| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| YOUNG PATIENTS AFFECTED BY MULTIPLE MYELOMA (MM) TO THE DIAGNOSIS ELIGIBLE TO THE AUTOLOGOUS TRANSMISSION OF STEM CELLS |
| PAZIENTI GIOVANI AFFETTI DA MIELOMA MULTIPLO (MM) ALLA DIAGNOSI ELEGGIBILI AL TRAPIANTO AUTOLOGO DI CELLULE STAMINALI |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| YOUNG PATIENTS WITH NEW DIAGNOSIS OF MULTIPLE MYELOMA ELIGIBLE TO THE AUTOLOGOUS TRANSMISSION OF STEM CELLS |
| PAZIENTI GIOVANI CON NUOVA DIAGNOSI DI MIELOMA MULTIPLO ELEGGIBILI AL TRAPIANTO AUTOLOGO DI CELLULE STAMINALI |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
-Determine the progression free survival (PFS) at 36 months from first randomization (24 months from second).
-Determine minimal residual disease (MRD) negativity rate after consolidation according to IMWG criteria, by means of next generation sequencing (NGS)
-Determine MRD negativity rate during maintenance according to IMWG criteria, by means of next generation sequencing (NGS) |
-Determinare il periodo libero da progressione (PFS) a 36 mesi dalla prima randomizzazione (24 mesi dalla seconda).
-Determinare il tasso di negatività della malattia minima residua (MRD) dopo il consolidamento in accordo ai criteri IMWG, mediante la tecnica di next generation sequencing (NGS).
-Determinare il tasso di negatività di MRD durante il mantenimento in accordo ai criteri IMWG, mediante la tecnica di next generation sequencing (NGS).
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Determine the overall response rate.
Determine the VGPR rate
Determine the CR rate
Determine the PFS2.
Determine the safety.
Determine the duration of response.
Determine the overall survival.
Determine the time to progression.
Determine the time to next therapy
Determine MRD negativity rate by next generation flow cytometry (NGF) and PET/CT after induction, consolidation and during maintenance
Determine the role of MRD on OS.
Determine the MRD duration
Determine the conversion rate of MRD negativity in MRD positivity and viceversa
Determine whether tumor response and outcome may change in subgroups with different prognosis according to current prognostic factors.
Determine the impact of maintenance treatment on MRD (conversion of MRD positive to MRD negative, maintenance of MRD negativity, correlations between MRD and outcome and evaluations in specific subgroups of patients).
Definition of prognostic factors, as assessed by NGS (MM-panel)
Evaluate Quality of Life. |
Determinare il tasso di risposta globale
Determinare il tasso di VGPR
Determinare il tasso di risposta completa
Determinare il periodo libero da progressione 2
Determinare la sicurezza
Determinare la durata della risposta
Determinare la sopravvivenza globale (OS)
Determinare il tempo alla progressione (TTP)
Determinare il tempo alla terapia successiva (TNT)
Determinare il tasso di negatività di MRD secondo la tecnica di next generation flow cytometry (NGF) e PET/CT dopo induzione, consolidamento e durante il mantenimento
Determinare il ruolo di MRD sulla OS
Determinare la durata di MRD
Determinare il tasso di conversione della negatività di MRD in MRD positiva e viceversa.
Determinare se la risposta tumorale e l’effetto possa cambiare in sottogruppi con diversa prognosi in accordo agli attuali fattori prognostici.
Determinare l’impatto del trattamento di mantenimento su MRD
Definizione dei fattori prognostici, come definito da NGS (pannello-MM)
Valutazione della qualità di vita (QoL) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
- LIQUID BIOPSY. To compare the quantification of tumor load of BM and PBL by sequencing the NGS gene of the rearrangement of the IgH gene, in order to evaluate whether cfDNA can be used to evaluate MRD in MM patients. PROTOCOL VERSION 1.0, 16/07/2018
PHENOTYPE AND GENOMIC CHARACTERIZATION OF NEOPLASTIC CLONE (S). To define the plasticity of the MM neoplastic clone at diagnosis and throughout the course of the disease, analyzing both its immunophenotype and the genomic profile. PROTOCOL VERSION 1.0, 16/07/2018
- TRANSVERSAL SUBJECTS. 1) Qualitative and quantitative analysis of cells derived from the medullary niche (BM) and peripheral blood (PBM) cells obtained from patients enrolled at different times and stages of the disease; 2) Analysis of adenosine levels (ADO) in BM plasma samples of patients enrolled at different times and stages of the disease; 3) Analysis of micro vesicles (MV) derived from peripheral blood and medullary niche of patients enrolled at different times and stages of the disease. The goal is to demonstrate that MV is a carrier of molecular information. PROTOCOL VERSION 1.0, 16/07/2018 |
- BIOPSIA LIQUIDA. Per confrontare la quantificazione del carico tumorale di BM e PBL mediante sequenziamento del gene NGS del riarrangiamento del gene IgH, al fine di valutare se il cfDNA possa essere impiegato per valutare la MRD nei pazienti MM. PROTOCOLLO VERSIONE 1.0, 16/07/2018
-FENOTIPO E CARATTERIZZAZIONE GENOMICA DEL CLONE NEOPLASTICO (S). Per definire la plasticità del clone neoplastico MM alla diagnosi e in tutto il decorso della malattia, analizzando sia il suo immunofenotipo che il profilo genomico. PROTOCOLLO VERSIONE 1.0, 16/07/2018
-SOTTEOSTUDI TRASVERSALI. 1) Analisi qualitativa e quantitativa di cellule derivate dal plasma della nicchia midollare (BM) e dal sangue periferico (PBM) ottenute da pazienti arruolati in diversi momenti e stadi della malattia; 2) Analisi dei livelli di adenosina (ADO) in campioni di plasma BM di pazienti arruolati in tempi e fasi differenti della malattia; 3) Analisi di micro vescicole (MV) derivate da sangue periferico e nicchia midollare di pazienti arruolati in tempi e fasi differenti della malattia. L'obiettivo è dimostrare che MV è portatore di informazioni molecolari. PROTOCOLLO VERSIONE 1.0, 16/07/2018 |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patient at least 18 years of age and ≤ 65 years.
Patient eligible for ASCT.
LVEF ≥ 40%. 2-D transthoracic echocardiogram (ECHO) is the preferred method of evaluation. Multigated Acquisition Scan (MUGA) is acceptable if ECHO is not available.
Newly diagnosed multiple myeloma patient.
Patient has given voluntary written informed consent before performance of any study related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care.
Patient with documented multiple myeloma and measurable disease as defined by:
- Monoclonal plasma cells in the bone marrow ≥10% or presence of a biopsy proven plasmacytoma
- Measurable disease as defined by at least one of the following:
serum M-protein level ≥1 g/dL or urine M-protein level ≥200 mg/24 hours; or
Light chain multiple myeloma: Serum immunoglobulin free light chain ≥10 mg/dL and abnormal serum immunoglobulin kappa lambda free light chain ratio.
Evidence of end organ damage/presence of biomarkers of malignancies, specifically:
- Hypercalcaemia: serum calcium >0.25 mmol/L (>1 mg/dL) higher than the upper limit of normal or >2.75 mmol/L (>11 mg/dL)
- Renal insufficiency: creatinine clearance <40 mL per min or serum creatinine >177 μmol/L (>2 mg/dL)
- Anaemia: haemoglobin value of >2 g/dL below the lower limit of normal, or haemoglobin value <10 g/dL
- Bone lesions: one or more osteolytic lesions on skeletal radiography, CT, or PET-CT or >1 focal lesion on MRI studies (each focal lesion must be 5 mm or more in size)
- Involved/uninvolved serum free light chain ratio ≥100. The involved free light chain must be ≥100 mg/L.
- Monoclonal plasma cells in the bone marrow ≥60%
Patient is, in the investigator(s) opinion willing and able to comply with the protocol requirements.
Women of childbearing potential must commit to either abstain continuously from heterosexual intercourse or to use 2 methods of reliable birth control simultaneously. This includes one highly effective form of contraception (tubal ligation, intrauterine device, hormonal [birth control pills, hormonal patches, vaginal rings or implants] or partner’s vasectomy) and one additional effective contraceptive method (male latex or synthetic condom, diaphragm, or cervical cap). Contraception must begin prior to dosing through 90 days after the last dose of study drug. Reliable contraception is indicated even where there has been a history of infertility, unless due to hysterectomy or bilateral oophorectomy.
Male patient agrees to use an acceptable method for contraception (i.e., condom or abstinence) during study drug therapy (including dose interruption) and for 90days after the last dose of study drug.
Patient with an ECOG performance status score of 0, 1, or 2 or Karnofsky performance status ≥ 60%.
Pretreatment clinical laboratory values within 30 days of enrolment:
- Platelet count ≥75 x 109/L;
- Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1 x 109/L (G-CSF use is permitted);
- Corrected serum calcium <14 mg/dL (<3.5 mmol/L);
- Aspartate transaminase (AST) ≤ 2.5 x the upper limit of normal (ULN);
- Alanine transaminase (ALT) ≤ 2.5 x the ULN;
- Total bilirubin ≤ 1.5 x the ULN;
- Calculated or measured creatinine clearance ≥ 30 mL/minute.
Patient has a life-expectancy >3 months. |
- Pazienti con almeno 18 anni e = 65 anni.
- Pazienti eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)
- LVEF = 40%. Ecocardiogramma transtoracico (ECHO) 2-D è il metodo preferito di valutazione. Mutigated Acquisition Scan (MUGA) è accettabile se l’ECHO non è disponibile.
- Pazienti con nuova diagnosi di mieloma multiplo
- Pazienti che abbiano dato il loro consenso informato scritto prima dello svolgimento di qualsiasi procedura di studio che non faccia parte della pratica clinica, con la comprensione che il consenso può essere ritirato dal paziente in ogni momento senza che siano pregiudicate le cure future
- Paziente con documentato mieloma multiplo e malattia misurabile definita come:
-Plasmacellule monoclonali nel midollo osseo =10% o la presenza di una biopsia che sia prova di un plasmocitoma
-Malattia misurabile definita da almeno una delle seguenti:
•Livello sierico della proteina M =1 g/dL o livello urinario della proteina M =200 mg/24 ore;
o
•Catene leggere nel mieloma multiplo: catene leggere libere delle immunoglobuline sieriche =10 mg/dL e anormale rapporto delle catene leggere libere kappa e lambda delle immunoglobuline sieriche.
- Evidenza di danno d’organo/presenza di biomarcatori maligni, nello specifico:
-Ipercalcemia: calcio sierico >0.25 mmol/L (>1 mg/dL) più alto del limite superiore di normalità o >2.75 mmol/L (>11 mg/dL)
-Insufficienza renale: clearance della creatinina <40 mL per minuto o creatinina sierica >177 µmol/L (>2 mg/dL)
-Anemia: valore di emoglobina >2 g/dL più basso del limite inferiore di normalità, o valore di emoglobina <10 g/dL
-Lesioni ossee: una o più lesioni osteolitiche da radiografie scheletriche, CT o PET-CT o >1 lesione focale in analisi MRI (ogni lesione focale deve essere di dimensione di 5 mm o maggiore)
-Rapporto delle catene libere leggere coinvolte/non-coinvolte =100. La catena libera leggera coinvolta deve essere =100 mg/L.
-Plasmacellule monoclonali nel midollo osseo =60%
- Il paziente, secondo l’opinione dello sperimentatore, è disponibile e in grado di rispettare i requisiti del protocollo
- Le donne in età fertile devono impegnarsi ad astenersi continuamente dal rapporto eterosessuale o utilizzare contemporaneamente 2 metodi di controllo delle nascite affidabili. Questi includono una forma di contraccezione altamente efficace (legatura delle tube, dispositivo intrauterino, ormonale [pillole ormonali anticoncezionali, cerotti ormonali, anelli vaginali o impianti] o la vasectomia del partner) e un altro metodo contraccettivo efficace (lattice maschile o preservativo sintetico, diaframma o cervicale cap). La contraccezione deve iniziare prima della somministrazione e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. La contraccezione affidabile è indicata anche dove c'è stata una storia di infertilità, a meno che non sia dovuta a isterectomia o ovariectomia bilaterale
- I pazienti maschi accettano l’utilizzo di un metodo accettabile di contraccezione (es. preservativo o astinenza) durante la terapia di studio (incluso durante le interruzioni di dose) e per 90 giorni dopo l’ultima dose del farmaco di studio.
- Paziente con punteggio di performance status ECOG di 0, 1, 2 o performance status di Karnofsky = 60%
- Valori clinici di laboratorio prima del trattamento entro 30 giorni dall’arruolamento:
-Conteggio delle piastrine =75 x 109/L;
-Conta assoluta di neutrofili (ANC) = 1 x 109/L (l’uso di G-CSF è ammesso);
-Calcio sierico corretto <14 mg/dL (<3.5 mmol/L);
-Aspartato transaminasi (AST) = 2.5 x il limite superiore di normalità (ULN);
-Alanina transaminasi (ALT) = 2.5 x ULN;
-Bilirubina totale = 1.5 x ULN;
-Clearance della creatinina calcolata o misurata = 30 mL/minuto.
- Aspettativa di vita >3 mesi. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patient with a diagnosis of primary amyloidosis, monoclonal gammopathy of undetermined significance, plasma cell leukemia or smoldering multiple myeloma. Monoclonal gammopathy of undetermined significance is defined by presence of serum M-protein <3 g/dL; clonal bone marrow plasma cells <10%, and absence of end-organ damage; or amyloidosis that can be attributed to the plasma cell proliferative disorder. Smoldering multiple myeloma is defined as serum monoclonal protein ≥ 30 g/L or urinary monoclonal protein ≥ 500 mg per 24 h and/or clonal bone marrow plasma cell 10-60% with absence of related organ or tissue impairment or end-organ damage or amyloidosis. Plasma cell leukemia is defined as the presence of circulating plasmacells (PCs) >2×109/L in peripheral blood or a peripheral blood plasmacytosis >20%.
Patient with a diagnosis of Waldenström’s disease, or other conditions in which IgM M-protein is present in the absence of a clonal plasma cell infiltration with lytic bone lesions.
Patient has prior or current systemic therapy or SCT for multiple myeloma, with the exception of an emergency use of a short course (equivalent of dexamethasone 40 mg/day for a maximum 4 days) of corticosteroids before treatment.
Patient has peripheral neuropathy of grade 2 or higher as defined by National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC) 4.0.
Patient is exhibiting clinical signs of meningeal involvement of multiple myeloma.
Clinical active infectious hepatitis type A, B, C or HIV.
Subject has known chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (defined as a forced expiratory volume in 1 second [FEV1] <60% of predicted normal), persistent asthma, or a history of asthma within the last 2 years. Subjects with known or suspected COPD or asthma must have a FEV1 test during screening.
Evidence of current uncontrolled cardiovascular conditions, including uncontrolled hypertension, uncontrolled cardiac arrhythmias, symptomatic congestive heart failure, unstable angina, or myocardial infarction within the past 6 months.
Known allergy to any of the study medications, their analogues, or excipients in the various formulations.
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Contraindication to any of the required concomitant drugs or supportive treatments.
Pregnant or lactating females.
Acute active infection requiring antibiotics or infiltrative pulmonary disease.
Serious medical condition, laboratory abnormality or psychiatric illness that prevented the subject from the enrolment or place the subject at unacceptable risk.
Incidence of gastrointestinal disease that may significantly alter the absorption of oral drugs.
Invasive malignancy within the past 3 years.
Major surgery within 14 days before enrollment.
Radiotherapy within 14 days before enrollment. If the involved field is small, 7 days will be considered a sufficient interval between treatment and administration of the ixazomib.
Infection requiring systemic antibiotic therapy or other serious infection within 14 days before study enrollment.
Systemic treatment, within 14 days before the first dose of ixazomib, with strong CYP3A inducers (rifampin, rifapentine, rifabutin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital), or use of St. John’s wort.
Participation in other clinical trials, including those with other investigational agents not included in this trial, within 30 days of the start of this trial and throughout the duration of this trial.
Patients that have previously been treated with ixazomib, or participated in a study with ixazomib whether treated with ixazomib or not. |
- Paziente con una diagnosi di amiloidosi primaria, gammopatia monoclonale di significato incerto, mieloma multiplo smoldering o leucemia plasmacellulare. La gammopatia monoclonale di significato incerto è definita dalla presenza della proteina M sierica <3 g/dL, plasmacellule clonali midollari <10%, e assenza di danno d’organo o amiloidosi che può essere attribuita al disordine proliferativo delle plasmacellule. Il mieloma multiplo smoldering è definito come proteina monoclonale sierica = 30 g/L o proteina monoclonale urinaria = 500 mg per 24 h e/o plasmacellule clonali midollari 10-60% con assenza di coinvolgimento d’organo, o coinvolgimento tissutale o danno d’organo o amiloidosi. La leucemia plasmacellulare è definita come presenza di plasmacellule circolanti (PCs) >2×109/L nel sangue periferico o plasmocitosi del sangue periferico >20%.
- Paziente con diagnosi della patologia Waldenström o altre condizioni in cui la proteina M IgM è presente in assenza di infiltrazione di plasmacellule clonali con lesioni ossee litiche.
- Paziente con precedente o concomitante terapia sistematica o SCT per mieloma multiplo, con l’eccezione di un utilizzo in emergenza di breve durata (equivalente a desametasone 40 mg/giorno per un massimo di 4 giorni) di corticosteroidi prima del trattamento
- Paziente con neuropatia periferica di grado 2 o maggiore come definite da National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC) 4.0.
- Paziente con segni clinici manifesti di coinvolgimento meningeo del mieloma multiplo
- Infezioni cliniche attive di epatite di tipo A, B, C o HIV
- Soggetti con nota patologia polmonare ostruttiva cronica (COPD) (definita come un volume di espirazione forzata in un secondo [FEV1] <60% del limite normale), asma persistente, o una storia di asma negli ultimi due anni. Soggetti con nota o sospetta COPD o asma devono sottoporsi al test FEV1 durante lo screening
- Evidenza di patologia cardiovascolari incontrollate, incluso ipertensione incontrollata, incontrollate aritmie cardiache, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile, o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
- Note allergie a farmaci e medicazioni previste dallo studio, dai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni
- Controindicazione a qualsiasi farmaco in combinazione o trattamento di supporto richiesti
- Donne in gravidanza o in allattamento
- Infezioni attive acute che richiedono antibiotici o patologie polmonari infiltrative
- Condizioni mediche serie, valori anormali di laboratorio o patologie psichiatriche che impediscono l’arruolamento del soggetto o pongono il soggetto ad un rischio inaccettabile.
- Incidenza di patologia gastrointestinali che possa significativamente alterare l’assorbimento di farmaci orali
- Neoplasie invasive entro i 3 anni precedenti
- Interventi di chirurgia maggiore 14 giorni prima dell’arruolamento
- Radioterapia entro i 14 giorni prima dell’arruolamento. Se il campo coinvolto è piccolo, 7 giorni saranno considerati un intervallo sufficiente tra il trattamento e la somministrazione di ixazomib
- Infezioni che richiedono una terapia antibiotica sistemica o alter infezioni serie nei 14 giorni prima dell’arruolamento nello studio
- Trattamento sistemico nei 14 giorni prima della prima dose di ixazomib con forti induttori del CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso dell’erba di San Giovanni
- Partecipazione in altri studi clinici, inclusi quelli con altri farmaci non inclusi in questo trial, entro 30 giorni dall’inizio del trattamento di questo trial e durante la durata dello studio
- Pazienti che sono stati trattati precedentemente con ixazomib o hanno partecipato in uno studio con ixazomib, indipendentemente se siano stati trattati con ixazomib o no. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
-Progression free survival (PFS)
-MRD negativity |
-Progressione libera da malattia (PFS)
-Valutazione negatività MRD
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall response rate (ORR)
-Progression free survival 2 (PFS2)
- Duration of response (DoR)
- Overall survival (OS)
- Time to the next anti-myeloma therapy (TNT)
-MRD by NGF and PET/CT
-Definition of prognostic factors, as assessed by NGS (MM-panel) |
-Tasso di risposta globale (ORR)
-Progressione libera da malattia 2 (PFS2)
-Durata della risposta
-Sopravvivenza globale
-Tempo della prossima terapia anti-mieloma
-Valutazione MRD tramite PET/CT e NGF
-Definizione dei fattori prognostici valutati tramite NGS (MM-panel)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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