de
biomarcadores con el fin de abordar aspectos nuevos que no se
describen en otras partes del protocolo (como parte del ensayo
principal) y solo se llevarán a cabo en muestras de los pacientes que
hayan otorgado el consentimiento correspondiente. El objetivo de la
obtención de muestras para investigaciones biomédicas futuras es
estudiar e identificar biomarcadores que proporcionen información a los
científicos sobre las enfermedades y sus tratamientos. El objetivo último
es utilizar tal información para desarrollar fármacos más seguros y
eficaces o para garantizar que los sujetos reciban la dosis correcta del
fármaco en el momento preciso. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Participants must have histologically confirmed cSCC as the primary site of malignancy (metastatic skin involvement from another primary cancer or from an unknown primary cancer is not permitted)
2. Participant must have undergone complete macroscopic resection of all known cSCC disease with or without microscopic positive margins. Surgery may consist of 1 or a combination of the following:
a. Resection of the primary lesion
b. Any type of neck dissection(s)
c. Any type of parotidectomy (superficial, total, partial)
3. Participant must have histologically confirmed LA cSCC with a high-risk feature(s) as the primary site of malignancy (metastatic skin involvement from another primary cancer or from an unknown primary cancer is not permitted).
High-risk features include at least 1 of the following:
a) Histologically involved nodal disease that has at least 1 of the following features:
• Any extracapsular extension
• ≥3 regional lymph nodes per primary site (affected regional sites and associated draining lymph nodes)
• 1-2 involved lymph nodes with any node ≥3 cm in greatest diameter, independent of extracapsular extension
b) Any index tumor with ≥2 of the following high risk features:
• Tumor ≥4 cm with a depth >6 mm
• Multi-focal perineural invasion for nerves of <0.1 mm diameter or any involved nerve ≥0.1 mm diameter
• Invasion beyond subcutaneous fat
• Poor differentiation and/or sarcomatoid and/or spindle cell histology
• Recurrent disease (any cSCC that recurs within 3 years in the previously surgically or topically treated area)
c) Any gross cortical bone invasion or skull base invasion and/or skull base foramen invasion
d) Any index tumor that is resected with microscopic residual positive surgical margins
4. Participant must have completed adjuvant RT for LA cSCC with last dose of RT ≥4 weeks and ≤16 weeks from randomization
5. Participant must have completed at least 50 Gy 25 fractions of adjuvant RT for LA cSCC prior to study entry
6. Participant is disease-free as assessed by the investigator with complete radiographic staging assessment ≤28 days from randomization
7. Participant is male or female and at least 18 years of age at the time of signing the informed consent
8. Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies
• A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
- Is not a woman of childbearing potential (WOCBP)
OR
- Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year), or be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis),during the intervention period and for at least 120 days after the last dose of study intervention The investigator should evaluate the potential for contraceptive method failure (ie, noncompliance, recently initiated) in relationship to the first dose of study intervention
- A WOCBP must have a negative highly sensitive pregnancy test (as required by local regulations) within 72 hours before the first dose of study intervention
- If a urine test cannot be confirmed as negative (eg, an ambiguous result), a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive
9. Participant (or legally acceptable representative, if applicable) provides written informed consent for the study. The participant may also provide consent for future biomedical research. However, the participant may participate in the main study without participating in future biomedical research
10. Participant provides a tumor tissue sample adequate for PD-L1 testing as determined by central laboratory testing. This tissue sample may be obtained from either the surgical resection, or a prior archival tissue specimen not previously irradiated. FFPE tissue blocks are preferred to slides. Newly obtained biopsies are preferred to archived tissue
11. Participant has a life expectancy of greater than 3 months.
12. Participant has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1 performed within 10 days prior to treatment initiation.
13. Participant has adequate organ function.Specimens must be collected within 10 days prior to the start of study treatment |
1. Tener un CEC confirmado histológicamente como foco primario de la neoplasia maligna (no se permite la afectación cutánea metastásica por otro cáncer primario o por un cáncer primario desconocido).
2. Haberse sometido a una resección macroscópica completa de todo CEC conocido, con o sin positividad microscópica de los bordes. La cirugía puede consistir en una o más de lo siguiente:
a. Resección de la lesión primaria
b. Disección cervical de cualquier tipo.
c. Parotidectomía de cualquier tipo de (superficial, total o parcial).
3. Tener un CEC confirmado histológicamente con características de alto riesgo como foco primario de la neoplasia maligna (no se permite la afectación cutánea metastásica por otro cáncer primario o por un cáncer primario desconocido). Las características de alto riesgo son al menos una de las siguientes:
a) Afectación ganglionar histológica con al menos una de las características siguientes:
• Extensión extracapsular de cualquier tipo.
• Al menos 3 ganglios linfáticos regionales por foco primario (regiones afectadas y sus ganglios linfáticos correspondientes).
• Afectación de 1 o 2 ganglios linfáticos si alguno de ellos es ≥ 3 cm de diámetro mayor, con independencia de si hay extensión extracapsular.
b) Cualquier tumor inicial con dos o más de las siguientes características de alto riesgo:
• Tumor ≥ 4 cm con 6 mm de profundidad.
• Invasión perineural multifocal en nervios de menos de 0,1 mm de diámetro o afectación de cualquier nervio ≥ 0,1 mm de diámetro.
• Invasión más allá del tejido adiposo subcutáneo.
• Escasa diferenciación o características histológicas de carcinoma sarcomatoide o de células fusiformes.
• Enfermedad recidivante (cualquier CEC que reaparezca en los 3 años siguientes en la zona tratada quirúrgicamente o por vía tópica).
c) Invasión macroscópica del hueso cortical o invasión de la base del cráneo o de un agujero de la base del cráneo.
d) Cualquier tumor inicial resecado con positividad residual microscópica de los bordes quirúrgicos.
4. Haber completado la RT adyuvante para el CEC LA, habiendo recibido la última dosis entre 4 y 16 semanas antes de la aleatorización.
5. Haber completado al menos 50 Gy en 25 fracciones de RT adyuvante para el CEC LA antes de incorporarse al estudio.
6. No presentar enfermedad según lo determinado por el investigador mediante una evaluación radiológica completa de estadificación efectuada en los 28 días previos a la aleatorización.
7. Ser un varón o una mujer de al menos 18 años en el momento de la firma del consentimiento informado.
8. El uso de anticonceptivos por las mujeres deberá cumplir la normativa local sobre métodos anticonceptivos para los participantes en estudios clínicos.
• Una mujer podrá participar si no está embarazada, no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
- No es una mujer en edad fértil (MEF).
O
- Es una MEF y utiliza un método anticonceptivo muy eficaz (con un índice de fallos < 1% anual) o practica la abstinencia de relaciones heterosexuales como modo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente), durante el período de intervención y hasta al menos 120 días después de la última dosis de la intervención del estudio. El investigador deberá evaluar la posibilidad de fracaso del método anticonceptivo (es decir, incumplimiento, inicio reciente) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.
- Las MEF deberán dar negativo en una prueba de embarazo de alta sensibilidad (según exija la normativa local) en las 72 horas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
- Cuando el resultado de una prueba en orina no pueda confirmarse que es negativo (por ejemplo, resultado ambiguo), será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. En tal caso, la participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
9. Otorgar (el participante o su representante legal cuando proceda) el consentimiento informado por escrito para el estudio. El participante también podrá otorgar su consentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, se podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
10. Proporcionar una muestra de tejido tumoral adecuada para el análisis de PD-L1 según lo determinado por el laboratorio central. Esta muestra de tejido podrá obtenerse de la pieza
resección quirúrgica o de una muestra de tejido de archivo no irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido FFIP a los cortes. Se prefiere el uso de biopsias recientes al tejido de archivo.
11. Tener una esperanza de vida mayor de 3 meses.
12. Tener un estado funcional según el ECOG de 0 o 1 en los 10 días previos al inicio del tratamiento.
13. Presentar una función orgánica adecuada. Las muestras se obtendrán en los 10 días previos al comienzo del tratamiento del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has macroscopic residual cSCC after surgery and/or recurrence with active cSCC disease before randomization
2. Has any other histologic type of skin cancer other than invasive cSCC, eg, basal cell carcinoma that has not been definitively treated with surgery or radiation, Bowen’s disease, MCC, melanoma
3. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours before the first dose of study treatment. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive
4. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another costimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137)
5. Has received prior systemic anticancer therapy including investigational agents for cSCC within 4 weeks prior to randomization
6. Participant must have recovered from all radiation-related toxicities, not have required corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis
7. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study treatment.Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed
8. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study treatment
9. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study drug
10. Has a diagnosed and/or treated additional malignancy within the past 5 years prior to randomization
11. Has known active central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis
12. Has severe hypersensitivity (≥ Grade 3) to pembrolizumab and/or any of its excipients
13. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of systemic treatment and is allowed
14. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis
15. Has an active infection requiring systemic therapy
16. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority
17. Has a known history of hepatitis B (defined as hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or known active hepatitis C virus (HCV; defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection
18. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator
19. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the participant’s ability to cooperate with the requirements of the study
20. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of study treatment
21. Has had an allogeneic tissue/solid organ transplant |
CEC activo antes de la aleatorización.
2. Presencia de cáncer de piel de cualquier otro tipo histológico distinto del CEC invasivo, por ejemplo, carcinoma basocelular no tratado definitivamente con cirugía o radioterapia, enfermedad de Bowen, CCM o melanoma.
3. En las mujeres en edad fértil, resultado positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Si el resultado de la prueba en orina es positivo o no puede confirmarse que sea negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. En tal caso, la participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
4. Tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T coestimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
5. Recepción de un tratamiento antineoplásico sistémico previo para el CEC, incluidos fármacos en investigación, en las cuatro semanas previas a la aleatorización.
6. Los participantes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radioterapia, no haber necesitado corticoides y no haber sufrido una neumonitis por radiación.
7. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio. Algunos ejemplos de vacunas de microorganismos vivos son, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, antiparotídica, antirrubeólica, contra la varicela, contra la fiebre amarilla, antirrábica, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y antitifoidea. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional contienen, por lo general, virus muertos y están permitidas; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (p. ej., FluMist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no están permitidas.
8. Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Diagnóstico o tratamiento de un tumor maligno adicional en los 5 años previos a la aleatorización.
11. Presencia de metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central o meningitis carcinomatosa.
12. Hipersensibilidad grave (grado ≥ 3) a pembrolizumab o a cualquiera de sus excipientes
13. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
14. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que haya precisado la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
15. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
16. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
17. Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (reactividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o infección activa por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del virus de la hepatitis C [VHC] [cualitativo]).
18. Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación durante la totalidad del estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el posible participante.
19. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que podría dificultar la capacidad del participante para colaborar en el cumplimiento de los requisitos del estudio.
20. Embarazo, período de lactancia o intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
21. Recepción de un alotrasplante de órgano sólido o tejidos. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Recurrence-free survival (RFS) as assessed by the investigator and confirmed by biopsy |
| Comparar la supervivencia sin recidiva (SSR), evaluada por el investigador y confirmada mediante biopsia. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to approximately 60 months for the evaluation of recurrence-free survival |
| Hasta 60 meses de supervivencia sin recidiva (SSR) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall Survival (OS)
2. Change from baseline in European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QoL Questionnaire (QLQ)-C30
3. Percentage of participants who experience an adverse event (AE)
4. Percentage of participants who discontinue study treatment due to an adverse event (AE) |
1.Supervivencia global (SG)
2.Comparar la variación media con respecto al momento basal de la puntuación de la escala de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) del cuestionario de calidad de vida (QLQ) C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC)
3.Porcentaje de pacientes que experimenta Acontecimientos adversos (AA).
4.Porcentaje de pacientes que suspenden el tratamiento del estudio por Acontencimientos Adversos. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 60 months for the evaluation of Overall Survival
2. Baseline and up to approximately 60 months for the evaluation of EORTC QLQ-C30
3. Up to approximately 63 months for the evaluation of adverse events
4. Up to approximately 38 months for the evaluation of discontinuations |
1.Hasta 60 meses para la evaluación de la Supervivencia Global
2.Desde el momento basal hasta 60 meses para la evaluación del cuestionario de calidad de vida (QLQ) C30
3.Hasta 63 meses para la evaluación de los acontencimientos adversos
4. Hasta 38 meses para la evaluación de las suspensions del tratamiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Mexico |
| Norway |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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