| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Spinal Muscular Atrophy (SMA) |
| Atrofia muscolare spinale (SMA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| SMA is a genetic disorder that affects the control of muscle movement. It is caused by a loss of motor neurons, in the spinal cord and the part of the brain that is connected to the spinal cord |
| La SMA è una malattia genetica che colpisce il controllo del movimento muscolare. E' causata da una perdita di motoneuroni, nel midollo spinale e nella parte del cervello connessa al midollo spinale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041582 |
| E.1.2 | Term | Spinal muscular atrophy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10079419 |
| E.1.2 | Term | Spinal muscular atrophy pre-symptomatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of risdiplam in patients with two copies of the survival motor neuron (SMN)2 gene (excluding the known SMN2 gene modifier mutation c.859G> C) and baseline compound muscle action potential (CMAP) >= 1.5 mV, as determined by the proportion of patients who are sitting without support after 12 months of treatment |
| Valutare l’efficacia di risdiplam in pazienti con due copie del gene survival motor neuron (fattore di sopravvivenza dei motoneuroni; SMN)2 (escludendo la mutazione modificatrice nota del gene SMN2 c.859G > C) e potenziale d’azione muscolare composto (CMAP) basale >= 1,5 mV, in base alla percentuale di pazienti in grado di stare seduti senza supporto dopo 12 mesi di trattamento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the efficacy of risdiplam on the development of clinical symptoms of SMA
•To evaluate the efficacy of risdiplam on survival and permanent ventilation
•To evaluate the efficacy of risdiplam on achievement of motor milestones
•To evaluate the efficacy of risdiplam on motor function
•To evaluate the efficacy of risdiplam on growth measures
•To evaluate the efficacy of risdiplam on nutritional status of the patients
•To evaluate the efficacy of risdiplam on the degree of innervation upon treatment with risdiplam
•To evaluate the pharmacodynamic effects of risdiplam
•To evaluate the respiratory effects of risdiplam
•To evaluate the safety of risdiplam
•To characterize the pharmacokinetics profile of risdiplam
•To identify biomarkers that are predictive of response to risdiplam
•To evaluate parent (or caregiver)-rated health status and health-related quality of life
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- Valutare l’efficacia di risdiplam sullo sviluppo dei sintomi clinici della SMA
- Valutare l’efficacia di risdiplam sulla sopravvivenza e sulla ventilazione permanente
- Valutare l’efficacia di risdiplam sul raggiungimento degli stadi fondamentali dello sviluppo motorio
- Valutare l’efficacia di risdiplam sulla funzione motoria
- Valutare l’efficacia di risdiplam sui parametri di crescita
- Valutare l’efficacia di risdiplam sullo stato nutrizionale dei pazienti
- Valutare l’efficacia di risdiplam sul grado di innervazione
- Valutare gli effetti farmacodinamici di risdiplam
- Valutare gli effetti respiratori di risdiplam
- Valutare la sicurezza di risdiplam
- Caratterizzare il profilo farmacocinetico di risdiplam
- Identificare biomarcatori che sono predittivi della risposta a risdiplam
- Valutare le condizioni di salute e la qualità di vita correlata alla salute secondo il giudizio del genitore (o caregiver) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Males and females aged from birth (1 day) to 6 weeks (42 days) of age at the time of first dose (Day 1); a minimum age of 7 days at first dose is required for the first infant to be enrolled
- Gestational age of 37-42 weeks for singleton births; gestational age of 34-42 weeks for twins
- Body weight >= 3rd percentile for age, using appropriate country-specific guidelines
- Genetic diagnosis of 5q-autosomal recessive SMA, including confirmation of homozygous deletion or compound heterozygosity predictive of loss of function of the SMN1 gene
- Absence of clinical signs or symptoms at screening (Day -30 to Day -2) or at baseline (Day -1) that are, in the opinion of the investigator, strongly suggestive of SMA
- Receiving adequate nutrition and hydration at the time of screening, in the opinion of the investigator
- Adequately recovered from any acute illness at baseline and considered well enough to participate in the study, in the opinion of the investigator
- Able and expected to be able to safely travel to the study site for the entire duration of the study and in accordance to the frequency of required study visits, in the opinion of the investigator
- Able to complete all study procedures, measurements, and visits, and the parent (or caregiver), in the opinion of the investigator, has adequately supportive psychosocial circumstances
- Parent (or caregiver) is willing to consider nasogastric, naso-jejunal, or gastrostomy tube placement during the study to maintain safe hydration, nutrition, and treatment delivery, if recommended by the investigator
- Parent (or caregiver) is willing to consider the use of non-invasive ventilation during the study, if recommended by the investigator
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- Maschi e femmine di età compresa tra la nascita (1 giorno) e 6 settimane di vita (42 giorni) al momento della prima dose (Giorno 1); al momento della prima dose, il primo neonato da arruolare dovrà avere un’età minima di 7 giorni
- Età gestazionale compresa tra 37 e 42 settimane nei non gemelli e tra 34 e 42 settimane nei gemelli
- Peso corporeo >= 3° percentile per età, secondo adeguate linee guida paese-specifiche
- Diagnosi genetica di SMA 5q-autosomica recessiva, compresa la conferma di delezione omozigote o eterozigosi composta predittiva di perdita di funzionalità del gene SMN1
- Assenza di segni o sintomi clinici allo screening (dal Giorno -30 al Giorno -2) o al basale (Giorno - 1) che, secondo il parere dello sperimentatore, lascino fortemente presumere la presenza di SMA
- Nutrizione e idratazione adeguate allo screening (secondo il parere dello sperimentatore)
- Risoluzione adeguata di eventuali malattie acute al basale e sufficiente da consentire la partecipazione allo studio (secondo il parere dello sperimentatore)
- Capacità effettiva e prevista di recarsi in sicurezza presso il centro sperimentale per lintera durata della ricerca e secondo la frequenza delle visite dello studio richieste (secondo il parere dello
sperimentatore)
- Capacità di sottoporsi a tutte le procedure, le misurazioni e le visite dello studio, e genitore (o caregiver) adeguatamente sostenuto dalle circostanze psicosociali (secondo il parere dello sperimentatore).
- Genitore (o caregiver) disposto a prendere in considerazione linserimento di un sondino nasogastrico, naso-digiunale o gastrostomico durante lo studio al fine di mantenere sicuri idratazione, nutrizione e somministrazione del trattamento (se raccomandato dallo sperimentatore)
- Genitore (o caregiver) disposto a prendere in considerazione il ricorso a una ventilazione non invasiva durante lo studio (se raccomandato dallo sperimentatore) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Concomitant or previous participation in any investigational drug or device study at any time
- Concomitant or previous administration of an SMN2-targeting antisense oligonucleotide, SMN2-splicing modifier, or gene therapy either in a clinical study or as part of medical care
- Presence of significant concurrent syndromes or diseases
- In the opinion of the investigator, inadequate venous or capillary blood access for the study procedures
- Requiring invasive ventilation, tracheostomy or awake non-invasive ventilation
- Awake hypoxemia (SaO2 < 95%) with or without ventilator support
- Multiple or fixed contractures and/or hip subluxation or dislocation at birth
- Systolic blood pressure or diastolic blood pressure or heart rate considered to be clinically significant by the investigator
- Presence of clinically relevant ECG abnormalities before study drug administration; corrected QT interval using Bazett's method > 460 ms; personal or family history (first degree relatives) of congenital long QT syndrome indicating a safety risk for patients as determined by the investigator. First-degree atrioventricular block or isolated right bundle branch block are allowed
- The infant taking any nutrients known to modulate CYP3A activity (e.g., grapefruit juice; Seville orange) within 2 weeks prior to dosing (Day 1)
- The infant (and the mother, if breastfeeding the infant) taking any inhibitor of CYP3A4 taken within 2 weeks, any inducer of CYP3A4 taken within 4 weeks, any OCT 2 and MATE substrates within 2 weeks and known FMO1 or FMO3 inhibitors or substrates
- Clinically significant abnormalities in laboratory test results
- Ascertained or presumptive hypersensitivity to risdiplam or to the constituents of its formulation
- Treatment with oral salbutamol or another beta-2 adrenergic agonist taken orally for SMA is not allowed. Use of inhaled beta-2 adrenergic agonists is allowed
- Infants exposed to drugs with known retinal toxicity given to mothers during pregnancy (and lactation) should not be enrolled. Anticipated need for drugs known to cause retinal toxicity during the study.
- Diagnosis of ophthalmic diseases |
- Partecipazione concomitante o precedente a studi condotti in qualsiasi momento su farmaci o dispositivi sperimentali
- Somministrazione concomitante o precedente di un oligonucleotide antisenso diretto contro SMN2, di un modificatore dello splicing di SMN2 o di una terapia genica nellambito di uno studio clinico o nel contesto di cure mediche
- Presenza di sindromi o malattie concomitanti significative
- Secondo il parere dello sperimentatore, accesso venoso o per il prelievo di sangue capillare inadeguato alle procedure dello studio
- Necessità di ventilazione invasiva, tracheotomia o ventilazione non invasiva in veglia
- Ipossiemia in veglia (SaO2 < 95%) con o senza supporto del ventilatore
- Contratture multiple o fisse e/o sublussazione o lussazione dellanca alla nascita
- Pressione arteriosa sistolica o diastolica oppure frequenza cardiaca ritenuta clinicamente significativa dallo sperimentatore
- Presenza di anomalie clinicamente rilevanti allECG prima della somministrazione del farmaco in studio; intervallo QT corretto con la formula di Bazett > 460 ms; anamnesi personale o familiare (parenti di primo grado) positiva per sindrome del QT lungo congenita indicante un rischio per la sicurezza dei pazienti (secondo quanto stabilito dallo sperimentatore). Sono ammessi blocco atrioventricolare di primo grado o blocco di branca destra isolato
- Assunzione da parte del neonato di sostanze nutritive che modulano notoriamente lattività del CYP3A (per es. succo di pompelmo; arance amare) nelle 2 settimane precedenti alla somministrazione (Giorno 1)
- Assunzione da parte del neonato (e della madre, in caso di allattamento del lattante) di inibitori del CYP3A4 assunti nelle 2 settimane precedenti alla somministrazione, induttori del CYP3A4 assunti nelle 4 settimane precedenti alla somministrazione, substrati di OCT 2 e MATE entro 2 settimane prima dell’inizio del trattamento, inibitori o substrati noti di FMO1 o FMO3
- Anomalie clinicamente significative nei risultati degli esami di laboratorio
- Ipersensibilità accertata o presunta a risdiplam o ai componenti della sua formulazione
- Non è ammesso il trattamento della SMA con salbutamolo o un altro agonista dei recettori ß2- adrenergici per via orale. È ammesso l’uso di agonisti dei recettori ß2-adrenergici per inalazione
- I neonati esposti a farmaci notoriamente associati a tossicità retinale somministrati alle madri durante la gravidanza (e lallattamento) non dovranno essere arruolati. Necessità prevista di una terapia a base di farmaci notoriamente comportanti tossicità retinale nel corso dello studio.
- Diagnosi di malattie oftalmologiche |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 1.The proportion of infants with two copies of the survival motor neuron (SMN) 2 gene (excluding the known SMN2 gene modifier mutation c.859G> C) and baseline compound muscle action potential (CMAP) >=1.5 mV who are sitting without support. Sitting is defined as “sits without support for 5 seconds” as assessed in Item 22 of the Bayley Scales |
| 1. La percentuale di neonati con due copie del gene SMN 2 (escludendo la mutazione modificatrice nota del gene SMN2 c.859G > C) e potenziale d’azione muscolare composto (CMAP) basale = 1,5 mV in grado di stare seduti senza supporto. Per “stare seduti” si intende “stare seduti senza supporto per 5 secondi”, secondo quanto valutato nell’item 22 delle Bayley Scales |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 1. At Month 12 |
| 1. Al Mese 12 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Proportion of infants developing clinically manifested SMA by month 12 and 24
2.Time to death or permanent ventilation
3.Proportion of infants who are alive without permanent ventilation at Month 12 and 24
4.Proportion of infants who achieve the attainment level of the motor milestones as assessed in the Hammersmith Infant Neurological Examination-2 (head control, sitting, voluntary grasp, ability to kick, rolling, crawling, standing, and walking) at Month 12 and 24
5.Proportion of infants sitting without support at Month 24 (as assessed in Item 22 of Bayley Scales of Infant and Toddler Development®, Third Edition [BSID-III] Gross Motor Scale) for 5 seconds
6.Proportion of infants sitting without support at Month 24 (as assessed in Item 26 of BSID-III Gross Motor Scale) for 30 seconds
7.Proportion of infants standing at Month 24 (defined as “Stands Alone” for at least 3 seconds as assessed in Item 40 and 42 of the BSID-III Gross Motor Scale)
8.Proportion of infants walking at Month 24 (defined as “Walks Alone” takes at least 3 steps as assessed in Item 42 of the BSID-III Gross Motor Scale)
9.Proportion of patients demonstrating the ability to achieve a scaled score on BSID-III Gross Motor Sub-tests within 1.5 standard deviations of chronological reference standard (at Months 24 and 42 as assessed through the use of the BSID III Gross Motor Scale)
10.Change from baseline score in the Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scale at Month 12 and 24
11.Proportion of infants who achieve a score of 40 and 50 or higher in the CHOP INTEND motor function scale at Month 12 and 24
12.Proportion of infants who achieve a score of 64 in the CHOP INTEND motor function scale at Month 12 and 24
13.Number and proportion of infants within 3rd percentile of normal range for weight-for-age, length/height-for-age, weight-for-length/height, and head circumference-for-age (from enrollment) at Month 12 and 24
14.Change from baseline percentiles at each timepoint for weight-for-age, length/height-for-age, weight-for-length/height, and head circumference-for-age
15.Change from baseline in chest circumference at Month 12 and 24
16.Ratio between chest and head circumferences at Month 12 and 24
17.Proportion of infants with phase angle of < 20 degrees, as measured by respiratory plethysmography, at Month 12 and 24
18.Proportion of infants with the ability to swallow at Month 12 and 24
19.Level of food intake at Month 12 and 24
20.Change from baseline in CMAP at Month 12 and 24
21.SMN mRNA and SMN protein levels in blood
22.Incidence and severity of adverse events with severity determined according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5 (NCI CTCAE) v5
23.Incidence and severity of serious adverse events
24.Incidence of treatment discontinuation due to adverse events
25.Incidence of abnormal laboratory, ECG values and vital signs abnormalities
26.Incidence of clinically significant findings on ophthalmological examination
27.Anthropometric examination including weight, height, and head and chest circumferences
28.Plasma concentration of risdiplam and its metabolites
29.Area under curve of risdiplam
30.Concentration at the end of a dosing interval to assess steady-state |
1. Percentuale di pazienti che sviluppano SMA clinicamente manifesta (al Mese 12 e al Mese 24)
2. Tempo al decesso o alla ventilazione permanente
3. Percentuale di pazienti in vita senza ventilazione permanente (al Mese 12 e al Mese 24)
4. Percentuale di pazienti che raggiungono i livelli di conseguimento degli stadi fondamentali dello sviluppo motorio in base all’HINE-2 (controllo della testa, capacità di stare seduti, capacità di afferrare volontariamente, capacità di calciare, rotolamento, gattonamento, capacità di stare in posizione eretta e deambulazione) (al Mese 12 e al Mese 24)
5. Percentuale di pazienti in grado di stare seduti senza supporto (al Mese 24 [secondo quanto valutato nell’item 22 del subtest della grosso-motricità delle BSID-III]) per 5 secondi
6. Percentuale di pazienti in grado di stare seduti senza supporto (al Mese 24 [secondo quanto valutato nell’item 26 del subtest della grosso-motricità delle BSID-III]) per 30 secondi
7. Percentuale di lattanti in grado di stare in posizione eretta (al Mese 24 [ossia “In grado di stare in posizione eretta autonomamente” per almeno 3 secondi, secondo quanto valutato nellitem 40 del subtest della grosso-motricità delle BSID-III])
8. Percentuale di lattanti deambulanti (al Mese 24 [ossia “In grado di deambulare autonomamente” per almeno 3 passi, secondo quanto valutato nell’item 42 del subtest della grosso-motricità delle BSID-III])
9. Percentuale di pazienti che dimostrano la capacità di raggiungere un punteggio fattorizzato entro 1.5 deviazioni standard dello standard di riferimento cronologico (al Mese 24 e Mese 42 [secondo quanto valutato attraverso l’uso della BSID-III Gross Motor Scale])
10. Variazione nella scala della funzione motoria del Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) rispetto al basale (al Mese 12 e al Mese 24)
11. Percentuale di pazienti che ottengono un punteggio uguale o superiore a 40 euguale o superiore a 50 nella scala della funzione motoria del CHOP INTEND
12. Percentuale di pazienti che ottengono un punteggio pari a 64 nella scala della funzione motoria del CHOP INTEND
13. Numero e percentuale di pazienti entro il 3° percentile del range normale relativo a peso per età, lunghezza/altezza per età, peso per lunghezza/altezza e circonferenza cranica per età (dall’arruolamento) al Mese 12 e al Mese 24
14. Variazione a ogni timepoint rispetto ai percentili basali relativi a peso per età, lunghezza/altezza per età, peso per lunghezza/altezza e circonferenza cranica per età
15. Variazione della circonferenza toracica rispetto al basale al Mese 12 e al Mese 24
16. Rapporto tra circonferenza toracica e cranica al Mese 12 e al Mese 24
17. Percentuale di lattanti con angolo di fase < 20 gradi, misurato alla pletismografia respiratoria
(al Mese 12 e al Mese 24)
18. Capacità di deglutizione (al Mese 12 e al Mese 24)
19. Livello di assunzione di alimenti solidi (al Mese 12 e al Mese 24)
20. Variazione del CMAP rispetto al basale al Mese 12 e al Mese 24
21. Livelli ematici di mRNA e proteina SMN.
22. Incidenza e severità degli eventi avversi, con severità stabilita in base ai Criteri Comuni di Terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute, versione 5
23. Incidenza e severità degli eventi avversi gravi
24. Incidenza delle interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi
25 Incidenza di valori anomali negli esami di laboratorio, nell’ECG e nei parametri vitali
26. Incidenza di risultati clinicamente significativi a seguito di esame oftalmologico
27. Esame antropometrico comprensivo di peso, altezza, circonferenza cranica e toracica
28. Concentrazione plasmatica di risdiplam e dei suoi metaboliti
29. Area sottesa alla curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC).
30. Concentrazione al termine di un intervallo di somministrazione per valutare lo stato stazionario |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. At Month 12 and 24
2. Up to 7 years
3-4. At Month 12 and 24
5-8. At Month 24
9.At Month 24 and 42
10. Baseline (Day -1) to Month 12 and 24
11-13. At Month 12 and 24
14-15. Baseline to Month 12 and 24
16-19. At Month 12 and 24
20. Baseline to Month 12 and 24
21. Day 1, 56, 196, 364, 728 and at early withdrawal
22-27. Up to 7 years
28-30. Up to 7 years |
1. Al Mese 12 e al Mese 24
2. Fino a 7 anni
3-4. Al Mese 12 e al Mese 24
5-8. Al Mese 24
9. Al Mese 24 e al Mese 42
10. Dal basale (Giorno -1) al Mese 12 e al Mese 24
11-13. Al Mese 12 e al Mese 24
14-15. Dal Basale fino al al Mese 12 e al Mese 24
16-19. Al Mese 12 e al Mese 24
20. Dal Basale fino al al Mese 12 e al Mese 24
21. Giorno 1, 56, 196, 364, 728 e ritiro prematuro
22-27. Fino a 7 anni
28-30. Fino a 7 anni |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| China |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| United States |
| Belgium |
| Italy |
| Poland |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of this study is defined as the date when the last patient, last visit occurs.
|
| La fine dello studio coinciderà con la data in cui si terrà l’ultima visita dell’ultimo paziente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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