| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma |
| Adénocarcinome gastrique ou de la jonction oeso-gastrique avancé |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma |
| Adénocarcinome gastrique ou de la jonction oeso-gastrique avancé |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10042080 |
| E.1.2 | Term | Stomach cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10026476 |
| E.1.2 | Term | Malignant neoplasm of stomach |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - Percentage of patients alive and without progression at 4 months of FOLFIRI plus durvalumab versus FOLFIRI plus durvalumab plus tremelimumab in patients with advanced-stage gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma and who progressed after a first line chemotherapy (based on RECIST 1.1 rating scale evaluated by the investigator). |
| - Pourcentage de patients vivants et sans progression à 4 mois sous traitement de FOLFIRI plus durvalumab versus FOLFIRI plus durvalumab plus tremelimumab chez les patients atteints d'un adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-oesophagienne à un stade avancé et qui ont progressé après une chimiothérapie de première ligne (selon l'échelle RECIST V1.1 évaluée par l'investigateur). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Percentage of patients alive and without progression at 4 months according to centralized review
- Overall survival (OS)
- Time to strategy failure
- Safety profile
- Quality of life (QoL)
- Time to progression (TTP), progression-free survival (median PFS), best objective response rate (BRR) and disease control rate (DCR) according to the investigator and centralized review (according RECIST V1.1 and iRECIST criteria)
- Efficacy endpoints (OS, PFS, TTP, BRR and DCR) according to the expression of PD-L1 and others biomarkers (see biological study)
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- Pourcentage de patients vivants et sans progression à 4 mois selon la relecture centralisée
- Survie globale
- Temps jusqu’à échec de la stratégie
- Profil de tolérance
- Qualité de vie (QoL)
- Le temps jusqu’à progression, survie sans progression (médiane), le meilleur taux de réponse objective et le taux de contrôle de la maladie selon l’investigateur et la relecture centralisée (selon les critères RECIST V1.1 et iRECIST).
- Critères d'efficacité (la survie globale, la survie sans progression, temps jusqu’à progression, le taux de contrôle de la maladie, le meilleur taux de réponse objective) selon l'expression de PD-L1 et d’autres biomarqueurs (voir étude biologique). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
- Blood (plasma) and tumor samples will be collected in all patients in order to allow translational research projects (Centre de Ressource Biologique EPIGENETEC, UMR-S 1147, Paris, France, Headed by Prof. Pierre Laurent-Puig) in order to identify predictive biomarkers of treatment efficacy including at least (for more details see “ancillary studies”): microsatellite instability (tumor DNA and immunohistochemistry), immune response (including PD-L1 and PD-L2) and immune score (immunohistochemistry), circulating tumor DNA (baseline and kinetic), tumor mutation load and gastric molecular sub-groups.
- Stool samples will be collected prospectively in all patients in order to allow analysis of microbiota (16S rRNA to identification of bacteria composing the intestinal microbiota of patients). |
- Des échantillons de sang (plasma) et de tumeurs seront prélevés chez tous les patients afin de permettre des projets de recherche translationnelle (Centre de Ressource Biologique EPIGENETEC, UMR-S 1147, Paris, France, dirigé par le Prof. Pierre Laurent-Puig) afin d'identifier les biomarqueurs prédictifs de l'efficacité du traitement incluant au moins (pour plus de détails voir "études ancillaires") : instabilité microsatellite (ADN tumoral et immunohistochimie), réponse immunitaire (y compris PD-L1 et PD-L2) et score immunitaire (immunohistochimie), ADN tumoral circulant (de base et cinétique), charge mutationnelle tumorale et sous-groupes moléculaires gastriques.
- Des échantillons de selles seront également prélevés prospectivement chez tous les patients afin de permettre l'analyse du microbiote (ARNr 16S pour l'identification des bactéries composant le microbiote intestinal des patients).
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age ≥ 18 years.
- Body weight > 30kg.
- Histologically proven advanced-stage unresectable adenocarcinoma of the stomach or the GEJ (Siewert II or III).
- Known MSS/MSI status or tumor tissue available (frozen or paraffin-embedded, primary tumors or metastases) in order to allow determination of MSS/MSI status. The investigator needs to ensure that tumor tissues will be sent after patient randomization.
- Failure to platinium-based 1st line therapy or early recurrent disease after surgery with neo-adjuvant and/or adjuvant platinium-based chemotherapy or progression during neo-adjuvant and/or adjuvant platinium-based chemotherapy.
- Eligible for a second-line treatment with irinotecan and 5-FU.
- Measurable or non-measurable lesion according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1).
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1.
- Adequate organ function: ANC ≥ 1.5 x 109/L, haemoglobin ≥ 9 g/dL, platelets ≥ 100 x 109/L, AST/ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN in case of liver metastase(s)), GGT ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN in case of liver metastase(s)), bilirubin ≤ 1.5 x ULN, creatinin clearance > 40 mL/min (MDRD).
- Evidence of post-menopausal status or negative urinary or serum pregnancy test for female pre-menopausal patients.
- Man and woman who childbearing potential agrees to use two methods (one for the patient and one for the partner) of medically acceptable forms of contraception during the study and for 6 months after the last treatment intake.
- Patient is able to understand, sign, and date the written informed consent form at the screening visit prior to any protocol-specific procedures performed. |
- Âge ≥18 ans.
- Poids >30 kg.
- Adénocarcinome de l’estomac ou de la JOG (type II ou III de Siewert) de stade avancé non résécable prouvé histologiquement.
- Statut MSI/MSS connu ou tissu tumoral disponible (congelé ou inclus en paraffine, tumeurs primitives ou métastases) pour permettre la détermination du statut MSS/MSI. L’investigateur doit veiller à ce que les tissus tumoraux soient envoyés après la randomisation des patients.
- Échec du traitement de première ligne à base de sel de platine ou récidive précoce après chirurgie avec chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante à base de sel de platine ou progression pendant la chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante à base de sel de platine.
- Éligible à un traitement de deuxième ligne par irinotécan et 5-FU.
- Lésion mesurable ou non mesurable d’après les critères RECIST 1.1
- Indice de performance ECOG de 0-1.
- Fonction organique adéquate : PNN ≥1,5 x 109/l, hémoglobine ≥ 9 g/dl, plaquettes ≥ 100 x 109/l, ASAT/ALAT ≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN en cas de métastase(s) hépatique(s)), GGT ≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN en cas de métastase(s) hépatique(s)), bilirubine ≤ 1,5 x LSN, clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min (MDRD).
- Preuve de la ménopause ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes non ménopausées.
- Les hommes et les femmes susceptibles de procréer acceptent d’utiliser 2 méthodes de contraception médicalement efficace (une pour le patient et une pour le partenaire) pendant l’étude et dans les 6 mois suivant la dernière prise du traitement.
- Capacité du patient de comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé lors de la visite de sélection avant la réalisation de toute procédure spécifique au protocole. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Concurrent enrolment in another clinical study – unless it is an observational study or during the follow-up period of an interventional study.
- Receipt of the last dose of anticancer therapy ≤ 2 weeks prior to the first dose of study drug.
- Any unresolved significant toxicity NCI CTCAE v4.0 ≥ grade 2 from previous anticancer therapy.
- Concurrent use of hormonal therapy for non–cancer-related conditions is acceptable
- Major surgical procedure (e.g. exploratory laparoscopy is not considered as a major surgical procedure ) within 28 days prior to the first dose of treatment.
- Prior allogeneic bone marrow transplantation or prior solid organ transplantation.
- Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (patients with alopecia, vitiligo, controlled hypo or hyperthyroidism, any chronic skin condition not requiring immunosuppressant therapy are eligible). Patients without active disease in the last 5 years may be included.
- Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs or compromise the ability of the patient to give written informed consent.
- Severe cardiac disorders within 6 months.
- Severe liver dysfunction
- History of idiopathic pulmonary fibrosis, drug-induced pneumonitis, organizing pneumonia, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT-scan.
- History of leptomeningeal carcinomatosis. Patients whose brain metastases have been treated may participate provided they show radiographic stability In addition, any neurologic symptoms that developed either as a result of the brain metastases or their treatment must have resolved or be stable either, without the use of steroids, or are stable on a steroid dose of ≤10mg/day of prednisone or its equivalent for at least 14 days prior to the start of treatment
- Positive test for HIV, active hepatitis B or hepatitis C, active tuberculosis.
- History of active primary immunodeficiency
- Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of study drugs (excepted: intranasal, inhaled, topical steroids or local steroid injection –at physiologic dose does not exceed 10 mg/day of prednisone or its equivalent – steroids as premedication for hypersensitivity reactions).
- Receipt of live attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of treatment
- Known allergy or hypersensitivity to any of the study drugs or any of the study drug excipients.
- Prior treatment with irinotecan, anti-PD1, anti PD-L1, anti-CLTA4 or other immunotherapy for cancer treatment.
- Known Uridine Diphosphate Glucuronyltransferase (UGT1A1) or Dihydropyrimidine Dehydrogenase (DPD) enzyme deficiencies.
- Active infection requiring intravenous antibiotics at the time of Day 1 of Cycle 1.
- Other malignancy within 5 years prior to study enrolment, except for localized cancer in situ, basal or squamous cell skin cancer.
- Pregnant or breastfeeding female patient. |
- Participation concomitante à une autre étude clinique, sauf s’il s’agit d’une étude observationnelle ou de la période de suivi d’une étude interventionnelle.
- Prise de la dernière dose d’un traitement anticancéreux ≤ 2 semaines avant la première dose du médicament à l’étude.
- Toute toxicité significative non résolue de grade ≥ 2 selon la classification NCI CTCAE v4.0 d’un traitement anticancéreux antérieur. L’utilisation concomitante d’une hormonothérapie pour le traitement d’une maladie non liée au cancer est acceptable.
- Intervention chirurgicale lourde (e.g. la cœlioscopie exploratoire n’est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement.
- Antécédents d’allogreffe de moelle osseuse ou de greffe d’organe solide.
- Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (les patients présentant une alopécie, un vitiligo, une hypo ou hyperthyroïdie contrôlée, ou toute maladie cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles). Les patients n’ayant pas présenté de maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus.
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, notamment, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension artérielle non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, pneumopathie interstitielle, maladies gastro-intestinales chroniques graves accompagnées de diarrhées, ou maladie psychiatrique/situation sociale pouvant constituer un obstacle au respect des exigences de l’étude, augmentant sensiblement le risque d’évènements indésirables ou compromettant la capacité du patient à donner son consentement éclairé
- Troubles cardiaques sévères dans les 6 mois.
- Dysfonction hépatique sévère
- Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie d’origine médicamenteuse, de pneumopathie organisée ou signes de pneumopathie active au TDM thoracique précédant l’inclusion.
- Antécédents de carcinomatose leptoméningée. Les patients dont les métastases cérébrales ont été traitées peuvent participer à condition qu’ils présentent une stabilité radiographique. En outre, les symptômes neurologiques développés en conséquence des métastases cérébrales ou de leur traitement doivent avoir disparu ou doivent être stables soit sans corticoïdes, soit avec une dose de corticoïdes ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent depuis au moins 14 jours avant le début du traitement.
- Test positif pour le VIH, hépatite B ou C active, ou tuberculose active.
- Antécédents de déficit immunitaire primitif actif
- Utilisation d’un médicament immunosuppresseur actuelle ou dans les 14 jours précédant la première dose des médicaments à l’étude (à l’exception des corticoïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injectables à usage local à dose physiologique ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent/corticoïdes en prémédication en prévention de réactions d’hypersensibilité).
- Administration d’un vaccin vivant atténué au cours des 30 jours précédant la première dose du traitement
- Allergie ou hypersensibilité connue à l’un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs excipients.
- Traitement antérieur par irinotécan, anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CLTA4 ou autre immunothérapie pour le traitement d’un cancer.
- Déficit connu en uridine-diphosphate-glucuronyltransférase (UGT1A1) ou en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
- Infection active nécessitant l’administration d’antibiotiques par voie intraveineuse lors du Jour 1 du Cycle 1.
- Autre cancer dans les 5 années précédant l’inclusion dans l’étude, à l’exception d’un cancer localisé in situ, ou d’un carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde.
- Patiente enceinte ou allaitante. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the percentage of patients alive and without radiological progression (according to RECIST 1.1) at 4 months after randomization according to investigator. |
| Le critère principal d'efficacité est le pourcentage de patients vivants et sans progression radiologique (selon RECIST 1.1) 4 mois après la randomisation selon l'investigateur. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 4 months after the last patient inclusion |
| 4 mois après l'inclusion du dernier patient |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Progression free survival (PFS) median:
Is defined as the time between date of randomization and date of the first radiological progression (according to RECIST 1.1) or death (from any cause), whichever occurs first. Patients alive without progression will be censored at date of last news.
Overall Survival (OS):
Is defined as the time between date of randomization and date of death (from any cause). Patients alive will be censored at date of last news.
Time to progression (TTP):
Is defined as the time between date of randomization and the date of first radiological progression (according to RECIST v1.1). Patients without progression will be censored at date of last news or date of death. The death will not be considered as an event.
Best Objective Response rate (BRR):
Is defined as complete or partial response at the best response evaluation during the treatment according to RECIST v1.1.
Disease control rate (DCR) at each timepoint:
Is defined as complete or partial response or stable disease at the best response evaluation according to RECIST v1.1.
Time to strategy failure:
Is defined as the time between randomization date and date of death (from any cause) or the date of first radiological progression in the FOLFIRI + durvalumab arm or date of the second radiological progression after re-introduction of tremelimumab in the FOLFIRI plus durvalumab plus tremelimumab arm or date of definitive discontinuation.
In case a treatment is stopped for toxicity reason but re-introduced later for progression, then this progression will not be considered for this endpoint.
Safety profile
Toxicities will be graded according to the NCI-CTCAE v4.0 classifications.
Quality of life (QoL)
Is evaluated using EORTC QLQ-C30 and the STO22 questionnaires.
Centralized evaluation of PD-L1 expression
All efficacy endpoints (OS, PFS, TTP, BRR and DCR) will be evaluated according to the expression of PD-L1.
Centralized radiological assessments of RECIST v1.1 response and iRECIST response according Seymour et al. criteria (22). For exploration, secondary endpoints (OS, PFS, TTP, BRR and DCR) will be analysed according to this centralized review. |
Survie sans progression (SSP) (Médiane)
Est définie comme le temps entre la randomisation et la date de la 1ère progression radiologique (selon RECIST 1.1) ou le décès (quelque soit la raison). Les patients vivants sans progression radiologique seront censurés à la date de dernières nouvelles.
Survie Globale (SG) :
Est définie comme le temps entre la randomisation et la date de décès (quelque soit la raison). Les patients vivants seront censurés à la date de dernières nouvelles.
Temps jusqu'à progression (TTP) :
Est défini comme le temps entre la date de randomisation et la date de la 1ère progression radiologique (selon RECIST 1.1). Les patients sans progression seront censurés à la date de dernières nouvelles ou à la date de décès. Le décès ne sera pas considéré comme un événement.
Meilleure réponse objective (MRO) :
Est définie comme le taux de patients ayant une réponse partielle ou complète (meilleure réponse) durant le traitement selon RECIST 1.1.
Contrôle de la maladie à des temps donnés (CM)
Est défini comme le taux de patients ayant une réponse complète ou partielle ou une stabilité (meilleure réponse) (selon RECIST 1.1)
Temps jusqu'à échec de la stratégie :
Est défini comme le temps entre la randomisation et la date de décès (quelque soit la cause) ou la date de 1ère progression radiologique dans le bras FOLFIRI + durvalumab ou la date de 2ème progression radiologique après la ré-introduction du tremelimumab dans le bras FOLFIRI + durvalumab + tremelimumab ou la date d'arrêt définitif du traitement.
Si un traitement est arrêté à cause d'une toxicité mais ré-introduit ensuite en cas de progression, alors la progression ne sera pas considérée pour ce critère.
Tolérance
Les toxicités seront gradées selon la classification NCI-CTCAE v4.0.
Qualité de vie (QDV)
Est évaluée avec les questionnaires QLQ-C30 et STO22.
Evaluation centralisée de l'expression de PD-L1
Tous les critères d'efficacité (SG, SSP, TTP, MRO, CM) seront évalués selon l'expression de PD-L1
Les critères de la réponse radiologique en relecture centralisée selon RECIST v1.1 et selon le iRECIST seront évalués selon les critères de Seymour et al (22). De manière exploratoire, les critères secondaires (SG, SSP, TTP, MRO, CM) seront analysés selon la relecture centralisée. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| One year after the last patient inclusion |
| Un an après l'inclusion du dernier patient |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 50 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the trial is the last visit of the last subject undergoing the trial |
| La fin de l'étude corresponds à la dernière visite du dernier patient en cours de l'étude |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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