| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| PATIENTS WITH NEW DIAGNOSIS MM WITH AGE ≥ 65 YEARS OR NOT ELIGIBLE TO ASCT |
| PAZIENTI CON MM DI NUOVA DIAGNOSI CON ETÀ ≥ 65 ANNI O NON ELEGGIBILI AD ASCT |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| PATIENTS WITH NEW DIAGNOSIS MULTIPLE MYELOMA WITH AGE ≥ 65 YEARS OR NOT ELIGIBLE TO ASCT |
| PAZIENTI AFFETTI DA MIELOMA MULTIPLO DI NUOVA DIAGNOSI CON ETÀ ≥ 65 ANNI O NON ELEGGIBILI A TRAPIANTO |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives of the study regard the minimal residual disease (MRD) and the progression-free survival (PFS) of both treatment arms.
The first primary objective is to determine the efficacy in term of MRD negativity (MRD after 2 years of treatment) in patients not eligible for ASCT, when carfilzomib is added to the association of lenalidomide-dexamethasone, and the second primary objective is the evaluation of PFS of both treatment arms. |
• Determinare l’efficacia, in termini di negatività di malattia minima residua (MRD) dopo 2 anni di terapia, dell’aggiunta di carfilzomib alla combinazione di lenalidomide e desametasone in pazienti con MM di nuova diagnosi, non eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT);
• Determinare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di entrambi i bracci dello studio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Safety objectives:
•To determine the incidence of dose reduction and drug discontinuation in both treatment
arms;
•To determine the benefit of proper cardiovascular baseline assessment and monitoring during treatment in both treatment arms
•To determine the safety of both treatment arms.
Efficacy objectives are the following:
•To determine the response rate of both treatment arms;
•To determine the PFS2 of both treatment arms;
•To determine the time to progression (TTP) of both treatment arms;
•To determine the duration of response (DOR) of both treatment arms;
•To determine the overall survival (OS) of both treatment arms;
•To determine the time to next therapy (TNT) of both treatment arms;
•To determine the benefits of both treatment arms;
•To determine the correlation between MRD negativity and PFS, PFS2, TTP, TNT and OS;
•To determine difference of response and outcome in subgroups with different prognostic factors. |
Obiettivi di sicurezza:
•incidenza delle riduzioni di dose e delle interruzioni dei farmaci nei due bracci di trattamento
•beneficio della valutazione della salute cardiovascolare all’inizio dello studio e del monitoraggio durante il trattamento in entrambi i bracci dello studio
•sicurezza dei due bracci di trattamento
Obiettivi di efficacia:
•tasso di risposta alla terapia nei due bracci dello studio
•sopravvivenza libera da seconda progressione (PFS2) nei due bracci dello studio
•tempo alla progressione (TTP) nei due bracci dello studio
•durata della risposta (DOR) nei due bracci dello studio
•sopravvivenza globale (OS) nei due bracci dello studio
•tempo alla prossima terapia (TNT) nei due bracci dello studio
•benefici dei due bracci dello studio
•correlazione tra negatività di MRD e PFS, PFS2, TTP, TNT e OS
•differenza di risposte e di risultati nei sottogruppi con diversi fattori prognostici |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Newly diagnosed symptomatic MM based on either standard CRAB criteria (at least 10% of clonal bone marrow plasma cells plus CRAB defined as the onset of any of the following clinical symptoms: hypercalcemia, renal failure, anemia and bone lesions) or at least 10% of bone marrow plasma cells plus the presence of at least one of the following biomarkers of malignancy:
60% or greater clonal plasma cells on bone marrow examination;
Serum involved/uninvolved free light chain (FLC) ratio of 100 or greater;
More than one focal lesion on magnetic resonance imaging (MRI) that is at least 5 mm or greater in size.
• Patient not eligible for ASCT (age ≥ 65 years or abnormal cardiac, pulmonary and liver function).
• Patient defined as fit or intermediate according to the IMWG (International Myeloma Working Group) frailty score
• Patient has given voluntary written informed consent.
• Patient agrees to use acceptable methods for contraception.
• Patient has measurable disease according to IMWG criteria.
• Patient has ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status < 3.
• Pre-treatment clinical laboratory values within 30 days before randomization:
• Platelet count ≥50 x 109/L (≥30 x 109 /L if myeloma involvement in the bone marrow is > 50%)
• Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1 x 109/L without the use of growth factors
• Corrected serum calcium ≤14 mg/dL (3.5 mmol/L)
• Alanine transaminase (ALT): ≤ 3 x the ULN
• Total bilirubin: ≤ 2 x the ULN
• Calculated or measured creatinine clearance: ≥ 30 mL/minute.
• LVEF≥ 40%: 2-D transthoracic echocardiogram (ECHO) is the preferred method of evaluation; multigated Acquisition Scan (MUGA) is acceptable if ECHO is not available
• Pre-treatment blood pressure value < 140/90 mmHg even with adequate therapy: 24 hours blood pressure monitoring is the preferred method of evaluation; blood pressure diary at home for 2 weeks is acceptable.
• Females of childbearing potential (FBCP) must follow the Pregnancy Prevention Plan and use a highly effective and an additional barrier contraception method simultaneously for 4 weeks before starting therapy, during treatment and dose interruptions and for at least 30 days after the last dose of study drugs*
• Males must use an effective barrier method of contraception if sexually active with FCBP during the treatment and for at least 90 days after the last administration of study drug/s. Male subjects must agree to refrain from sperm donation for at least 90 days after the last dose of carfilzomib. |
- MM sintomatico di nuova diagnosi in accordo ai criteri standard CRAB (almeno il 10% di plasmacellule nel midollo osseo e presenza di sintomi CRAB, definiti come l’insorgenza di qualsiasi dei seguenti sintomi clinici: ipercalcemia, insufficienza renale, anemia e lesioni ossee) oppure almeno il 10% di plasmacellule nel midollo osseo e la presenza di almeno uno dei seguenti biomarcatori di malignità:
• 60% o più di plasmacellule clonali dall’analisi del midollo osseo;
• Rapporto delle catene libere leggere sieriche coinvolte/non coinvolte maggiore o uguale a 100;
• Più di una lesione focale (≥ 5mm di dimensione) evidenziata da esami di risonanza magnetica.
- Pazienti non eleggibili ad ASCT (con età ≥ 65 anni o funzionalità cardiaca, polmonare o epatica anomale).
- Pazienti definiti “fit” o “intermedi” in accordo al profilo di fragilità IMWG (gruppo di lavoro internazionale sul Mieloma)
- Il paziente ha volontariamente firmato il consenso informato scritto.
- Il paziente accetta di utilizzare dei metodi contraccettivi accettabili.
- Il paziente ha la malattia misurabile, in accordo ai criteri IMWG.
- Il paziente ha uno stato di salute ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) < 3.
- Il paziente deve avere i seguenti valori clinici di laboratorio nei 30 giorni precedenti la randomizzazione:
- Conta piastrinica ≥50 x 109/L (≥30 x 109 /L se il coinvolgimento midollare è > 50%)
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1 x 109/L senza l’utilizzo di fattori di crescita
- Calcio sierico corretto ≤14 mg/dL (3.5 mmol/L)
- Alanina transaminasi (ALT): ): ≤ 3 volte il limite superiore di normalità (ULN)
- Bilirubina totale: ≤ 2 volte il limite superiore di normalità (ULN)
- Clearance della creatinina calcolata o misurata: ≥ 30 mL/minuto.
- LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra) ≥ 40%: il metodo preferito per la determinazione è l’ecocardiogramma 2-D transtoracico (ECHO), ma una scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) è accettabile in caso non sia disponibile un ecocardiogramma.
- Valori di pressione sanguigna prima del trattamento < 140/90 mmHg anche con terapia adeguata: il metodo preferito per la valutazione è il monitoraggio pressorio per 24 ore; il diario pressorio a casa per 2 settimane è accettabile.
- Le donne potenzialmente fertili devono seguire il Programma di Prevenzione della Gravidanza ed utilizzare allo stesso tempo un metodo altamente efficace ed un metodo aggiuntivo di barriera per 4 settimane prima di iniziare la terapia, durante la terapia (incluse le interruzioni di dose) e per almeno i 30 giorni successivi all’ultima dose di farmaci dello studio.
- I soggetti maschi devono utilizzare un metodo barriera contraccettivo efficace se sessualmente attivi con donne potenzialmente fertili durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo l’ultima somministrazione dei farmaci dello studio. Gli uomini non devono donare sperma o liquido seminale per almeno i 90 giorni successivi all’ultima somministrazione di carfilzomib |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Serious medical condition, laboratory abnormality or psychiatric illness that prevented the subject from the screening or place the subject at unacceptable risk.
• Patient defined as frail according to the IMWG frailty score
• Previous treatment with anti-myeloma therapy (does not include radiotherapy, bisphosphonates, or a single short course of steroid < to the equivalent of dexamethasone 40 mg/day for 4 days)
• Pregnant or lactating females
• Presence of:
• Clinical active infectious hepatitis type A, B, C or HIV
• Acute active infection requiring antibiotics or infiltrative pulmonary disease
• Pulmonary hypertension and interstitial lung disease
• Uncontrolled arrhythmias or history of QT prolongation
• Myocardial infarction or unstable angina ≤ 6 months or other clinically significant heart disease
• Peripheral neuropathy or neuropathic pain grade 2 or higher, as defined by National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC) 5.0 (Appendix A)
• Uncontrolled hypertension defined as persistent hypertension (>140/90 mmHg) regardless treatment with 3 drugs, including a diuretic.
• Contraindication to any of the required drugs or supportive treatments
• Known history of allergy to Captisol (a cyclodextrin derivative used to solubilize carfilzomib)
• Invasive malignancy within the past 3 years |
- Condizioni mediche serie, valori di laboratorio anomali o disturbi psichiatrici che impediscono al soggetto di sottoporsi alle procedure di screening o espongono il soggetto ad un rischio inaccettabile.
- Paziente definito come “fragile” in accordo al profilo di fragilità IMWG (gruppo di lavoro internazionale sul Mieloma).
- Precedenti terapie anti-mieloma (escluse radioterapie, bisfosfonati, o un singolo ciclo breve di steroide con dosaggio inferiore all’equivalente di 40 mg/die di desametasone per 4 giorni).
- Donne incinta o che allattano.
- Presenza di:
• Epatite infettiva attiva di tipo A, B, C o HIV
• Infezione acuta attiva che richiede antibiotici o malattia infiltrativa polmonare
• Ipertensione polmonare e malattia interstiziale polmonare
• Aritmia non controllata o storia di prolungamento del tratto QT
• Infarto del miocardio o angina instabile ≤ 6 mesi o altre malattie cardiache clinicamente significative
• Neuropatia periferica o dolore neuropatico di grado 2 o maggiore, come definito dai “Criteri comuni di tossicità dell’Istituto Nazionale del Cancro” (NCI CTC) 5.0 (Appendice A).
• Ipertensione non controllata definita come ipertensione persistente (>140/90 mmHg) nonostante il trattamento con 3 farmaci, incluso un diuretico.
- Controindicazioni a qualsiasi farmaco richiesto dallo studio o a trattamenti di supporto
- Nota allergia al Captisol (un derivato della ciclodestrina utilizzato per solubilizzare il carfilzomib)
- Cancro invasivo negli ultimi 3 anni |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| MRD (minimal residual disease) |
| MRD (MALATTIA MINIMA RESIDUA) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-PFS (PROGRESSION FREE SURVIVAL)
-Response rate
-PFS2 (PROGRESSION FREE SURVIVAL FROM SECOND LINE OF THERAPY)
-TTP (time to progression)
-DOR (duration of response)
-TNT (time to next therapy)
-Toxicity
-Quality of life
-Incidence of dose reduction and drug discontinuation in both treatment arms
-Benefit of proper cardiovascular baseline assessment
-MRD negativity
-To determine difference of response and outcome in subgroups analysis with different prognostic factors |
-PFS (SOPRAVVIVENZA LIBERA DA PROGRESSIONE)
-TASSO DI RISPOSATA
-PFS2 (PERIODO LIBERO DA PROGRESSIONE DALLA SECONDA LINEA)
-TTP (TEMPO ALLA PROGRESSIONE)
-DOR (DURATA DELLA RISPOSTA)
-TNT (TEMPO ALLA TERAPIA SUCCESSIVA)
-TOSSICITA’
-QUALITA’ DELLA VITA
-INCIDENZA DI RIDUZIONI E DISCONTINUAZIONI DAL TRATTAMENTO NEI DUE BRACCI DI TERAPIA
-BENEFICIO DI UNA CORRETTA RIVALUTAZIONE CARDIOVASCOLARE
-NEGATIVITA’ DEL MRD
-DIFFERENZA DI RISPOSTE E RISULTATI IN SOTTOGRUPPI CON DIVERSI FATTORI PROGNOSTICI |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| LENALIDOMIDE E DESAMETASONE |
| LENALIDOMIDE AND DESAMETASONE |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 40 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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