| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| ß-Thalassemia Subjects with Chronic Anemia (transfusion and non transfusion dependent) |
| Soggetti affetti da ß-talassemia con anemia cronica (dipendenti e non dipendenti da trasfusioni) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Blood disease that reduces the production of hemoglobin (protein needed to carry oxygen in the red blood cells) causing anemia. |
| Malattia del sangue che riduce la produzione di emoglobina (proteina necessaria per trasportare ossigeno nei globuli rossi) causando anemia. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Genetic Phenomena [G05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10043391 |
| E.1.2 | Term | Thalassaemia beta |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the safety and tolerability of PTG-300 in subjects with NTD and TD ß-thalassemia.
2. To obtain preliminary evidence of PTG-300's efficacy for treating chronic anemia in subjects with ß-thalassemia.
3. To identify the optimal starting dose, titration algorithm, dose range and dose regimen to be used in Phase 3 studies. |
1. Stabilire la sicurezza e la tollerabilità di PTG-300 nei soggetti affetti da ß-talassemia NTD e TD.
2. Ottenere evidenza preliminare dell’efficacia di PTG-300 per il trattamento dell'anemia cronica in soggetti affetti da ß-talassemia.
3. Identificare la dose di partenza ottimale, l'algoritmo di titolazione, l’intervallo di dosaggio e il regime di dosaggio da utilizzare negli studi di Fase 3. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To obtain preliminary data on the effect of PTG-300 on quality of life (QoL).
2. To evaluate the pharmacokinetics (PK) of PTG-300.
3. To evaluate the pharmacodynamic (PD) effects of PTG-300.
4. To evaluate the immunogenicity of PTG-300. |
1.Ottenere i dati preliminari sull’effetto di PTG-300 sulla qualità della vita (QoL).
2. Valutare la farmacocinetica (PK) di PTG-300.
3. Valutare gli effetti di farmacodinamica (PD) di PTG-300.
4. Valutare l’immunogenicità di PTG-300 |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female subjects aged 18 to 65 years, inclusive (Cohorts 1-4b).
2. Male and female subjects aged 12-<18 years, with a minimum weight
of 30 kg (Cohorts 5 and 6).
3. Documented diagnosis of ß-thalassemia with no other Hgb
abnormality.
4. Women of childbearing potential (WOCBP) and men agree to use a
highly effective contraceptive measure (based on the Clinical Trial
Facilitation Group [CTFG]) during the duration of the study and for 28
days after the last dose of study drug in the case of women and 90 days
after the last dose of study drug in the case of men, as described in
Appendix 1.
5. For WOCBP, a negative serum pregnancy test at screening and a
negative urine pregnancy test within 24 hours prior to the first dose of
study medication.
6. Subjects or legal guardians (in the case of minors) understand the study procedures and agree to participate in the study by giving written
informed consent.
7. Subjects, or legal representative (in the case of minors), are willing
and able to adhere to the study visit schedule and other protocol
requirements.
8. Subjects between 12-<18 years of age understand and provide the
assent to participate in the study, according to local guidelines.
Inclusion criteria applicable only for NTD ß-thalassemia subjects:
1. Mean Hgb < 10.0 g/dL of two measurements (one performed 7–28
days prior to dosing and the other performed within 7 days prior to
dosing).
2. Requirement of < 6 units RBC transfusion in a 24 week period with the
last transfusion at least 8 weeks before screening.
Inclusion criteria applicable only for TD ß-thalassemia subjects:
1. Transfusion requirement of at least 6 units of RBC in the 24 weeks
prior to randomization with no transfusion free period > 45 days.
2. Last RBC transfusion 5–10 days prior to dosing. |
1. Soggetti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 65 anni inclusi (Coorti 1-4b).
2. Soggetti di sesso maschile e femminile di età 12-<18 anni, con un peso minimo di 30 kg (Coorti 5 e 6).
3. Diagnosi documentata di ß-talassemia senza altra anomalia dell’Hgb.
4. Donne in età fertile (WOCBP) e uomini che accettano di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (secondo il Gruppo di Facilitazione delle Sperimentazioni Cliniche [CTFG]) durante la durata dello studio e per 28 giorni dopo l'ultima dose di farmaco in studio nel caso delle donne e 90 giorni dopo l'ultima dose di farmaco in studio nel caso degli uomini, come descritto nell'Appendice 1.
5. Per le WOCBP, un test di gravidanza negativo su siero allo screening e un test di gravidanza negativo sulle urine entro 24 ore prima della prima dose di farmaco in studio.
6. Soggetti o tutori legali (in caso di minori) che comprendono le procedure dello studio e accettano di partecipare allo studio, fornendo il Consenso informato scritto.
7. Soggetti o tutori legali (in caso di minori) che intendono e sono in grado di attenersi al programma delle visite dello studio e agli altri requisiti del protocollo.
8. Soggetti con età compresa tra 12 e <18 anni che comprendono e forniscono l’assenso alla partecipazione allo studio, in base alle linee guida locali. Criteri di inclusione applicabili solo per i soggetti affetti da ß-talassemia NTD:
1. Hgb media < 10,0 g/dl di due misurazioni (una eseguita 7-28 giorni prima della somministrazione della dose e l'altra eseguita entro 7 giorni prima della somministrazione della dose).
2. Necessità di trasfusione di < 6 unità di globuli rossi nel periodo di 24 settimane con l'ultima trasfusione almeno 8 settimane prima dello screening.
Criteri di inclusione applicabili solo per i soggetti affetti da ß-talassemia TD:
1. Necessità di trasfusione di almeno 6 unità di globuli rossi nelle 24 settimane prima della randomizzazione e nessun periodo senza trasfusioni di > 45 giorni.
2. Ultima trasfusione di globuli rossi 5-10 giorni prima della somministrazione della dose. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects with the diagnosis of ß-thalassemia major (genotype
homozygous ß0/ß0 or compound heterozygous ß0/ß+ with a major
phenotype).
2. Infection requiring hospitalization or IV antimicrobial therapy, or
opportunistic infection within 6 months of dosing, any infection requiring
antimicrobial therapy within 2 weeks of dosing; history of infection with
human immunodeficiency virus (HIV).
3. Subject has a concurrent clinically significant, unstable or
uncontrolled cardiovascular, pulmonary, hepatic, renal, gastrointestinal,
genitourinary, hematological, coagulation, immunological,
endocrine/metabolic or other medical disorder that, in the opinion of the
Investigator, might confound the results of the study or pose additional
risk to the subject by their participation in the study.
4. Known primary or secondary immunodeficiency.
5. History within 6 months of screening of any of the following:
myocardial infarction, unstable angina, transient ischemic attack,
decompensated heart failure requiring hospitalization, congestive heart
failure (New York Heart Association Class 3 or 4), uncontrolled
arrhythmias, cardiac revascularization, stroke, uncontrolled
hypertension (resting systolic blood pressure [BP] > 160mmHg or
resting diastolic BP > 100mmHg on more than one occasion) or
uncontrolled diabetes (Hgb A1c > 9% or > one episode of severe hypoglycemia).
6. Clinically meaningful laboratory abnormalities at screening including,
but not limited to, the ranges below:
a. Absolute neutrophil count < 1000/µL
b. Platelet count < 100,000/µL
c. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) < 60
d. Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST)
= 2.5 x upper limit of normal (ULN) or direct bilirubin > 1.5 x ULN
7. Treatment with hydroxyurea = 24 weeks prior to randomization.
8. Use of erythropoiesis-stimulating agent (ESA) = 24 weeks prior to
randomization.
9. Chronic use of systemic glucocorticoids (anti-inflammatory dose for
more than 14 days) = 12 weeks prior to randomization (physiologic
replacement therapy for adrenal insufficiency is allowed).
10. Pregnant or lactating females.
11. Any surgical procedure requiring general anesthesia within 1 month
prior to screening or planned elective surgery during the study.
12. History of malignant neoplasms within 5 years prior to screening Subjects who are cancer-free for the 5 years before screening may be
enrolled. Subjects with carcinoma in situ, adequately treated nonmetastatic
basal cell skin cancer, or squamous cell skin cancer that has
not recurred for at least 1 year prior to screening, may be enrolled.
13. Current or recent history of alcohol dependence or illicit drug use
within 1 year prior to screening.
14. Subject is mentally or legally incapacitated at the time of screening
visit or has a history of clinically significant psychiatric disorders that
would impact the subject's ability to participate in the trial according to
the Investigator. Note: Subjects who have had situational depression or
adjustment disorder or treated depression may be enrolled at the
discretion of the Investigator.
15. Concurrent participation in any other interventional study. |
Soggetti con diagnosi di ß-talassemia major (genotipo omozigote ß0/ß0 o composto eterozigote ß0/ß+ con un fenotipo major).
2. Infezione che richiede il ricovero in ospedale o terapia antimicrobica EV, o infezione opportunistica entro 6 mesi dalla somministrazione della dose, qualsiasi infezione che richiede terapia antimicrobica entro 2 settimane dalla somministrazione della dose; anamnesi di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
3. Soggetto che presenta un disturbo concomitante clinicamente significativo, instabile o non controllato, di natura cardiovascolare, polmonare, epatica, renale, gastrointestinale, genitourinaria, ematologica, della coagulazione, immunologica, endocrina/metabolica o altro disturbo clinico che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe alterare i risultati dello studio o costituire un rischio aggiuntivo per il soggetto tramite la partecipazione allo studio.
4. Nota immunodeficienza primaria o secondaria.
5. Anamnesi entro 6 mesi dallo screening di una qualsiasi delle seguenti condizioni: infarto del miocardio, angina instabile, attacco ischemico transitorio, insufficienza cardiaca scompensata che richiede il ricovero ospedaliero, insufficienza cardiaca congestizia (classe 3 o 4 della New York Heart Association), aritmie non controllate, rivascolarizzazione cardiaca, ictus, ipertensione non controllata (pressione [BP] sistolica a riposo > 160 mmHg o BP diastolica a riposo > 100 mmHg in più di una occasione) o diabete non controllato (Hgb A1c > 9% o > un episodio di ipoglicemia grave).
6. Le anomalie di laboratorio clinicamente significative al momento dello screening includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, gli intervalli seguenti:
a. Conta assoluta dei neutrofili < 1000/µl
b. Conta piastrinica < 100.000/µl
c. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 60
d. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST)
= 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o bilirubina diretta > 1,5 x ULN.
7. Trattamento idrossiurea = 24 settimane precedenti la randomizzazione.
8. Utilizzo di agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) = 24 settimane precedenti la randomizzazione.
9. Utilizzo cronico di glucocorticoidi sistemici (dose anti-infiammatoria per più di 14 giorni) = 12 settimane precedenti la randomizzazione (è consentita la terapia di sostituzione con corticosteroidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica).
10. Donne in gravidanza o allattamento.
11. Procedure chirurgiche che richiedono anestesia generale entro 1 mese prima dello screening o intervento chirurgico elettivo in programma durante lo studio.
12. Anamnesi di neoplasie maligne entro 5 anni prima dello screening.
I soggetti liberi da tumore per i 5 anni prima dello screening potranno essere arruolati. I soggetti con carcinoma in situ, carcinoma cutaneo a cellule basali non metastatico adeguatamente trattato o carcinoma cutaneo a cellule squamose che non ha presentato recidive per almeno 1 anno prima dello screening, potranno essere arruolati.
13. Anamnesi attuale o recente di dipendenza da alcool o utilizzo di sostanze illecite entro 1 anno prima dello screening.
14. Il soggetto è mentalmente o legalmente incapace al momento della visita di screening o presenta anamnesi di disturbi psichiatrici clinicamente significativi che impatterebbe sulla capacità del soggetto di partecipare alla sperimentazione in base alla valutazione dello sperimentatore. Nota: I soggetti che hanno presentato depressione situazionale o disturbo adattativo o ricevuto trattamento per la depressione potranno essere arruolati a discrezione dello sperimentatore.
15. Partecipazione concomitante a qualsiasi altro studio interventistico. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
NTD:
-Proportion of responders at each dose, defined as subjects receiving
PTG-300 who achieve an increase in Hgb = 1.0
g/dL without transfusion
- Mean Hgb change from baseline at each dose
TD:
-Proportion of responders at each dose, defined as subjects receiving
PTG-300 who achieve >= 20% reduction in the RBC units required over
an 8-week period
- Mean change from baseline in the number of units of RBC required
under each dose |
NTD:
-Percentuale di responder per ciascuna dose, definita come i soggetti che ricevono
PTG-300 e raggiungono un aumento della Hgb = 1,0 g/dl senza trasfusione
- Variazione della Hgb media dalla baseline a ciascuna dose
TD:
-Percentuale di responder per ciascuna dose, definita come i soggetti che ricevono PTG-300 e raggiungono una riduzione del >= 20% delle unità di globuli rossi necessarie in un periodo di 8 settimane
- Variazione media rispetto alla baseline nel numero di unità di globuli rossi necessarie per ciascuna dose |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
NTD: in at least a 4 week period under the same dose.
TD: over an 8-week period under the same dose. |
NTD: in almeno un periodo di 4 settimane alla stessa dose.
TD: nel corso di un periodo di 8 settimane alla stessa dose. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
NTD:
1- Mean Hgb at the end of treatment
2- Proportion of subjects who achieve an increase in Hgb = 1.5 g/dL at any time up to Week 12
3- Duration of response
4- Time to response
5- Mean change from baseline to Weeks 4, 8 and 12 in the following PD parameters: serum iron, ferritin, TSAT.
6- Change from baseline to Week 12 in liver iron content measured by MRI.
7- Change from baseline in the QoL questionnaire at Week 12, as measured by NTD ß-thalassemia-subject reported outcome (NTDT-PRO) and Medical Outcomes Study 36-Item Short Form (SF-36) and Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) questionnaires.
TD:
1- Mean number of RBC units required at each dose 2- Frequency of RBC transfusions compared to baseline.
3- Duration of response (defined as = 20% reduction in the RBC units).4- Time to response (defined as = 20% reduction in the RBC units).
5- Mean change from baseline to Week 8 and end of treatment in the following PD parameters: serum iron, ferritin, TSAT.
6- Change from baseline in liver iron content measured by MRI. 7- Change from baseline in the QoL questionnaire, as measured by
Transfusion-Dependent QoL Questionnaire (TranQOL) tool and SF-36 QoL tool.
7-Percent change from baseline in RBC units required |
NTD:
1- Hgb media alla fine del trattamento
2- Percentuale di soggetti che raggiungono un aumento della Hgb = 1,5 g/dl in qualsiasi momento fino alla Settimana 12
3- Durata della risposta
4- Tempo alla risposta
5- Variazione media rispetto alla baseline alle Settimane 4, 8 e 12 dei seguenti parametri di PD:
ferro, ferritina, TSAT nel siero.
6- Variazione rispetto alla baseline alla Settimana 12 nel contenuto di ferro nel fegato misurato da
RMI.
7- Variazione rispetto alla baseline nel Questionario sulla qualità della vita alla Settimana 12, misurata dagli esiti riferiti dai soggetti affetti da ß-talassemia NTD (NTDT-PRO) e tramite il Questionario breve per lo studio degli esiti medici a 36 voci (SF-36) e il Questionario di valutazione funzionale della terapia delle malattie croniche - Affaticamento (FACIT-F).
TD:
1- Numero medio di unità di globuli rossi necessarie per ciascuna dose
2- Frequenza delle trasfusioni di globuli rossi rispetto alla baseline.
3- Durata della risposta (definita da una riduzione del = 20% nelle unità di globuli rossi).
4 - Tempo alla risposta (definito da una riduzione del = 20% nelle unità di globuli rossi).
5- Variazione media rispetto alla baseline alla Settimana 8 e alla fine del trattamento nei seguenti parametri di PD: ferro, ferritina, TSAT nel siero.
6- Variazione rispetto alla baseline del contenuto di ferro nel fegato misurata mediante RMI.
7- Variazione percentuale rispetto al basale di globuli rossi
7- Variazione rispetto alla baseline nel Questionario sulla qualità della vita, misurata tramite il Questionario sulla QoL per i soggetti dipendenti da trasfusioni (TranQOL) e il Questionario sulla QoL SF-36. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
NTD:
1- Day 84
2- Day 84
3- Day 84
4- Day 84
5- Weeks 4, 8 and 12
6- Week 12
7- Day 84
TD:
1- Over the 16 week period
2- Over the 16 week period
3- Over an 8 week period
4- Over an 8 week period
5- The Week 8 value will be collected between Weeks 4 and 8 either at a
pre-transfusion time point or at Day 56 if no transfusions were given
during that time period;
- The end of treatment value will be collected between Weeks 12 and
16 either at a pre-transfusion time point or at Day 112 if no transfusions
were given during that time period.
6- Week 16
7- Week 16 |
NTD:
1– Giorno 84
2– Giorno 84
3– Giorno 84
4– Giorno 84
5- Settimane 4, 8 e 12
6- Settimana 12
7– Giorno 84
TD:
1- nell’arco di un periodo di 16 settimane
2- nell’arco di un periodo di 16 settimane
3- nell'arco di un periodo 8 settimane
4- nell'arco di un periodo 8 settimane
5- Il valore della Settimana 8 sarà raccolto tra le Settimane 4 e 8 in occasione di un momento temporale pre-trasfusionale o il Giorno 56 se non sono state effettuate trasfusioni durante tale periodo di tempo;
- Il valore alla fine del trattamento sarà raccolto tra le Settimane 12 e 16 in occasione di un momento temporale pre-trasfusionale o il giorno 112 se non sono state effettuate trasfusioni durante tale periodo di tempo.
6- Settimana 16
7- Settimana 16 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| dose multipla ascendente |
| Multiple ascending dose |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Lebanon |
| Malaysia |
| Thailand |
| Tunisia |
| Turkey |
| United States |
| Greece |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 6 |
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