| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Myeloma patients with relapsed or relapsed/refractory disease with the presence of del(17p) in the plasma cell clone |
| Mieloma Multiplo recidivato o recidivato/refrattario con del(17p) nel clone delle plasmacellule |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple Myeloma patients with relapsed or relapsed/refractory disease |
| Mieloma Multiplo recidivato o recidivato/refrattario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Evaluation of DPd efficacy. |
| Valutazione dell’efficacia di DPd |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluation of DPd additional efficacy parameters, and response related features in terms of responses and survival (please refer to secondary endpoints).
Explorative Objectives
Biological studies aiming at describing the biological characteristics of MM with del(17p), the disease evolution, and clonal dynamics during therapy and at relapse. |
Valutazione di ulteriori parametri di efficacia di DPd, e caratteristiche relative alla risposta in termini di risposte e sopravvivenza (si prega di fare riferimento agli endpoint secondari).
Obiettivi esplorativi
Studi biologici che mirano a descrivere le caratteristiche biologiche del MM con del(17p), l’evoluzione della malattia e la dinamica clonale durante la terapia e alla recidiva. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: CORRELATIVE BIOLOGICAL STUDIES (V.1.0, 08.06.2018)
- the possibility of identifying the presence of del (17p) in free DNA present in the blood
- the clinical significance of the p53 mutation, when combined with del (17p)
- the biological and clinical changes that are present in cancer cells
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: STUDIO BIOLOGICO CORRELATIVO (V.1.0, 08.06.2018)
– la possibilità di identificare la presenza di del(17p) nel DNA libero presente nel sangue
– il significato clinico della mutazione p53, quando combinata con del(17p)
– le mutazioni biologiche e cliniche che sono presenti nelle cellule tumorali
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Patient has given voluntary written informed consent.
- Subject must be at least 18 years of age.
- Subject must have documented MM.
- Subject must have del(17p) observed by FISH in at least 10% of bone marrow plasma cells at any time of MM history.
- Subject must have serum monoclonal paraprotein (M-protein) level >=0.5 g/dL or urine M-protein, level >= 200 mg/24 hours, or light chain MM, or serum immunoglobulin free light chain >=10 mg/dL and abnormal serum immunoglobulin kappa lambda free light chain ratio.
- Subject must have received at least 1 and no more than 3 prior lines of therapy for MM.
- Subject must have received at least 2 consecutive cycles of lenalidomide in a previous line of therapy.
- Subject must have achieved a response (PR or better) to at least one prior regimen.
- Subjects must have either refractory or relapsed and refractory disease defined as documented disease progression during or within 60 days of completing their last myeloma therapy.
- Subject must have an ECOG Performance Status score of 0, 1, or 2.
- Subject must have the following laboratory values:
¿ Platelet count >=50 x 109/L (>=30 x 109 /L if myeloma involvement in the bone marrow is > 50%) within 14 days prior to drug administration).
¿ Absolute neutrophil count (ANC) >= 1 x 109/L without the use of growth factors.
¿ Corrected serum calcium <=14 mg/dL (3.5 mmol/L)
¿ Alanine transaminase (ALT): <= 3 x the upper level normal (ULN).
¿ Total bilirubin: <= 2 x the ULN.
¿ Calculated or measured creatinine clearance: >= 15 mL/minute
- Females of childbearing potential (FBCP) must follow the Pregnancy Prevention Plan and use a highly effective and an additional barrier contraception method simultaneously for 28 days before starting pomalidomide, during treatment and dose interruptions, for at least 28 days after the last dose of pomalidomide and 3 months after the last dose of daratumumab
- Males must use an effective barrier method of contraception if sexually active with FCBP for at least 28 days before starting pomalidomide, during the treatment and dose interruptions, for at least 28 days after the last dose of pomalidomide and 3 months after the last dose of daratumumab. Male subjects must agree to refrain from sperm donation for at least 3 months after the last dose of daratumumab. |
- Soggetti hanno volontariamente firmato il consenso informato scritto
- Soggetti di almeno 18 anni di età
- Soggetti con documentato MM
- Soggetti devono avere del(17p) osservata all’esame di FISH in almeno il 10% delle plasmacellule di midollo osseo in qualsiasi momento della storia del MM
- Soggetti devono avere un livello di paraproteina monoclonale sierica (proteina M) >=0.5 g/dL o un livello di proteina M urinaria >=200 mg/24 ore, o catene leggere di MM, o catene leggere libere delle immunoglobuline sieriche >=10 mg/dL e un rapporto sierico delle catene leggere libere di immunoglobuline kappa lambda anomalo
- Soggetti che abbiano ricevuto almeno una linea di terapia e non più di 3 linee precedenti di terapia per MM
- Soggetti devono aver ricevuto almeno 2 cicli consecutivi di lenalidomide in una precedente linea di terapia
- Soggetti devono aver ottenuto una risposta (PR o migliore) ad almeno una precedente linea di terapia
- Soggetti devono essere recidivati o recidivati e refrattari definito come una progressione di malattia documentata durante o entro 60 giorni dal completamento dell’ultima terapia di mieloma
- Soggetti devono avere un ECOG Performance Status di 0, 1, o2
- Soggetti devono avere i seguenti valori di laboratorio:
¿ Conta piastrinica >=50 x 109/L (>=30 x 109 /L se il coinvolgimento del midollo osseo è > 50% entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco).
¿ Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1 x 109/L senza l’utilizzo di fattori di crescita
¿ Calcio sierico corretto <=14 mg/dL (3.5 mmol/L)
¿ Alanino transaminasi (ALT): <= 3 x il livello normale più alto (ULN)
¿ Bilirubina totale <= 2 x the ULN
¿ Clearance della creatinina calcolata o misurata >= 15 mL/minuto
- Le donne potenzialmente fertili devono seguire il Programma di Prevenzione della Gravidanza ed utilizzare allo stesso tempo un metodo altamente efficace ed un metodo aggiuntivo di barriera per 28 giorni prima dell’inizio della pomalidomide, durante il trattamento (incluse le interruzioni di dose) e per almeno i 28 giorni successivi all’ultima somministrazione di pomalidomide e i 3 mesi successivi all’ultima somministrazione di daratumumab
- Gli uomini devono utilizzare un metodo barriera contraccettivo efficace se sessualmente attivi con donne potenzialmente fertili per almeno i 28 giorni prima dell’inizio della pomalidomide, durante il trattamento (incluse le interruzooni di dose) e per almeno i 28 giorni successivi all’ultima somministrazione di pomalidomide e i 3 mesi successivi all’ultima somministrazione di datarumumab. Gli uomini devono acconsentire a non donare sperma o liquido seminale per almeno 3 mesi dopo l’ultima somministrazione di daratumumab. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Subject has received daratumumab or other anti-CD38 monoclonal antibody previously.
- Subject’s disease shows evidence of refractoriness or intolerance to pomalidomide. If previously treated with a pomalidomide-containing regimen, the subject is excluded if he or she:
¿ Discontinued due to any adverse event related to prior pomalidomide treatment, or
¿ If, at any time point, the subject was refractory to any dose of pomalidomide.
Refractory to pomalidomide is defined either:
¿ Subjects whose disease progresses within 60 days of pomalidomide; or
¿ Subjects whose disease is nonresponsive while on lenalidomide. Nonresponsive disease is defined as either failure to achieve at least an MR or development of PD while on pomalidomide.
- Subject has received anti-myeloma treatment within 2 weeks or 5 pharmacokinetic half-lives of the treatment, whichever is longer, before the date of enrollment.
- Subjects who received an allogeneic bone marrow or allogeneic peripheral blood stem cell transplant less than 12 months prior to initiation of study treatment and who have not discontinued immunosuppressive treatment for at least 16 weeks prior to initiation of study treatment and are currently dependent on such treatment.
- Subjects unable or unwilling to undergo antithrombotic prophylactic treatment.
- Subject has a history of malignancy (other than multiple myeloma) within 3 years before the date of enrollment (exceptions are squamous and basal cell carcinomas of the skin and carcinoma in situ of the cervix, or malignancy that in the opinion of the investigator, in agreement with the medical monitor, is considered cured with minimal risk of recurrence within 3 years).
- Subject has known chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (defined as a forced expiratory volume in 1 second (FEV1) <60% of predicted normal), asthma, or a history of asthma within the last 2 years. Subjects with known or suspected COPD must have a forced expiratory volume (FEV) test during Screening.
- Subject is known to be seropositive for human immunodeficiency virus (HIV) or hepatitis B (defined by a positive test for hepatitis B surface antigen [HBsAg] or antibodies to hepatitis B surface and core antigens [anti-HBs and anti-HBc, respectively]) or active hepatitis C (anti-HCV antibody positive and HCV-RNA quantitation positive).
- Subject has any concurrent medical condition or disease (eg, active systemic infection) that is likely to interfere with study procedures or results, or that in the opinion of the investigator would constitute a hazard for participating in this study.
- Subject has clinically significant cardiac disease, including:
• Myocardial infarction within 6 months before Cycle 1, Day 1, or unstable or
• uncontrolled disease/condition related to or affecting cardiac function (eg, unstable angina, congestive heart failure, New York Heart Association Class III-IV)
• Cardiac arrhythmia (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]
Version 4 Grade 2 or higher) or clinically significant ECG abnormalities.
• Screening 12-lead ECG showing a baseline QT interval as corrected by Fridericia’s formula (QTcF) >500 msec. |
- Soggetti che abbiano ricevuto precedentemente daratumumab o altri anticorpi monoclonali anti-CD38
- Malattia del soggetto mostra evidenza di refrattarietà o intolleranza alla pomalidomide. Se precedentemente trattato con una terapia contenente pomalidomide, il soggetto è escluso se lui/lei:
¿ ha discontinuato il trattamento dovuto a qualsiasi evento avverso correlato al precedente trattamento con pomalidomide o
¿ se, a qualsiasi timepoint, il soggetto si è mostrato refrattario a qualsiasi dose di pomalidomide
Refrattario a pomalidomide è definito come:
¿ Soggetto che ha una progressione di malattia entro 60 giorni di trattamento con pomalidomide; o
¿ Soggetto che presenta una malattia non responsiva durante la lenalidomide. Malattia non responsiva è definita come il non raggiungimento di almeno una risposta minima (MR) o lo sviluppo di progressione durante il trattamento con pomalidomide
- Soggetto che ha ricevuto un trattamento per il mieloma entro 2 settimane o 5 emivite farmacocinetiche del trattamento, qualsiasi sia più prolungato, prima della data di arruolamento
- Soggetto che abbia ricevuto un trapianto allogenico del midollo osseo o un trapianto allogenico di cellule staminali del sangue periferico meno di 12 mesi prima di iniziare il trattamento di studio e che non abbia interrotto il trattamento con immunosoppressore da almeno 16 settimane prima dell’inizio del trattamento di studio e che sia ancora dipendente dal trattamento
- Soggetto non in grado o che non voglia sottoporsi al trattamento di profilassi antitrombosi
- Soggetto con una storia di cancro (oltre al mieloma multiplo) entro 3 anni prima della data di arruolamento (ad eccezione di carcinoma a cellule squamose e basali della pelle e carcinoma in situ della cervice, o un tumore che nell’opinione del medico, in accordo al medical monitor, è considerato curato con un rischio minimo di ricomparsa entro 3 anni)
- Soggetto con nota patologia polmonare cronica ostruttiva (COPD) (definita come volume di espirazione forzata in 1 secondo (FEV1) <60% del valore normale), asma, o una storia di asma entro i precedenti 2 anni. Soggetti con nota o sospetta COPD devono svolgere un esame di un volume di espirazione forzata (FEV) durante lo screening.
- Soggetto con nota sieropositività per il virus di immunodeficienza umana (HIV) o epatite B (definita da un test positivo per l’antigene di superficie dell’epatite B [HBsAg] o anticorpi dell’epatite B di superficie e antigeni core [anti-HBs and anti-HBc, respectively]) o epatite C attiva (anticorpi anti-HCV positivi e quantificazione positiva HCV-RNA)
- Soggetto con qualsiasi condizione medica o patologia concomitante (es. infezione sistemica attiva) che possa interferire con le procedure o i risultati dello studio, o che secondo il parere del medico possa costituire un rischio per la partecipazione allo studio
- Soggetto con una significativa patologia cardiaca, incluso:
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima del giorno 1 ciclo 1 o
• instabile o incontrollata patologia/condizione correlata o che possa influire sulla funzionalità cardiaca (es. angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, New York Heart Association Class III-IV)
• Aritmie cardiache (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione 4 grado 2 o maggiore) o anomalie clinicamente significative all’ECG
• ECG a 12 derivazioni allo screening che mostri un intervallo QT come corretto dalla formula di Fridericia (QTcF) >500 msec. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of the study is efficacy in terms of:
-Achievement of molecular minimal residual disease (MRD) 10-5 negativity rate assessed by means of next-generation sequencing (ClonoSEQ assay) in patients attaining a complete remission in the first year of treatment. |
L'endpoint primario dello studio è l'efficacia in termini di:
- Raggiungimento del tasso di negatività della malattia molecolare minima residua (MRD) 10-5 valutato mediante next-generation sequencing (ClonoSEQ assay) in pazienti che raggiungono una remissione completa nel primo anno di trattamento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
PFS will be measured from the start of treatment to the date of first observation of disease progression or death to any cause as an event.
Subjects who withdraw from the study will be considered censored at the time of the last complete disease assessment. Subjects who complete the study, have no progressed, and are still alive at the cut-off date of final analysis will be censored at the cut-off date. All subjects who were lost to follow-up prior to the end of the study have no progressed, and are still alive will also be censored at the time of last contact.; Overall response rate (ORR)
ORR will include at least PR using the International Response Criteria reported by Durie et al. Categories of response will include stringent Complete Response (sCR), CR, VGPR, PR, SD and PD. If, during the course of the study, other relevant categories are identified in the literature, then these categories may be added. Responders are defined as subjects with at least a PR.; Progression free survival 2 (PFS2):
PFS2 will be measured from the start of treatment to the date of observation of second disease progression (i.e. progression after the second line of therapy) or death to any cause as an event. In case of date of second progression is not available, date of start of third line treatment can be used. Subjects who withdraw from the study will be considered at the time of the last complete disease assessment. Subjects who complete the study, have no progressed, and are still alive at the cut-off date of final analysis will be censored at the cut-off date. All subjects who were lost to follow-up prior to the end of the study have no progressed, and are still alive will also be censored at the time of last contact; Duration of response (DoR)
Time between first documentation of response and PD. Responders without disease progression will be censored either at the time of lost to follow-up, at the time of death due to other cause than PD, or at the end of the study.; Overall survival (OS):
OS is defined as the time between the start of treatment and death. Subject who die, regardless the cause of death, will be uncensored as an event. Alive subjects who withdraw consent for study will be censored at the time of withdrawal. Subjects who complete the study and are still alive at the cut-off date of final analysis will be censored at the cut-off date. All subjects who were lost to follow-up prior to the end of the study will also be censored at the time of last contact.; Time to the next anti-myeloma therapy (TNT)
TNT will be measured from start of treatment to the date of next anti-myeloma therapy. Death due to disease progression before starting therapy or death of any causes, will be considered an event. Subjects who withdraw from the study will be considered censored at the time of the last complete disease assessment. Subject who complete the study, have no progressed, and are still alive at the cut-off date of final analysis will be censored at the cut-off date. All subjects who were lost to follow-up prior to the end of the study will also be censored at the time of last contact.; Subgroup analyses
To determine whether MRD negativity rate and survival might significantly change in particular subgroups of patients defined on prognostic factors (ISS stage, additional cytogenetic abnormalities, previous treatment, presence of del(17p) since diagnosis or acquired later).; Safety
The severity of the toxicities will be graded according to the NCI CTC v.5 whenever possible. Laboratory data will be graded according to NCI CTC v.5 severity grade. |
Il PFS sarà misurato dall'inizio della terapia alla prima progressione della malattia o alla morte per qualsiasi evento.
I soggetti che si ritirano dallo studio saranno considerati esclusi al momento dell'ultima valutazione completa della malattia. I soggetti che completano lo studio, non sono progrediti e sono ancora vivi alla data limite dell'analisi finale saranno esclusi alla data limite. Tutti i soggetti che sono stati persi al follow-up prima della fine dello studio, che non sono progrediti, e sono ancora vivi saranno esclusi alla data dell'ultimo contatto.; Tasso di risposta generale (ORR)
L'ORR includerà almeno la risposta parziale utilizzando i criteri di risposta internazionali riportati da Durie et al. Le categorie di risposta includeranno la stringent CR (sCR), CR, VGPR, PR, SD e PD. Se nel corso dello studio verranno identificate altre categorie rilevanti in letteratura, è possibile aggiungere queste categorie. I pazienti rispondenti sono definiti come soggetti con ottengono almeno un PR.; Progression free survival 2 (PFS2):
La PFS2 sarà misurata dall'inizio della terapia alla data di osservazione della seconda progressione della malattia (cioè progressione dopo la seconda linea di terapia) o morte per qualsiasi causa. In caso di data non disponibile della seconda progressione, è possibile utilizzare la data di inizio del trattamento di terza linea. I soggetti che si ritirano dallo studio saranno considerati al momento dell'ultima valutazione completa della malattia. I soggetti che completano lo studio, che non hanno progredito e sono ancora vivi alla data limite dell'analisi finale saranno esclusi alla data limite. Tutti i soggetti che sono stati persi al follow-up prima della fine dello studio e non hanno progredito, e sono ancora vivi saranno esclusi al momento dell'ultimo contatto; Durata della risposta (DoR)
Tempo tra la prima risposta documentata e la PD. I soggetti rispondenti senza progressione della malattia saranno esclusi: al momento in cui saranno definiti persi al follow-up, al momento del decesso per causa diversa dalla PD o alla fine dello studio.; Sopravvivenza globale (OS):
OS è definito come il tempo tra l'inizio del trattamento e la morte. I soggetti che muoiono, indipendentemente dalla causa della morte, non saranno esclusi. I soggetti vivi che revocano il consenso allo studio saranno esclusi al momento del ritiro. I soggetti che completano lo studio e sono ancora vivi alla data limite dell'analisi finale saranno esclusi alla data limite. Tutti i soggetti che sono stati persi al follow-up prima della fine dello studio saranno esclusi al momento dell'ultimo contatto.; Tempo per la prossima terapia anti-mieloma (TNT)
La TNT sarà misurata dall'inizio della terapia alla data della successiva terapia anti-mieloma. La morte dovuta alla progressione della malattia prima di iniziare la terapia o la morte per qualsiasi causa, sarà considerata un evento. I soggetti che si ritirano dallo studio saranno considerati esclusi al momento dell'ultima valutazione completa della malattia. I soggetti che completano lo studio, non hanno progredito e sono ancora vivi alla data limite dell'analisi finale saranno esclusi alla data limite. Tutti i soggetti che sono stati persi al follow-up prima della fine dello studio saranno anche esclusi al momento dell'ultimo contatto.; Analisi sottogruppo
Per determinare se il tasso di negatività della MRD e la sopravvivenza potrebbero cambiare in modo significativo in sottogruppi di pazienti definiti su fattori prognostici (stadio ISS, anomalie citogenetiche aggiuntive, precedente trattamento, presenza di del (17p) dalla diagnosi o acquisiti successivamente).; Sicurezza
La gravità delle tossicità verrà classificata in base alla NCI CTC v.5, quando possibile. I dati di laboratorio saranno classificati in base al grado di gravità del NCI CTC v.5. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 5 anni; 5 years; 5 years; 5 years; 5 years; 5 years; 5 years; 5 anni |
| 5 anni; 5 anni; 5 anni; 5 anni; 5 anni; 5 anni; 5 anni; 5 anni |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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