| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Untreated Squamous cell carcinoma : Oral cavity, oropharynx, hypopharynx or larynx
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Carcinome épidermoïde non traité: Cavité orale, oropharynx, hypopharynx ou larynx
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Untreated squamous cell carcinoma of the head and neck |
| Carcinome épidermoïde de la tête et du cou non traité |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060121 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of head and neck |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the regional (neck) nodal control of durvalumab in combination with RT restricted to the primary tumor and the immediately adjacent nodal level (i.e. without prophylactic neck irradiation) in N0 patients with SCCHN. |
| Evaluer le contrôle régional (cervical) d’un traitement par durvalumab associé à une radiothérapie du site tumoral et du premier étage ganglionnaire (sans irradiation prophylactique cervicale) chez des patients atteints d’un carcinome épidermoïde N0 de la tête et du cou. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate:
• Tolerance and safety of durvalumab combined with RT, as early and late treatment-related adverse events of grade ≥ 2 according to the NCI CTCAE V5.0
• Local control (i.e. primary tumor site)
• Locoregional (neck) control
• Ultimate neck control including salvage surgery and/or RT in case of nodal relapse
• Distant metastases control
• Overall survival
• Objective Response Rate
• Progression-free survival
• Health-related quality of life
• Immune or biological markers potentially associated with patient outcome
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Evaluer :
• La tolérance et sécurité d'emploi du durvalumab associé à la RT (événements indésirables de grade ≥ 2 selon NCI CTCAE v5.0)
• Le contrôle local (site de la tumeur primaire)
• Le contrôle locorégional (cervical)
• Le contrôle cervical final incluant la chirurgie de rattrapage et/ou la radiothérapie en cas de rechute ganglionnaire
• Le contrôle à distance
• La survie globale
• Le taux de réponse objective
• La survie sans progression
• La qualité de vie
• Les marqueurs potentiels immuns ou biologiques potentiellement associés à la réponse au traitement du patient
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age > 18 years with no upper limit
2. Performance Status ECOG 0-2
3. Non-eligible to existing SOC with chemo-RT or cetuximab-RT
4. Squamous cell carcinoma, previously untreated
5. T1-T2 N0 with measurable disease for whom the risk of nodal spread is estimated to be low (< 10-15%) or T3-T4 N0 with measurable disease for whom large field neck irradiation may not be appropriate due to age, and/or fragile condition (PS2)
6. N0 neck based on clinical, MRI and FDG/PET-CT examinations
7. Oral cavity, oropharynx, hypopharynx or larynx
8. Availability of pre-treatment tumor tissue sample (for PD-L1 expression, TILs and immune landscape)
9. Documentation of p16 disease (HPV status for oropharyngeal tumor)
10. Recording of alcohol consumption and smoking history
11. Adequate normal organ and marrow function as defined below:
- Haemoglobin > 9.0 g/dL
- Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1500 per mm3
- Platelet count > 100 000 per mm3
- Serum bilirubin < 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN)
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x institutional ULN
12. Measured creatinine clearance (CL) >40 mL/min (CKD-EPI method recommended) or Calculated creatinine CL>40 mL/min by the Cockcroft-Gault formula
13. Patient willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations during the follow up period
14. Patient able to understand French and complete the quality of life questionnaires
15. Must have a life expectancy of at least 12 weeks
16. Evidence of post-menopausal status or negative urinary or serum pregnancy test for female pre-menopausal patients. Women will be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months without an alternative medical cause. The following age-specific requirements apply:
- Women <50 years of age would be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of exogenous hormonal treatments and if they have luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone levels in the post-menopausal range for the institution or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy or hysterectomy).
- Women ≥50 years of age would be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of all exogenous hormonal treatments, had radiation-induced menopause with last menses >1 year ago, had chemotherapy-induced menopause with last menses >1 year ago, or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy or hysterectomy).
17. Patient capable of giving signed informed consent which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the informed consent form (ICF) and in this protocol. Written informed consent and any locally required authorization (eg, European Union [EU] Data Privacy Directive in the EU) obtained from the patient/legal representative prior to performing any protocol-related procedures, including screening evaluations.
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1. Age > 18 ans
2. Performance Status ECOG 0-2
3. Non-eligible au standard de traitement existant chimiothérapie-RT ou cetuximab-RT
4. Carcinome épidermoïde, préalablement non traité
5. T1-T2 N0 avec lésion mesurable avec un risque d’envahissement ganglionnaire estimé faible (< 10-15%) ou T3-T4 N0 avec lésion mesurable pour lequel une irradiation cervicale grand champ ne serait pas appropriée du fait de l’âge, et/ou d’une condition fragile (PS2)
6. Statut cervical N0 clinique ou par IRM et FDG/PET scanner
7. Cavité orale, oropharynx, hypopharynx ou larynx
8. Disponibilité de tissu tumoral pré-traitement (pour recherche de l’expression PD-L1, TILs et environnement immunitaire)
9. Pour les tumeurs de l’oropharynx, statut p16 connu (HPV)
10. Documentation de la consommation d’alcool et de tabac
11. Fonction hématologique et hépatique adéquate :
- Hémoglobine > 9.0 g/dL
- Polynucléaires neutrophiles (PNN) ≥ 1500 par mm3
- Plaquettes ≥ 100 000 par mm3
- Bilirubine totale < 1.5 x limite supérieure de la normale
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x limite supérieure de la normale
12. Clairance à la creatinine mesurée (CL) >40 mL/min (méthode CKD-EPI recommandée) ou calculée par la méthode de Cockcroft-Gault
13. Patient acceptant de se conformer au traitement et visites de l’étude durant les phases de traitement et de suivi
14. Patient capable de comprendre le français et de compléter les questionnaires de qualité de vie
15. Espérance de vie estimée à plus de 12 semaines
16. Patiente post-ménopausée ou femme non ménopausée ayant un test de grossesse urinaire ou sanguin négatif. Une femme sera considérée post ménopausée en cas d’aménorrhées depuis au moins 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences spécifiques à l’âge suivantes s’appliqueront :
- Femme <50 ans sera considérée post-ménopausée si elle est aménorrhique depuis au moins 12 mois après l’arrêt de traitement hormonal exogène et si elle a des dosages de LH et FSH en adéquation avec un statut ménopausique ou qu’elle a subi une chirurgie stérilisante (oophorectomie bilatérale ou hystérectomie)
- Femme ≥50 ans sera considérée post-ménopausée si elle est aménorrhique depuis au moins 12 mois après l’arrêt de traitement hormonal exogène, a une ménopause radio ou chimio-induite avec les dernières règles >1 an, ou qu’elle a subi une chirurgie stérilisante (oophorectomie bilatérale ou hystérectomie)
17. Consentement éclairé signé obtenu avant toute procédure à l’étude
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Nasopharyngeal, paranasal sinuses, nasal cavity tumors or thyroid cancers
2. Metastatic disease
3. Active CNS disease
4. Any prior or current treatment for invasive head and neck cancer
5. Any unresolved toxicity NCI CTCAE V5.0 Grade ≥2 from previous anticancer therapy with the exception of alopecia, vitiligo, and the laboratory values defined in the inclusion criteria.
a. Patients with Grade ≥2 neuropathy will be evaluated on a case-by-case basis
b. Patients with irreversible toxicity not reasonably expected to be exacerbated by treatment with durvalumab may be included only after consultation with the investigator
6. Major surgical procedure (as defined by the Investigator) within 28 days prior to the first dose of IP. Note: Local surgery of isolated lesions for palliative intent is acceptable
7. History of leptomeningeal carcinomatosis
8. Body weight ≤ 30 kg and/or weight loss of ≥ 15% during the last 4 weeks (except if re-nutrition with a feeding tube is planned before the onset of treatment or is ongoing)
9. Concurrent treatment with any other systemic anti-cancer therapy that is not specified in the protocol
10. Concomitant treatment with any drug on the prohibited medication list such as live vaccines within 30 days prior to the first dose of IP
11. Known allergy or hypersensitivity reaction to study drug or any of the study drug excipients
12. Prior organ transplantation including allogenic stem-cell transplantation
13. Other severe acute or chronic medical conditions including pneumonitis, pulmonary fibrosis
14. Active autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis, etc])
15. Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs or compromise the ability of the patient to give written informed consent
16. History of another primary malignancy except for:
a. Malignancy treated with curative intent and with no known active disease ≥ 5 years
b. Adequately treated non-melanoma skin cancer
c. Adequately treated carcinoma in situ without evidence of disease
17. History of active primary immunodeficiency
18. Ongoing or active infection including tuberculosis, hepatitis B (known positive HBV surface antigen (HBsAg) result), hepatitis C, or human immunodeficiency virus (positive HIV 1/2 antibodies). Patients with a past or resolved HBV infection (defined as the presence of hepatitis B core antibody [anti-HBc] and absence of HBsAg) are eligible. Patients positive for hepatitis C (HCV) antibody are eligible only if polymerase chain reaction is negative for HCV RNA
19. Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of durvalumab. The following are exceptions to this criterion:
a. Intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injections
b. Systemic corticosteroids < 10 mg/day of prednisone or its equivalent
c. Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (e.g., CT scan premedication)
20. Female patients who are pregnant or breastfeeding or male or female patients of reproductive potential who are not willing to employ effective birth control from screening to 90 days after the last dose of durvalumab monotherapy
21. Prior randomization or treatment in a previous durvalumab clinical study regardless of treatment arm assignment
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1. Tumeurs du nasopharynx, des sinus, de la cavité nasale ou de la thyroïde
2. Maladie métastatique
3. Maladie active du système nerveux central
4. Traitement antérieur ou en cours pour un cancer ORL invasif
5. Toxicités non résolues de grade ≥2 (NCI CTCAE) d’un traitement oncologique precedent à l’exception de l’alopécie, du vitiligo, et de valeurs de laboratoire définies dans les critères d’inclusion.
a. Les patients avec une neuropathie de Grade ≥2 seront évalués au cas par cas
b. Les patients présentant une toxicité irreversible qui ne devrait pas raisonnablement être aggravée par le traitement par durvalumab pourront être inclus après une
consultation avec l’investigateur
6. Procédure chirurgicale majeure selon l’investigateur dans les 28 jours avant la première administration du traitement à l’étude. NB: une chirurgie locale est acceptable
7. Antécédent de carcinomatose leptoméningée
8. Poids ≤ 30 kg et/ou perte de poids ≥ 15% durant les 4 dernières semaines (sauf si nutrition par sonde/gastrostomie en cours ou prévue avant le début de traitement)
9. Traitement concomitant avec tout autre traitement anticancéreux systémique non spécifié dans le protocole
10. Traitement concomitant avec un traitement interdit mentionné dans le protocole tel que les vaccins vivants
11. Réaction connue d’hypersensibilité au traitement à l’étude ou à un de ses excipients
12. Antécédent de transplantation d’organe, y compris greffe de cellules souches allogéniques
13. Autre affection sévère aigüe ou chronique, y compris inflammation pulmonaire, fibrose pulmonaire
14. Maladie autoimmune active ou désordres inflammatoires (incluant maladie inflammatoire de l’intestin [ex colite ou maladie de Crohn], lupus érythémateux systémique, syndrome de Sarcoïdose, ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Graves, arthrite rhumatoïde, hypophysite, uveite, etc])
15. Maladie intercurrente non contrôlée, incluant mais non limitée à: infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arrythmie cardiaque, maladie gastrointestinale sévère chronique, ou affections psychiatriques/situations sociales qui pourraient limiter l’adhésion du patient à l’étude, ou augmenter substantiellement le risque d’événement indésirable ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé
16. Antécédent d’autre cancer à l’exception des :
a. Cancer traité en intention curative sans maladie active depuis au moins 5 ans
b. Carcinomes cutanés autres que mélanomes adéquatement traités
c. Carcinomes in situ adéquatement traités sans évidence de maladie
17. Antécédent d’immunodéficience primaire active
18. Infection active incluant la tuberculose, l’hépatite B (statut positif HBV par HBsAg), hépatite C, ou VIH (Anticorps HIV 1/2 positifs). Les patients avec un antécédent
d’infection à l’hépatite ou infection résolue (définie par la présence d’anticorps à l’hépatite B [anti-HBc] et l’absence d’HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour l’hépatite C (VHC) sont éligibles seulement si la chaine de réaction à la polymerase est négative pour l’ARN VHC
19. Traitement immunosuppresseur en cours ou dans les 14 jours de la 1ère dose de durvalumab, à l’exception de :
a. Stéroïdes intranasals, inhalés, topiques, ou injections locales de stéroïdes
b. Corticosteroïdes systémiques < 10 mg/jour de prednisone ou équivalents
c. Stéroïdes donnés en prémédication des réactions d’hypersensibilité (ex prémédication pour scanner)
20. Patiente enceinte ou allaitante ou homme ou femme en âge de procréer qui ne voudrait pas utiliser une méthode contraceptive du screening à 90 jours après la dernière dose de durvalumab
21. Randomisation ou traitement dans un essai clinique sur le durvalumab quelque soit le bras alloué |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Regional (neck) nodal control rate |
| Contrôle ganglionnaire régional (cervical) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1 year after treatment |
| 1 an après le traitement |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Early and late adverse events of grade ≥ 2, according to the CTCAE V5.0
• Local control at the primary site
• Locoregional nodal + primary site control rate
• Distant metastases control rate
• Ultimate regional control including salvage surgery and/or salvage RT)
• Overall survival
• Objective Response Rate
• Progression-free survival
• QLQ C30 and QLQ-H&N35 scores at baseline, 3, 15 and 27 months post RT |
• Evénements indésirables précoces et tardifs de grade ≥ 2, selon les CTCAE V5.0
• Taux de contrôle local du site primitif
• Taux de contrôle locorégional ganglionnaire + site primitif
• Taux de contrôle regional final incluant la chirurgie et/ou RT de rattrapage
• Taux de contrôle des métastases à distance
• Survie globale
• Taux de réponse objective
• Survie sans progression
• Scores du QLQ C30 et QLQ-H&N35 scores à Baseline, 3, 15 et 27 mois post RT |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During treatment |
| Pendant le traitement |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 14 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 16 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 16 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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