| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Resectable high-risk locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma (LA cSCC) |
| Carcinoma a cellule squamose cutanee localmente avanzato resecabile ad alto rischio (LA cSCC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High-risk Locally Advanced cutaneous squamous cell carcinoma (non-melanoma skin cancer) |
| Carcinoma cutaneo a cellule squamose localmente avanzato ad alto rischio (carcinoma cutaneo non melanoma) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041823 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the recurrence-free survival (RFS), as assessed by the investigator and confirmed by biopsy, in individuals who receive pembrolizumab with individuals who receive placebo as adjuvant therapy |
| confrontare la sopravvivenza libera da recidiva (Recurrence-Free Survival, RFS), valutata dallo sperimentatore e confermata da biopsia, nei soggetti che ricevono pembrolizumab rispetto ai soggetti che ricevono il placebo come terapia adiuvante. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare overall survival (OS) in individuals who receive pembrolizumab with individuals who receive placebo as adjuvant therapy
2. To compare mean change from baseline in health-related quality of life (HRQoL) scores from the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QoL Questionnaire (QLQ)-C30, in individuals who receive pembrolizumab with individuals who receive placebo as adjuvant therapy
3. To determine the safety and tolerability of pembrolizumab as adjuvant therapy |
1. Confrontare la sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) nei soggetti che ricevono pembrolizumab rispetto ai soggetti che ricevono il placebo come terapia adiuvante.
2. Confrontare la variazione media dal basale nei punteggi relativi alla qualità della vita correlata alla salute (Health-Related Quality of Life, HRQoL) del questionario QoL (QLQ)-C30 dell’Organizzazione Europea per la ricerca e cura del cancro (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) tra i soggetti che ricevono pembrolizumab e i soggetti che ricevono placebo come terapia adiuvante.
3. Per determinare la sicurezza e la tollerabilità di pembrolizumab come terapia adiuvante |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (Blood and tissue) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Merck condurrà la Ricerca Futura Biomedica sul DNA (sangue e campioni di tessuto) raccolti durante questo studio clinico. Tale ricerca è per test sui biomarcatori per affrontare domande emergenti non descritte altrove nel protocollo (come parte della prova principale) e sarà solo condotto su campioni provenienti da soggetti appropriatamente autorizzati. L'obiettivo di raccogliere campioni per la Ricerca Futura Biomedica è quello di esplorare e identificare i biomarcatori che informano la comprensione scientifica di malattie e/o dei loro trattamenti terapeutici.
L'obiettivo generale è utilizzare tali informazioni per sviluppare farmaci più sicuri e più efficaci e/o per assicurarsi che i soggetti ricevano la dose corretta del farmaco corretto presso il ora corretta.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1Particip must have histologically conf cSCC as primary site of malignancy (metastatic skin involv from another primary cancer or unknown primary cancer isnt permitted)
2Particip must have undergone complete macrosc resection of all known cSCC disease with/without microsc pos margins
For particip with residual microsc posit margin involv, confirmation additional re-excision isnt possible must be provided. Surgery consist of 1or combina of:
a)Resection of primary lesion
b)Any type neck dissec
c)Any type of parotidectomy(sup tot part)
3Particip must have hist conf LA cSCC with highrisk feature(s) as primary site of malign (metastatic skin involvem from another primary cancer or unknown primary cancer isnt permit)
Highrisk features include at least 1 of:
a)Hist involved nodal disease with:
•Extracaps exten with at least 1 lymphnode>2cm in greatest diam or>=2 lymph involved
b)Index tumor with>=2 of:
•Tum>=4cm with depth>6mm or invasion beyond subcut fat
•Multif perineural invas for nerves of<0.1mm diam(3 or more foci)or any inv nerve>=0.1mm diam
•Poor differentiation and/or sarcomatoid and/or spindle cell histology
•Recur disease(cSCC that recurs 3 y in prev surgically/topically treat area)
•Satellite lesions and/or in transit metast
c)Gross cortical bone or skull base and/or skull base foramen invasion
4Particip must have completed adjuvant RT for LA cSCC with last dose of RT>=4 weeks and <=16 w from randomiz
5Particip must have compl at least45Gy of adjuv RT for LA cSCC prior study entry
6Particip disease-free as assessed by investig with compl radiogr staging assessment<=28 days from random
7Particip is male or fem at least18years at time signing inf consent
8Contraceptive use by wom be consistent with local regulat regarding methods of contrac for particip in clinic studies
•Fem particip is eligible if she isnt pregnant or breastfeeding, and at least 1 of foll cond applies:
-Isnt wom of childbearing potential(WOCBP)
OR
-IsWOCBP using contracept meth highly effective(failure rate<1%per year),or abstinent from heterosex intercourse and usual lifestyle(abstinent long term and persistent basis),during intervention period and for at least120days after last dose of study interv. Investig should eval potential for contrac meth failure(ie,noncompliance,rec initiated)in rel to first dose of stud interv
-WOCBP must have neg highly sensitive pregn test within72h before first dose of st interv
-If urine test cannot be conf neg,serum pregn test is requir. Particip must be excluded if serum pregn result is pos
9Particip(or legal representative, if appl)provides written inf consent for study. Particip may prov consent for fut biomed research, may particip in main st without particip in fut biom res
10Particip prov a tum tissue sample adeq forPD-L1 testing determ by centr lab testing. This may be obt from surgical resect or prior archiv tissue specimen not prev irrad.FFPE tissue blocks are pref to slides
11Particip has life expectancy>3 months
12Particip has EasternCoopOncologyGroup(ECOG)perform status of 0or1perf within10days prior treatm initiat
13Particip has adeq organ funct.Specimens must be collected within10days prior start of st treat |
1Partecip devono presentre cSCC confermato istologic come sito primario di tum maligno(nn consentito coinvolg cutaneo metastatico altro tum primario o tum primario nn noto)
2Partecip deve essere sottoposto a resez macrosc compl tutta malatt cSCC nota con o snz margini positivi microscopici. Per part con coinv del marg pos microsc res, occorre conf della imposs di esciss addiz. Intervento chirurgico può consistere seguenti procedure o combinaz delle stesse:
aResez lesione primaria
bQuals tipo dissez collo
cQuals tipo parotidectomia(superf,tot,parz)
3Partecip deve presentre LA cSCC con caratteristica/e alto rischio confermato istologic come sito primario di tum maligno(nn consentito coinvolg cutaneo metastatico altro tum primario o tum primario nn noto).
Le caratt alto rischio includ almeno seguenti fatt:
a)Malatt linfonodale istologic coinvolta con seguenti caratt:
-
-estensione extracaps con alm 1 linf>2cm diam mag o >=2 linf coinv
b)Quals indice tumor con=2seguenti caratt alto rischio:
-Tum>=4cm con profondità>6mm o invas oltre gras sottocut
-Invas perineurale multifocale per nervi di diametro<0,1mm(3 o più foci)o quals nervo coinvolto diametro=0,1mm
-Scarsa differenz e/o istologia sarcomatoide e/o cell fusate -Malatt ricorrente (quals cSCC che si ripresenti entro 3 anni nell’area precedent trattata chirurgicam o per via topica)
-les satel(satell) e/o in metast trans
cQuals invas macrosc osso corticale o invas base cranio e/o invas forame base cranio.
4Partecip deve aver compl terap adiuvante conRTperLAcSCC ultima doseRT
-=4sett=16 sett randomizz.
5partecip deve aver complto almeno45frazioni Gy di RTadiuvante perLAcSCC prima ingresso nstu.
6partecip è libero da malatt,cm valutato sperim con valutaz stadiaz radiografica compl=28ggrandomizz.
7partecip è maschio o femmina almeno18 anni età momento firma consenso inf
8L’uso di contraccettivi parte donne deve essere linea normative locali riguardanti metodi contracc per coloro partecipano agli studi clinici.
•Partecip di sesso femminile è idonea alla partecipaz qualora nn sia stato gravidanza,nn stia allattando al seno e soddisfi almeno una delle condiz che seguono:
-Nn è donna in età fertile
OPP -Donna età fertile e utilizza met contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento<1% all’anno)o pratica astinenza dai rapp eterosessuali come stile vita preferito e abituale(astinenza lungo termine e continuativa),dur il period di interv e almeno120gg dp ultima dose di intervento stu.Sperim deve valutare il potenz di fallimento metodo contraccettivo(vale a dire,nn aderenza,inizio recente) in relaz alla prima dose intervento stu.
-Donna età fertile deve presentre risultato negativo a test gravidanza altamen sensibile(come richiesto normative locali)entro72ore preced prima dose intervento stu.
-In caso nn sia poss conf negatività test urine(in caso risultato ambiguo),è richiesto test gravidanza sul siero.Tali casi,partecip deve essere esclusa ìpartecipaz se risultato test gravidanza siero è positivo.
9Partecip(o rapp legalm accett,se applic)fornisce consenso infor scritto stu.Partecip può inoltre decidere di fornire consenso ricerca biomedica futura.Partecip ha comun possib partecip stu princip senza partecip ricer biomedica futura.
10Partecip fornisce camp tess tumor adeguato testPDL1determ mediante analisi lab centrale.Qst campione tissutale può essere ottenuto dp resez chirurgica o da un preced campione tessuto archivio nn precedent irradiato.Blocchetti tessuto FFPE sono preferibili rispetto ai vetrini.
11Partecip ha aspettativa vita sup ai3mesi.
12Partecip ha statovalidità 0o1base Scala validitàGruppo orientale oncologia cooperativa (EasternCooperativeOncology Group,ECOG)valutato entro10gginizio tratt |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has macroscopic residual cSCC after surgery and/or recurrence with active cSCC disease before randomization
2. Has any other histologic type of skin cancer other than invasive cSCC, eg, basal cell carcinoma that has not been definitively treated with surgery or radiation, Bowen’s disease, MCC, melanoma
3. A WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours before the first dose of study treatment. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test is required. In such cases, the participant must be excluded from participation if the serum pregnancy result is positive
4. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti-PD-L2 agent or with an agent directed to another costimulatory or co-inhibitory T-cell receptor (eg, CTLA-4, OX-40, CD137)
5. Has received prior systemic anticancer therapy including investigational agents for cSCC within 4 weeks prior to randomization
6. Participant must have recovered from all radiation-related toxicities, not have required corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis
7. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study treatment.Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection
are generally killed virus vaccines and are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed
8. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study treatment
9. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study drug
10. Has a diagnosed and/or treated additional malignancy within the past 5 years prior to randomization
11. Has known active central nervous system metastases and/or carcinomatous meningitis
12. Has severe hypersensitivity (= Grade 3) to pembrolizumab and/or any of its excipients
13. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive
drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency) is not considered a form of
systemic treatment and is allowed
14. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis
15. Has an active infection requiring systemic therapy
16. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority
17. Has a known history of hepatitis B (defined as hepatitis B surface antigen [HBsAg]
reactive) or known active hepatitis C virus (HCV; defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection
18. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator
19. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the participant’s ability to cooperate with the requirements of the study
20. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days
after the last dose of study treatment
21. Has had an allogeneic tissue/solid organ transplant |
1Pres cSCC residuo macroscopico dp intervento chirurgico e/o recidiva con mal cSCC attiva prima randomiz.
2Pres qualsiasi altro tipo istologico di tum della pelle diverso da cSCC invasivo carc a cellbasali che non è stato definitiv trattato con intervento chirurgico o radioterap, mal Bowen, MCC,melanoma.
3Donna età fertile con test di gravidanza sulle urine positivo nelle72ore preced prima dose del tratt studio.In caso test sulle urine positivo o cui negatività non possa essere confermata, è richiesto test di gravidanza sul siero.Tal casi,partecip deve essere esclusa dalla partecipazione se risultato test gravidanza siero è positivo.
4Preced terap con un agente antiPD1,antiPDL1 o antiPDL2 o con un agente diret contro un altro recettore co-stimolatorio o co-inibitorio dei linfT(CTLA4,OX40,CD137).
5Preced terap antitumorale sist,inclusi agenti sperim per cSCC nelle 4 sett preced larandomiz.
6Partecip deve essersi ristabilito tutte tossicità correlate alla radioterap e non presre polmonite da radiaz
7Ha ricevuto vaccino vivo nei 30 gg preced la prima dose del tratt dello studio.Es vaccini vivi comprendono, tit esemplificativo ma non esaustivo, i seguenti:morbillo, orecchioni, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla,rabbia,bacillo di CalmetteGuérin(BCG)e vaccino tifoideo.Vaccini per influenza stagionale somministrati iniez genere sono vaccini con virus inattivati e sono ammessi;tuttavia vaccini antinfluenzali intranasali(adFlu-Mist®)sn vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
8Attuale o pregressa partecip e stu agente sperim o uso dispositivo sperim entro 4 sett prima della prima dose di tratt dello studio.
9Diagnosi di immunodef o tratt in corso con terap steroidea sist cronica (a dosi superiori 10mg giorno un equivalente del prednisone) o qualsiasi altra forma terap immunosoppressiva entro 7 gg prima della prima dose di farmaco dello studio.
10Pres ulteriori malignità diagnosticate e/o trattate entro gli ultimi5annipreced alla randomizzazione.
11Pres metastasi attive note al sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa.
12Pres ipersens grave (grado =3) a pembrolizumab e/o a uno qualunque dei suoi eccipientim (per un elenco degli eccipienti, consultare il dossier dello
sperimentatore).
13Pres una mal autoimmune fase attiva che ha rich un tratt sistemico ultimi2anni (ossia con impiego di agenti modificanti decorso mal,corticosteroidi o farmaci immunosopp)Terap
sostitutiva(tiroxina,insulina o terap sostitutiva con dosi fisiologiche di corticosteroidi per insuff surrenalica o pituitaria)non è considerata una forma di tratt
sistemico ed è consentita.
14Ha anamnesi polmonite (non infettiva) che ha richiesto uso steroidi o pres una polmonite atto.
15Pres un’infez attiva con necessità di terap sist.
16Pres anamnesi nota di infez da virus immunodef umana(HIV).Non è richiesto alcun test per HIV salvo se prescritto dall’autorità sanitaria locale.
17Pres nota anamnesi di infez da virus dell’epatite B (definita come reattiva all’antigene di superficie dell’epatite B [Hepatitis B Surface Antigen, HBsAg]) o nota infez attiva da virus dell’epatite C (HVC; definita come rilevamento dell’HCV nell’RNA [qualitativo]).
18Pres un’anamnesi o attuale evidenza di qualsiasi condizione, terap o valore di lab non normale che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecip
della partecip per tutta la durata dello studio o non è nel miglior interesse della partecip parteciparvi, secondo opinione dello sperimeresponsabile del tratt.
19Disturbo noto natura psichiatrica o da abuso sostanze potrebbe interferire con capacità del partecip di osservare requisiti dello studio.
20. Partecip in stato di gravidanza o allattamento o che prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 gg dp l’ultima dose di tratt dello studio.
21. Ha subito un trapianto di organo solido/tessuto allogenico |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Recurrence-free survival (RFS) as assessed by the investigator and confirmed by biopsy |
| Sopravvivenza libera da recidiva (RFS) valutata dallo sperimentatore e confermata mediante biopsia |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to approximately 60 months |
| Fino a circa 60 mesi per la valutazione della sopravvivenza libera da recidiva |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall Survival (OS)
2. Change from baseline in European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORT QLQ-C30) Score
3. Change From Baseline in Phisical Functioning Using the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of life Questionnaire Core 30 (EORT QLQ-C30) Items 1-5 Score
4. Percentage of participants who experience an adverse event (AE)
5. Percentage of participants who discontinue study treatment due to an adverse event (AE) |
1. Sopravvivenza Complessiva (OS)
2. Cambiamento rispetto al basale nel punteggio del Questionario Qualità della vita (EORTC QLQ-C30) dell'Organizzazione Europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC)
3. Cambiamento rispetto al basale della funzionalità fisica usando il punteggio del Questionario Qualità della vita (EORTC QLQ-C30) dell'Organizzazione Europea per la ricerca e il trattamento del cancro
4. Percentuale di partecipanti che manifestano un evento avverso (AE)
5. Percentuale di partecipanti che interrompono il trattamento di studio a causa di un evento avverso (AE) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 60 months
2. Baseline and up to approximately 60 months
3. Baseline and up to approximately 60 months
4. Up to approximately 63 months
5. Up to approximately 38 months |
1. Fino a circa 60 mesi
2. Baseline e fino a circa 60 mesi
3. Baseline e fino a circa 60 mesi
4. Fino a circa 63 mesi
5. Fino a circa 38 mesi |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Ritrattamento in aperto |
| open-label retreatment |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Colombia |
| Israel |
| Mexico |
| Russian Federation |
| United States |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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