| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| knee osteoarthritis |
| osteoartrosi del ginocchio |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| degenerative disease of the knee joint |
| patologia degenerativa del ginocchio |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10023476 |
| E.1.2 | Term | Knee osteoarthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effects of different dosages of intra-articular disodium clodronate on the reduction in target knee pain, compared to placebo. |
| Valutare gli effetti di diversi dosaggi di clodronato disodico per via intra-articolare sulla riduzione del dolore al ginocchio target, rispetto al placebo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess the effects of different dosages of intra-articular disodium clodronate on functional disability and rescue medication consumption;
• To evaluate the safety and local tolerability of different dosages of disodium clodronate intra-articular injections.
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• Valutare gli effetti di diversi dosaggi di clodronato disodico per via intra-articolare sulla disabilità funzionale e sul consumo di farmaci di soccorso;
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità locale di diversi dosaggi di iniezioni intra-articolari di clodronato disodico.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female patients, aged 50–75 years;
2. Patients affected by knee osteoarthritis (OA), as defined by American College of Rheumatology (ACR) clinical and radiographic criteria for OA of the knee, and meeting the following conditions:
- Kellgren-Lawrence Grade 2 to 3 severity OA of the knee with presence of osteophytes determined from X-rays of the knee obtained within 6 months from the Screening visit; i.e. in the tibio-femoral compartment of the target knee with at least 1 osteophyte and measurable joint space, as diagnosed by standard X-rays (anterior-posterior view [weight bearing extension or semi-flexion] and lateral). In the case that a patient has not a valid X-ray within 6 months prior to Screening, the exam is to be performed during the screening period;
- Patients suffering from OA symptoms of the target knee for at least 6 months prior to the Screening visit. Note: patients with bilateral OA of the knee will be allowed as long as they can differentiate pain in the target knee, do not need to use analgesics for treatment of their contralateral knee, and do not expect to receive treatment of the contralateral knee during the study. In the case that both knees are eligible for the study based on pain intensity, the knee with the greater Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) Pain Score at rest will be selected as the target knee joint as long as the contralateral knee OA will not exclude the patient from the study and all other entry criteria are satisfied. If one knee is ineligible for the study, the eligible knee will be selected as the target knee as long as the contralateral (ineligible) knee do not exclude the patient from the study and all other entry criteria are met;
3. Patients with spontaneous pain at the target knee of moderate to moderately severe intensity, defined as a score =40 mm and = 80 mm at the screening visit in pain at rest, as measured by means of a 100 mm Visual Analogue Scale (VAS) in the WOMAC pain subscale. This is to be confirmed at the baseline visit;
4. Patients able to read and understand the language and content of the study material, understand the requirements for follow-up visits, willing to provide information at the scheduled evaluations and willing and able to comply with the study requirements;
5. Patients having discontinued use of all systemic analgesic/non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) therapy prior to the screening visit and agree not to resume them during study. Note: paracetamol will be provided to patients as rescue medication;
6. If female of child-bearing potential, must have a negative urine pregnancy test at the screening visit and use a reliable form of contraception for a least 1 month prior to Screening and throughout the study. Note: to be considered females of non-child-bearing potential, females must be surgically sterile or postmenopausal as documented in medical history for at least 1 year. Highly effective birth control methods include: combined hormonal contraception (containing estrogens and progestogen) associated with inhibition of ovulation (oral, intravaginal, transdermal); progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable, implantable); intrauterine device (IUD); intrauterine hormone-releasing system (IUS); bilateral tubal occlusion; vasectomised partner; sexual abstinence*;
7. Patients having undergone the informed consent process and having signed an approved consent form. |
1. Pazienti maschi e femmine di età compresa tra i 50 e i 75 anni;
2. Pazienti affetti da osteoartrosi del ginocchio (OA), come da definizione dei criteri clinici e radiografici dell’American College of Rheumatology (ACR) per l’OA del ginocchio, e che soddisfano le seguenti condizioni:
- OA del ginocchio con gravità da 2 a 3 gradi di Kellgren-Lawrence con presenza di osteofiti determinati dalla radiografia del ginocchio ottenuta entro 6 mesi dalla visita di screening, cioè nel compartimento tibio-femorale del ginocchio bersaglio con almeno 1 osteofita e spazio articolare misurabile, come diagnosticato dalla radiografia standard (vista anteriore-posteriore [estensione o semiflessione in carico] e laterale). Nel caso in cui un paziente non abbia una radiografia valida realizzata nei 6 mesi precedenti lo screening, l’esame deve essere eseguito durante il periodo dello screening;
- Pazienti affetti da sintomi di OA del ginocchio bersaglio per almeno 6 mesi prima della visita di screening. Nota: pazienti con OA bilaterale del ginocchio saranno ammessi a condizione che siano in grado di differenziare il dolore nel ginocchio bersaglio, non abbiano bisogno di utilizzare analgesici per il trattamento del loro ginocchio controlaterale, e non si aspettino di ricevere un trattamento del ginocchio controlaterale durante lo studio. Nel caso in cui entrambe le ginocchia siano idonee per lo studio sulla base dell’intensità del dolore, il ginocchio con il maggiore punteggio Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) sul dolore a riposo sarà selezionato come articolazione del ginocchio target, a condizione che l’OA del ginocchio controlaterale non escluda il paziente dallo studio e tutti gli altri criteri di ammissione siano soddisfatti. Nel caso in cui un ginocchio non sia idoneo per lo studio, il ginocchio idoneo sarà selezionato come ginocchio target, a condizione che il ginocchio controlaterale (non idoneo) non escluda il paziente dallo studio e tutti gli altri criteri di ammissione siano soddisfatti;
3. Pazienti con dolore spontaneo al ginocchio bersaglio di intensità da moderata a moderatamente grave, definito con un punteggio = 40 mm e = 80 mm alla visita di screening del dolore a riposo, misurato per mezzo di una scala analogica visiva (VAS) da 100 mm nella subscala WOMAC del dolore. Ciò deve essere confermato alla visita basale;
4. Pazienti in grado di leggere e comprendere la lingua e il contenuto del materiale di studio, di comprendere i requisiti per le visite di follow-up, di fornire informazioni durante le valutazioni programmate e di soddisfare i requisiti dello studio;
5. Pazienti che hanno interrotto l’uso di tutti i farmaci analgesici/antinfiammatori non steroidei (FANS) sistemici prima della visita di screening e accettano di non riprenderli durante lo studio. Nota: il paracetamolo sarà somministrato ai pazienti come farmaco di emergenza;
6. Se la femmina è in età fertile, deve presentare un test di gravidanza delle urine negativo durante la visita di screening e usare un metodo contraccettivo affidabile per almeno 1 mese prima dello screening e per tutta la durata dello studio. Nota: per essere considerate femmine non in età fertile, le femmine devono essere chirurgicamente sterili o in postmenopausa, come documentato nell’anamnesi da almeno 1 anno. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata ad inibizione dell’ovulazione (orale, intravaginale, transdermica); contraccezione ormonale solo progestinica associata ad inibizione dell’ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile); dispositivo intrauterino (IUD); sistema intrauterino con rilascio ormonale (IUS); occlusione bilaterale delle tube; partner vasectomizzato; astinenza sessuale*;
7. Pazienti che sono stati sottoposti alla procedura di consenso informato e che hanno firmato un modulo di consenso approvato. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with body mass index (BMI) > 40 kg/m2;
2. Patients with osteoarthritis secondary to other articular diseases;
3. Patients with history of septic arthritis in any joint;
4. Patients that are candidate for knee replacement within next 6 months;
5. Patients with clinically significant effusion of the target knee;
6. Patients with significant pain outside the target knee, including significant hip or back pain;
7. Patients with clinically significant valgus/varus deformities, ligamentous laxity, or meniscal instability as assessed by the Investigator;
8. Patients with any musculoskeletal condition affecting the target knee that would impair assessment of the effectiveness in the target knee (e.g. Paget’s disease of bone);
9. Patients with presence of infections and/or skin diseases and/or skin wounds in the area of injection site;
10. Patients have had arthroplasty at the target knee at any time;
11. Patients having received viscosupplementation of the target knee or any other joint within 6 months before Screening;
12. Patients having received any topical prescription products for the target knee in the 2 weeks before Screening (Note: use of over-the-counter topical products such as antibiotics and 1% hydrocortisone are allowed for areas other than the target knee);
13. Patients having received systemic administration of steroidal anti-inflammatory drugs in the previous 8 weeks or systemic NSAIDs in the previous 7 days;
14. Patients having received paracetamol in the previous 12 hours;
15. Patients having received any intra-articular drug administration in the target knee in the previous 3 months
16. Patients having received glucosamine, chondroitin-sulfate, diacerein and matrix metalloproteinase (MMP) inhibitors in the 4 weeks before Screening;
17. Patients having received parenteral or oral bisphosphonates in the 12 months before screening;
18. Patients having received denosumab in the 12 months before screening;
19. Patients having had any previous surgery in the target knee within 6 months prior to Screening, or any planned surgery throughout the duration of the study;
20. Patients having had diagnostic or surgical knee arthroscopy, or knee lavage in the target knee in the 6 months prior to Screening;
21. Patients with presence of serious gastrointestinal, renal, hepatic, pulmonary, cardiovascular, or neurological disease that could interfere with the outcome of the study or the patient’s ability to comply with study requirements;
22. Patients with a current malignancy or had treatment for a malignancy, except non-melanoma skin cancer, within the past 5 years;
23. Patients with medical history of osteonecrosis of the jaw in the previous 24 months or at risk of osteonecrosis of the jaw;
24. Patients with history of kidney failure or renal insufficiency (creatinine > 2.0 mg/dl);
25. Patients with clinically significant abnormalities of laboratory parameters measured at the screening visit;
26. Known hypersensitivity to study drug or other bisphosphonates, including paracetamol (rescue medication);
27. Patients receiving treatments which can interfere with either the local application of study drug, or the evaluations of results;
28. Patients having received treatment with any other investigational product within 3 months of the screening visit;
29. Pregnant (positive urine test) or breastfeeding women, or planning to become pregnant during the study;
30. Patients with history of alcoholism or drug dependence;
31. Patients with inability to provide the informed consent. |
1. Pazienti con indice di massa corporea (IMC) > 40 kg/m2;
2. Pazienti con osteoartrosi secondaria ad altre malattie articolari;
3. Pazienti con storia di artrite settica in una qualsiasi articolazione;
4. Pazienti candidati alla protesi del ginocchio entro i prossimi 6 mesi;
5. Pazienti con effusione clinicamente significativa del ginocchio bersaglio;
6. Pazienti con dolore significativo al di fuori del ginocchio bersaglio, incluso dolore significativo all’anca o alla schiena;
7. Pazienti con deformità valgo/varo clinicamente significative, lassità legamentosa o instabilità del menisco come valutato dal Ricercatore;
8. Pazienti con qualsiasi patologia muscoloscheletrica che interessa il ginocchio bersaglio e che potrebbe compromettere la valutazione dell’efficacia del ginocchio bersaglio (ad es. malattia ossea di Paget);
9. Pazienti con presenza di infezioni e/o malattie della pelle e/o ferite cutanee nell’area del sito di iniezione;
10. Pazienti che hanno avuto un’artroplastica al ginocchio bersaglio in qualsiasi momento;
11. Pazienti che hanno ricevuto una viscosupplementazione del ginocchio bersaglio o di qualsiasi altra articolazione entro 6 mesi prima dello screening;
12. Pazienti che hanno ricevuto prodotti topici da prescrizione per il ginocchio bersaglio nelle 2 settimane precedenti lo screening (Nota: l’uso di prodotti topici da banco come antibiotici e idrocortisone all’1% è consentito per aree diverse dal ginocchio bersaglio);
13. Pazienti che hanno ricevuto la somministrazione sistemica di farmaci antinfiammatori steroidei nelle 8 settimane precedenti o una somministrazione sistemica di FANS nei 7 giorni precedenti;
14. Pazienti che hanno ricevuto paracetamolo nelle 12 ore precedenti;
15. Pazienti che hanno ricevuto una somministrazione di farmaci per via intra-articolare nel ginocchio bersaglio nei 3 mesi precedenti
16. Pazienti che hanno ricevuto glucosamina, solfato di condroitina, diacereina e inibitori delle metalloproteinasi della matrice (MMP) nelle 4 settimane precedenti lo screening;
17. Pazienti che hanno ricevuto bifosfonati per via parenterale o orale nei 12 mesi precedenti lo screening;
18. Pazienti che hanno ricevuto denosumab nei 12 mesi precedenti lo screening;
19. Pazienti che hanno subito un precedente intervento chirurgico al ginocchio bersaglio nei 6 mesi precedenti lo screening, o un intervento chirurgico pianificato nel corso dello studio;
20. Pazienti sottoposti ad artroscopia diagnostica o chirurgica del ginocchio o a lavaggi del ginocchio nel ginocchio bersaglio nei 6 mesi precedenti lo screening;
21. Pazienti con presenza di gravi malattie gastrointestinali, renali, epatiche, polmonari, cardiovascolari o neurologiche che potrebbero interferire con l’esito dello studio o con la capacità del paziente di soddisfare i requisiti dello studio;
22. Pazienti con un tumore maligno in atto o che hanno ricevuto un trattamento per un tumore maligno, ad eccezione di un tumore cutaneo non melanoma, negli ultimi 5 anni;
23. Pazienti con anamnesi di osteonecrosi della mandibola negli ultimi 24 mesi o a rischio di osteonecrosi della mandibola;
24. Pazienti con precedenti di insufficienza renale (creatinina > 2,0 mg/dl);
25. Pazienti con anomalie clinicamente significative dei parametri di laboratorio misurati durante la visita di screening;
26. Ipersensibilità nota al farmaco in studio o ad altri bifosfonati, compreso il paracetamolo (farmaco di emergenza;
27. Pazienti che ricevono trattamenti che possono interferire con l’applicazione locale del farmaco in studio o con la valutazione dei risultati;
28. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento con qualsiasi altro prodotto in sperimentazione entro 3 mesi dalla visita di screening;
29. Donne in gravidanza (test delle urine positivo) o che allattano, o che prevedono di rimanere incinte durante lo studio;
30. Pazienti con precedenti di alcolismo o tossicodipendenza;
31. Pazienti con incapacità di fornire il consenso informato. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline of WOMAC pain at rest in the target knee (0-100 mm VAS from item 4 of the WOMAC pain subscale), expressed as the best (i.e. the maximum decrease) of the pain intensity difference (PID) from baseline among measurements performed from Week 8 to Week 16, inclusive (i.e. the identified time frame in which the maximal effect over placebo can be expected). |
| Variazione dalla visita basale del WOMAC sul dolore a riposo nel ginocchio bersaglio (0-100 mm VAS corrispondente al punto 4 della scala del dolore WOMAC), espressa come la migliore (cioè la massima riduzione) della differenza di intensità del dolore (PID) dal basale tra le misurazioni effettuate dalla Settimana 8 alla Settimana 16 inclusa (cioè l’intervallo di tempo individuato in cui ci si può aspettare l’effetto massimo rispetto al placebo). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From week 0 (Baseline) to week 24 inclusive |
| dalla settimana 0 (Baseline) alla settimana 24 inclusa |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from baseline of WOMAC pain at rest in the target knee (0-100 mm VAS from the WOMAC pain subscale) at each individual post-baseline time point;
• Change from baseline to Week 24 (end of study) or early discontinuation of WOMAC pain at rest in the non-target knee in patients with bilateral knee OA;
• Change from baseline of WOMAC total score, subscales (pain, stiffness and physical function) and single items (24 items), measured in the target knee using a 0-100 mm VAS) at each individual post-baseline time point;
• Change from baseline of pain on active movement at the target knee, measured by means of a 100 mm VAS at each individual post-baseline visit;
• Patient assessment of Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) at each individual post-baseline visit;
• Change from baseline to Weeks 4, 8, 12, 16 and 24 in Short-form 36 (SF-36) total score, physical and mental components, single domains and single items;
• Use of rescue medication (paracetamol): number and proportions of users, and average pill count per day.
; • Variazione del WOMAC del dolore a riposo nel ginocchio bersaglio (0-100 mm VAS dalla scala del dolore WOMAC) dalla visita basale ad ogni singolo punto temporale post-basale;
• Variazione dalla visita basale alla Settimana 24 (fine dello studio) o interruzione anticipata del WOMAC sul dolore a riposo nel ginocchio non bersaglio in pazienti con OA bilaterale del ginocchio;
• Variazione dal basale del punteggio totale WOMAC, delle subscale (dolore, rigidità e funzionalità fisica) e delle singole voci (24 voci) misurati nel ginocchio bersaglio, utilizzando un VAS di 0-100 mm ad ogni singolo punto temporale post-basale;
• Variazione dal basale del dolore al movimento attivo del ginocchio bersaglio, misurata mediante VAS da 100 mm ad ogni singola visita post-basale;
• Valutazione del Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) del paziente in ogni singola visita post-basale;
• Variazione dalla visita basale alle Settimane 4, 8, 12, 16 e 24 del punteggio totale dello Short-form 36 (SF-36), delle componenti fisiche e mentali, dei singoli domini e singole voci;
• Uso di farmaci di emergenza (paracetamolo): numero e percentuale di utilizzatori e numero medio di pillole al giorno.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• From week 0 (Baseline) at each individual post-baseline time point;
• From week 0 (Baseline) to Week 24 (end of study);
• From week 0 (Baseline) at each individual post-baseline time point;
• From week 0 (Baseline) at each individual post-baseline visit;
• At each individual post-baseline visit;
• From week 0 (Baseline) to Weeks 4, 8, 12, 16 and 24;
• At each individual post-baseline visit.
; . Dalla settimana 0 (Baseline) ad ogni time point successivo;
• Dalla settimana 0 (Baseline) alla settimana 24 (fine dello studio);
• Dalla settimana 0 (Baseline) ad ogni time point successivo;
• Dalla settimana 0 (Baseline) ad ogni visita successiva;
• Ad ogni visita successiva;
• Dalla settimana 0 (Baseline) alle settimane 4, 8, 12, 16 e 24;
• Ad ogni visita successiva; |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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