| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| decompensated liver cirrhosis |
| cirrosis hepática descompensada |
| Dekompensierte Leberzirrhose |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
chronic liver disease with major complications:
- water in the belly (ascites)
- bleeding from stomach or oesophagus (variceal bleeding)
- disturbance of consciousness (hepatic encephalopathy) |
enfermedad hepática crónica con complicaciones graves
-agua en el abdomen(ascitis)
-sangrado del estómago o del esófago(sangrado de varices)
-alteración de las consciencia(encefalopatía hepática) |
Chronische Lebererkrankung mit schweren Komplikationen:
- Bauchwassersucht (Aszites)
- Krampfadern in der Speiseröhre
- Bewusstseinsstörungen (hepatische Enzephalopathie) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064704 |
| E.1.2 | Term | Decompensated cirrhosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004871 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to determine whether N-003 reduces portal pressure in patients with decompensated cirrhosis and a history of recurrent ascites. |
| El objetivo primario de este estudio es determinar si N-003 reduce la presión portal en pacientes con cirrosis hepática descompensada e historia recurrente de ascitis |
| Das primäre Ziel der Studie ist es festzustellen, ob N-003 den Portaldruck bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose und rezidivierendem Aszites reduziert. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•the effect of N-003 on weight
•the effect of N-003 on abdominal girth
•the effect of N-003 on liver disease severity scores (MELD and Child-Pugh scores)
•the effect of N-003 on cardiac and pulmonary haemodynamics
•the pharmacokinetic profile of N-003 in patients with liver impairment
•the effect of N-003 on plasma endothelin
•to assess the safety and tolerability of N-003 in this population |
•El efecto de N-003 en el peso
•El efecto de N-003 en el perímetro abdominal.
•El efecto de N-003 en los índices de severidad de enfermedad hepática (índices MELD y Child-Pugh).
•El efecto de N-003 en la hemodinamia cardiaca y pulmonar.
•El perfil farmacocinético de N-003 en pacientes con fallo hepático.
•El efecto de N-003 en la endotelina plasmática.
•Evaluar la seguridad y tolerabilidad de N-003 en esta población
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• die Wirkung von N-003 auf das Gewicht
• die Wirkung von N-003 auf den Bauchumfang
• die Wirkung von N-003 auf den Schweregrad der Lebererkrankung (MELD- und Child-Pugh-Scores)
• die Wirkung von N-003 auf die Herz- und Lungenhämodynamik
• das pharmakokinetische Profil von N-003 bei Patienten mit Leberschädigung
• die Wirkung von N-003 auf Plasma-Endothelin
• Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von N-003 in dieser Population |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Signed informed consent including data protection declaration prior to study participation
2.Subjects with confirmed cirrhosis (by biopsy, ultrasound, and/or laboratory examinations)
3.Ascites Grade II or Grade III at screening
4.Currently treated with at least one diuretic or the subject is considered intolerant to diuretics in the investigator’s opinion |
1.Firma del consentimiento informado, incluyendo una declaración de la protección de datos antes de la participación en el estudio.
2.Sujetos con cirrosis confirmada (mediante biopsia, ultrasonidos, y/o pruebas de laboratorio).
3.Ascitis de Grado II y Grado III en la selección.
4.Tratamiento actual con al menos un diurético o que el sujeto se considere intolerante a los diuréticos a juicio del investigador.
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1.Unterzeichnete Einwilligungserklärung inklusive Datenschutzerklärung vor der Studienteilnahme
2.Personen mit bestätigter Zirrhose (durch Biopsie, Ultraschall und/oder Laboruntersuchungen)
3.Aszites Grad II oder Grad III beim Screening
4.Derzeit mit mindestens einem Diuretikum behandelt oder der Teilnehmer gilt nach Ansicht des Prüfers als intolerant gegenüber Diuretika |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Age <18 years of age
2.Any of the following laboratory findings at the time of screening
a.Serum creatinine level >1.5mg/dL (>132 µmol/L)
b.Serum Na+ < 125 meq/L
c.Serum K+ ≥ 5.5 meq/L
d.Serum bilirubin ≥ 5 mg/dL (85.5 µmol/L)
e.INR >3.0
3.Women of childbearing potential with no effective contraceptive method (women of childbearing potential [pre-menopausal, not surgically sterile for at least 3 months prior to the time of screening] must have a confirmed negative serum β-hCG pregnancy test prior to enrolment and at Baseline Visit. They must use an effective contraceptive method throughout the study, and agree to repeat serum β-hCG pregnancy tests at designated visits)
4.Pregnancy or lactation
5.Systolic blood pressure <90 mmHg or diastolic blood pressure <60 mmHg
6.Sepsis and/or uncontrolled bacterial infection
7.Current or recent documented nephrotoxicity (within 4 weeks)
8.Hepatic Encephalopathy above grade 1
9.History of variceal bleeding in the last 2 months
10.Suspicion of active alcohol consumption in the last 3 months
11.History of liver or kidney transplantation
12.History of Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt (TIPS)
13.Suspected occlusive portal vein or splenic vein thrombosis
14.Hepatocellular carcinoma (HCC) beyond the Milan criteria
15.Acute Liver Failure or superimposed acute liver injury due to drugs (e.g., acetaminophen), dietary supplements, herbal preparations, viral hepatitis, or toxins
16.Severe cardiovascular disease, including, but not limited to, unstable angina, pulmonary oedema, congestive heart failure
17.Current or recent (within 30 days) renal replacement therapy (RRT)
18.If on beta-blockers, a change in dose or drug within last 15 days prior to screening
19.Use of any other endothelin receptor antagonist, octreotide, midodrine, terlipressin in last 15 days prior to screening
20.Known hypersensitivity to contrast-media
21.Any clinically significant abnormality identified on physical examination, laboratory tests, ECG or vital signs at the time of screening that in the judgment of the investigator or any sub-investigator would preclude safe completion of the study or constrains the assessment of efficacy
22.Known sensitivity to ambrisentan or any of the excipients of the formulation
23.Participation in other clinical research involving investigational medicinal products within 30 days of enrolment
24.Subjects who have difficulties in understanding the language in which the study information is given
25.Subjects who do not agree to the transmission of their anonymous data within the liability of documentation and notification
26.Staff of the study centre, staff of the sponsor or CRO, the investigator himself or close relatives of the investigator.
Cardiac and Pulmonary Haemodynamic Study exclusion Criteria: For subjects enrolled in sites performing cardiac and pulmonary catheterisations, subjects fulfilling any of the exclusion criteria below may participate in the study, but will not undergo cardiac and pulmonary catheterisation:
1.Significant arrhythmias, which include any of the following: sustained ventricular tachycardia, bradycardia with sustained ventricular rate < 45 beats per minute or atrial fibrillation/flutter with sustained ventricular response of > 90 beats per minute at rest, or Long QT syndrome or QTc > 450 ms
2.Significant left ventricular outflow tract obstructions (e.g., severe valvular aortic stenosis, obstructive cardiomyopathy), severe mitral stenosis, restrictive amyloid myocardiopathy, acute myocarditis
3.Severe aortic insufficiency or severe mitral regurgitation for which surgical or percutaneous intervention is indicated
4.Major neurologic event including cerebrovascular events, within 30 days prior to screening
5.Clinical evidence of acute coronary syndrome currently or within 30 days prior to screening
6.Permanent pacemaker, cardiac resynchronisation device or implantable cardioverter-defibrillator in situ. |
1.Edad <18 años.
2.Alguno de los siguientes hallazgos de laboratorio en el momento de la selección:
a.Nivel de creatinina sérica >1.5mg/dL (>132 µmol/L)
b.Na+ sérico< 125 meq/L
c.K+ sérico ≥ 5.5 meq/L
d.Bilirrubina sérica ≥ 5 mg/dL (85.5 µmol/L)
e.INR >3.0
3.Mujeres en edad fértil con un método anticonceptivo no eficaz (las mujeres en edad fértil [premenopáusicas, no esterilizadas quirúrgicamente al menos 3 meses antes de la Visita de Selección] deben confirmar que no están embarazadas mediante una prueba de β-hCG en suero antes de la inclusión en el estudio y en la visita basal. Deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio, y aceptar realizarse la prueba de embarazo de β-hCG en suero en las visitas designadas).
4. Embarazo o lactancia.
5.Tensión sistólica <90 mmHg o tensión diastólica <60 mmHg.
6.Sepsis y/o infección bacteriana no controlada.
7.Nefrotoxicidad documentada actual o reciente (en las 4 semanas anteriores).
8.Encefalopatía hepática mayor de grado 1.
9.Historia de sangrado de las varices en los dos últimos meses.
10.Sospecha de consumo de alcohol activo durante los últimos tres meses.
11.Historia de trasplante hepático o renal.
12.Historia de desvío portosistémico intrahepático transyugular (DPIT).
13.Sospecha de trombosis oclusiva de la vena porta o de la vena esplénica.
14.Carcinoma hepatocelular según el criterio Milan.
15.Fallo hepático agudo o daño hepático superpuesto inducido por fármacos (ej. paracetamol), suplementos dietéticos, preparaciones de hierbas, hepatitis vírica y/o toxinas.
16.Enfermedad cardiovascular severa, incluyendo, pero no únicamente, angina inestable, edema pulmonar y/o fallo cardíaco congestivo.
17.Terapia de reemplazo renal (RRT) actual o reciente (en los 30 días anteriores)
18.En caso de betabloqueantes, un cambio de dosis o de fármaco en los últimos 15 días antes de la selección.
19.Uso de algún otro antagonista de los receptores de endotelina, octreotido, midodrina, terlipresina en los últimos 15 días.
20.Hipersensibilidad conocida a los medios de contraste.
21.Anomalías clínicamente significativas en los resultados de la exploración física, de los análisis de laboratorio, en el ECG o en las constantes vitales en el momento de la selección que a juicio del investigador o del co-investigador puedan impedir la finalización del estudio de un modo seguro o puedan limitar la evaluación de la eficacia.
22.Alergia conocida a ambrisentan o a cualquier excipiente de la formulación.
23.Participación en cualquier ensayo clínico en los 30 días anteriores a la inclusión en el estudio.
24.Sujetos con dificultades para entender el lenguaje en el que se da la información al sujeto.
25.Sujetos que no accedan a la transmisión de sus datos anónimos en lo que respecta a las funciones de documentación y notificación.
26.Personal del centro de estudio, del promotor o de la CRO, el propio investigador o familiares de este.
Criterios de exclusión para el estudio de hemodinamia cardiaca y pulmonar: Para sujetos inscritos en sitios que realizan cateterismos cardíacos y pulmonares, los sujetos que cumplan alguno de los siguientes criterios de exclusión pueden participar en el estudio, pero no se les realizará el cateterismo cardiaco y pulmonar:
1.Arritmias significativas, que incluyen: taquicardia ventricular sostenida, bradicardia con frecuencia ventricular sostenida de < 45 latidos por minuto o fibrilación/palpitación auricular con respuesta ventricular sostenida de > 90 latidos por minuto en descanso, o síndrome de QT largo o QTc > 450 ms.
2.Obstrucción significativa del tracto de salida del ventrículo izquierdo (ej., estenosis valvular aórtica severa, cardiomiopatía obstructiva), estenosis mitral severa, miocardiopatía amiloide restrictiva y/o miocarditis aguda.
3.Insuficiencia aortica severa o regurgitación mitral severa para las cuales está indicada la intervención quirúrgica o percutánea.
4.Eventos neurológicos graves incluyendo eventos cerebrovasculares, en los 30 días anteriores a la selección.
5.Evidencia clínica de síndrome agudo coronario en la actualidad o en los 30 días anteriores a la inclusión en el estudio.
6.Marcapasos permanente, dispositivo de resincronización cardiaca y/o desfibrilador cardioversor implantable in situ.
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1. Alter <18 Jahre
2. Jeder der folgenden Laborbefunde zum Zeitpunkt des Screenings
a. Serumkreatinininspiegel >1,5mg/dL (>132 µmol/L)
b. Serum Na+ < 125 meq/L
c. Serum K+ ≥ 5,5 meq/L
d. Serum-Bilirubin ≥ 5 mg/dL (85,5 µmol/L)
e. INR >3,0
3. Gebährfähige Frauen ohne wirksame Verhütungsmethode (Gebährfähige Frauen (prämenopausal, nicht chirurgisch steril für mindestens 3 Monate vor dem Zeitpunkt des Screenings) müssen vor Einschluss und bei der Baseline Visite einen negativen Serum β-hCG Schwangerschaftstest haben.
4. Schwangerschaft oder Stillzeit
5. Systolischer Blutdruck <90 mmHg oder diastolischer Blutdruck <60 mmHg
6. Sepsis und/oder unkontrollierte bakterielle Infektion
7. Aktuelle oder kürzlich dokumentierte Nephrotoxizität (innerhalb von 4 Wochen)
8. Hepatische Enzephalopathie über Klasse 1
9. Geschichte der Varizenblutung in den letzten 2 Monaten
10. Verdacht auf aktiven Alkoholkonsum in den letzten 3 Monaten
11. Geschichte der Leber- oder Nierentransplantation
12. Geschichte des Transjugularen Intrahepatischen Portosystemischen Shunts (TIPS)
13. Verdacht auf okklusive Pfortader oder Milzvenenthrombose
14. Hepatozelluläres Karzinom (HCC) jenseits der Mailänder Kriterien
15. Akutes Leberversagen oder überlagerte akute Leberschädigung durch Medikamente (z.B. Acetaminophen), Nahrungsergänzungsmittel, pflanzliche Präparate, virale Hepatitis oder Toxine
16. Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, instabile Angina, Lungenödem, kongestive Herzinsuffizienz
17. Laufende oder vergangene (innerhalb von 30 Tagen) Nierenersatztherapie (RRT)
18. Bei Beta-Blocker Einnahme, eine Änderung der Dosis oder des Medikaments innerhalb der letzten 15 Tage vor dem Screening
19. Verwendung eines jedes anderen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, Octreotide, Midodrine, Terlipressin in den letzten 15 Tagen vor dem Screening
20. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Kontrastmittel
21. Jede klinisch signifikante Anomalie, die bei der körperlichen Untersuchung, den Labortests, dem EKG oder den Vitalparametern zum Zeitpunkt der Untersuchung festgestellt wurde und die nach Auffassung des Prüfers oder eines Unterprüfers den sicheren Abschluss der Studie verhindern oder die Beurteilung der Wirksamkeit einschränken würde.
22. Bekannte Empfindlichkeit gegenüber Ambrisentan oder einem der Hilfsstoffe der Formulierung
23. Teilnahme an anderen klinischen Studien mit Prüfpräparaten innerhalb von 30 Tagen nach Einschluss
24. Personen, die Schwierigkeiten haben, die Sprache zu verstehen, in der die Studieninformationen gegeben werden
25. Personen, die mit der Übermittlung ihrer anonymen Daten im Rahmen der Dokumentations- und Benachrichtigungspflicht nicht einverstanden sind
26. Mitarbeiter des Studienzentrums, Mitarbeiter des Sponsors oder des CRO, der Prüfer selbst oder enge Angehörige des Prüfers
Ausschlusskriterien für kardiale und pulmonale hämodynamische Studien: Patienten, die in Zentren eingeschlossen sind, an denen Herz- und Lungenkatheteruntersuchungen durchgeführt werden, und eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, können an der Studie teilnehmen, werden jedoch nicht kardial und pulmonal katheterisiert:
1. Signifikante Arrhythmien, zu denen eine der folgenden gehören: anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie mit anhaltender ventrikulärer Rate < 45 Schläge pro Minute oder Vorhofflimmern/Flattern mit anhaltender ventrikulärer Reaktion von > 90 Schlägen pro Minute in Ruhe, oder Long QT-Syndrom oder QTc > 450 ms.
2. Signifikante linksventrikuläre Ausflussstörungen (z.B. schwere Klappen-Aortenstenose, obstruktive Kardiomyopathie), schwere Mitralstenose, restriktive Amyloidmyokarditis, akute Myokarditis
3. Schwere Aorteninsuffizienz oder schwere Mitralinsuffizienz, für die ein chirurgischer oder perkutaner Eingriff indiziert ist.
4. Neurologisches Großereignis, einschließlich zerebrovaskulärer Ereignisse, innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening
5. Klinischer Nachweis eines akuten Koronarsyndroms derzeit oder innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening
6. Permanenter Herzschrittmacher, Herzresynchronisationsgerät oder implantierbarer Kardioverter-Defibrillator in situ. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary efficacy endpoint is defined as the mean change in Hepatic Vein Pressure Gradient (HVPG) from baseline to Day 14. |
| La primera variable de eficacia se define como el cambio medio en el Gradiente de Presión Venosa Hepático (GPVH) entre el valor basal y el Día 14. |
| Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist definiert als die mittlere Veränderung des Hepatischen Venendruckgradienten (HVPG) von der Basislinie bis zum Tag 14. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Visit 1 - day 1 & visit 2 - day 14 |
| Visita 1 - día 1 & visita 2 - día 14 |
| Visite 1 - Tag 1 & Visite 2 - Tag 14 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints include:
•change in weight from baseline to each study visit
•change in abdominal girth from baseline to each study visit
•change in MELD score from baseline to each study visit
•change in Child-Pugh score from baseline to each study visit
•change in cardiac and pulmonary haemodynamic variables from baseline to 90 minutes post-drug administration, Day 14 (trough) and 90 minutes after last dose (Day 14). (evaluated only at investigational sites that perform cardiac and pulmonary catheterisation) |
•Cambio del peso entre el valor basal y en cada visita de estudio.
•Cambio del perímetro abdominal entre el valor basal y en cada visita de estudio
•Cambio en la puntuación MELD entre el valor basal y en cada visita de estudio
•Cambio en la puntuación Child-Pugh entre el valor basal y en cada visita de estudio
•Cambio en las variables hemodinámicas cardíacas y pulmonares entre el valor basal y 90 minutos tras la administración el Día 1, Día 14 (medida valle) y 90 minutos tras la última dosis (Día 14).(evaluado solo en sitios de investigación que realizan cateterismo cardíaco y pulmonar)
|
• Gewichtsänderung von der Baseline zu jeder Visite
• Veränderung des Bauchumfangs von der Baseline bis zu jeder Visite
• Veränderung des MELD-Scores von der Baseline zu jeder Visite
• Änderung des Child-Pugh-Scores von der Baseline zu jeder Visite
• Veränderung der kardialen und pulmonalen hämodynamischen Variablen von der Baseline zu, 90 Minuten nach der Verabreichung, Tag 14 (Talspiegel) und 90 Minuten nach der letzten Dosis (Tag 14). (wird nur an Zentren evaluiert, die Herz- und Lungenkatheteruntersuchungen durchführen). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at all visits starting from baseline |
| en todas las visitas desde la visita basal |
| bei allen Visiten ab der Baseline Visite |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last patient last visit |
| última visita del último paciente |
| Letzter Patient letzte Visite |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 21 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 21 |
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