E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hereditary transthyretin-mediated amyloidosis (hATTR amyloidosis) |
Amiloidosis hereditaria por transtiretina (amiloidosis hATTR). |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
hATTR amyloidosis is a hereditary disease caused by protein aggregates in the heart and the nervous system. It leads to heart disease, damage to the nerves, and gut and bladder problems. |
La Amiloidosis hATTR es una enfermedad hereditaria causada por una agregación de proteinas en el corazón y sistema nervioso. Produce disfunción en el corazon, daños en los nervios, vejiga e intestino. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10007509 |
E.1.2 | Term | Cardiac amyloidosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10019889 |
E.1.2 | Term | Hereditary neuropathic amyloidosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the efficacy of ALN-TTRSC02 in patients with hATTR amyloidosis by evaluating the effect on neurologic impairment and on quality of life |
Determinar la eficacia de ALN-TTRSC02 en pacientes con amiloidosis hATTR mediante la evaluación del efecto sobre el deterioro neurológico y la calidad de vida. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To determine the efficacy of ALN-TTRSC02 on gait speed, nutritional status, and disability • To characterize the effect of ALN-TTRSC02 on serum TTR levels • To evaluate patient mortality and hospitalization |
• Determinar la eficacia de ALN-TTRSC02 sobre la velocidad de la marcha, el estado nutricional y la discapacidad. • Definir el efecto de ALN-TTRSC02 sobre la concentración sérica de TTR. • Evaluar la mortalidad y la hospitalizaciónde los pacientes. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female age 18 (or age of legal consent, whichever is older) to 85 years of age • Have a diagnosis of hATTR amyloidosis with documented TTR mutation • Have an Neuropathy Impairment Score of 5 to 130 (inclusive; this criterion must be met at the Screening Visit 2) • Have a Polyneuropathy Disability score of ≤3b (this criterion must be met at the Screening Visit 2) • Have a Karnofsky Performance Status (KPS) of ≥60% • Patient is willing and able to comply with the study requirements and to provide written informed consent |
• Varón o mujer con una edad comprendida entre los 18 (o edad del consentimiento legal, lo que sea mayor) y 85 años. •Diagnóstico de amiloidosis hATTR con mutación documentada de la TTR. •Puntuación NIS de entre 5 y 130 (ambos inclusive; este criterio deberá cumplirse en la visita de selección 2). •Puntuación PND ≤ 3b (este criterio deberá cumplirse en la visita de selección 2). •Estado funcional de Karnofsky (EFK) ≥ 60%.•.El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir los requisitos del estudio y de otorgar su consentimiento informado por escrito. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Has had a liver transplant or is likely, in the opinion of the Investigator, to undergo liver transplantation during the 18-month Treatment Period of the study • Has known other (non-hATTR) forms of amyloidosis or clinical evidence of leptomeningeal amyloidosis • Has a New York Heart Association heart failure classification >2 • Has any of the following laboratory parameter assessments: a. ALT and/or AST >1.5× upper limit of normal reference range (ULN); b. Total bilirubin >ULN (>1.5 ULN in patients with Gilbert's Syndrome) c. INR >1.2 (patients on anticoagulant therapy with an INR of ≤3.5 will be allowed) • Estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≤30 mL/min/1.73m2 • Has known human immunodeficiency virus (HIV) infection; or evidence of acute or chronic hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV) infection • Has other known causes of sensorimotor or autonomic neuropathy (eg, autoimmune disease, monoclonal gammopathy) that the treating physician believes to be contributing to the neuropathy • Current or future participation in another investigational device or drug study • Is currently taking tafamidis, doxycycline, or tauroursodeoxycholic acid; acid; if previously on any of these agents, must have completed a 14-day wash-out prior to dosing (Day 1) • Is currently taking diflunisal; if previously on this agent, must have at least a 3-day washout prior to dosing (Day 1) |
•Ha tenido un trasplante de hígado o es probable que, en opinión del investigador, se someta a un trasplante de hígado durante los 18 meses del período de tratamiento. • El paciente tiene otras formas conocidas (distintas de hATTR) de amiloidosis o signos clínicos de amiloidosis leptomeníngea. • El paciente tiene una insuficiencia cardiaca > 2 según la New York Heart Association. • Presencia de alguno de los parámetros analíticos siguientes: a.ALT o AST > 1,5 veces el límite superior del intervalo de referencia normal (LSN). b.Bilirrubina total > LSN (> 1,5 veces el LSN en los pacientes con síndrome de Gilbert). c.Índice internacional normalizado (INR) > 1,2 (se permitirá la participación de pacientes en tratamiento anticoagulante con un INR ≤ 3,5). • Filtración glomerular estimada (FGe) ≤ 30 ml/min/1,73 m2 • Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o signos de infección aguda o crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) o B (VHB). • Presencia de otras causas conocidas de neuropatía sensitivomotora o autonómica (p. ej., enfermedad autoinmunitaria o gammapatía monoclonal) que el médico responsable del tratamiento considera que contribuyen a la neuropatía. • Participación actual o futura en otro estudio de un dispositivo o fármaco en investigación. • Tratamiento activo con tafamidís, doxiciclina o ácido tauroursodesoxicólico; si el paciente ha recibido previamente cualquiera de estos fármacos, deberá haber completado un período de lavado de 14 días antes de la administración (día 1). • Tratamiento activo con diflunisal; si el paciente ha recibido previamente este fármaco, deberá haber completado un período de lavado de tres días, como mínimo, antes de la administración (día 1). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
• Change from baseline in the Modified Neurologic Impairment Score +7 (mNIS+7) of the ALN-TTRSC02 group compared to the placebo arm of the Phase 3 patisiran-LNP study (ALN-TTR02-004; APOLLO) • Change from baseline in Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (Norfolk QoL-DN) total score of the ALN-TTRSC02 group compared to the placebo arm of the APOLLO study |
•Variación de la puntuación mNIS+7 (Puntuación de deterioro neurológico modificado +7) con respecto al momento basal en comparación con el grupo de placebo del estudio APOLLO. • Variación de la puntuación Norfolk QoL-DN (Escala de calidad de vidaNeuropatía diabética de Norfolk) total con respecto al momento basal en comparación con el grupo de placebo del estudio APOLLO. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Change from baseline in the mNIS+7 of the ALN-TTRSC02 group compared to the placebo arm of the APOLLO study at 9 months for the primary analysis, and additional analysis at 18 months • Change from baseline in Norfolk Norfolk QoL-DN total score of the ALN-TTRSC02 group compared to the placebo arm of the APOLLO study at 9 months for the primary analysis, and additional analysis at 18 months |
•Variacion de la puntuacion mNIS+7 del grupo ALN-TTRSC02 en comparacion con el grupo placebo del estudo APOLLO a los 9 meses desde el primer analisis, y en el analisis adicional a los 18 meses. •Variación de la puntuación Norfolk QoL-DN total del grupo ALN-TTRSC02 en comparacion con el grupo placebo del estudo APOLLO a los 9 meses desde el primer analisis, y en el analisis adicional a los 18 meses. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from baseline in the following parameters of the ALN-TTRSC02 group compared to the placebo arm of the APOLLO (patisiran-LNP) study: - Timed 10-meter walk test (10-MWT); - Modified body mass index (mBMI) - Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS) • Percent reduction in serum TTR levels in the ALN-TTRSC02 arm compared to the within-study patisiran-LNP arm • Composite events of all-cause deaths and/or all-cause hospitalizations in the overall population compared to the placebo arm of the APOLLO study • Composite events of all-cause deaths and/or all-cause hospitalizations in patients with cardiac involvement compared to patients with cardiac involvement in the placebo arm of the APOLLO study |
•Variación de los siguientes parámetros desde el nmomento basal del grupo ALN-TTRSC02 en comparación con el grupo de placebo del estudio APOLLO(patisiran-LNP): -Prueba cronometrada de marcha de 10 metros.. -Índice de masa corporal modificado (IMCm). -Escala R ODS (Escala de discapacidad general según el modelo de Rasch). •Reducción porcentual de la concentración sérica de transtiretina (TTR) en el grupo de ALN-TTRSC02 en comparación con el grupo de patisirán-NPLdel estudio. •Episodios combinados de muertes y/ohospitalizaciones por cualquier causa en la población global (durante 18 meses) en comparación con el grupo de placebo del estudio APOLLO. •Episodios combinados de muertes y/o hospitalizaciones por cualquier causa en los pacientes con afectación cardíaca (durante 18 meses) en comparación con aquellos con afectación cardíaca del grupo de placebo del estudio APOLLO. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Change from baseline in the various clinical parameters of the ALN-TTRSC02 group compared to the placebo arm of the APOLLO (patisiran-LNP) study at 9 months, and then at 18 months • Percent reduction in serum TTR levels in the ALN-TTRSC02 arm compared to the within-study patisiran-LNP arm at 9 months and at 18 months • Composite events of all-cause deaths and/or all-cause hospitalizations in the overall population at 18 months • Composite events of all-cause deaths and/or all-cause hospitalizations in patients with cardiac involvement at 18 months |
•Variación de los siguientes parámetros con respecto al momento basal del grupo ALN-TTRSC02 en comparación con el grupo de placebo del estudio APOLLO (patisiran-LNP) a los 9 meses y despues a los 18 meses. •Reducción porcentual de la concentración sérica de transtiretina (TTR) en el grupo de ALN-TTRSC02 en comparación con el grupo de patisirán-NPLdel estudio a los 9 meses y a los 18 meses. •Episodios combinados de muertes y/o hospitalizaciones por cualquier causa en la población global (durante 18 meses) •Episodios combinados de muertes y/o hospitalizaciones por cualquier causa en los pacientes con afectación cardíaca (durante 18 meses) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | Yes |
E.8.1.7.1 | Other trial design description |
External control, with comparison to placebo arm of the Phase 3 APOLLO study of patisiran-LNP |
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E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Placebo arm of completed Phase 3 APOLLO trial by the same sponsor in a similar patient population |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
Cyprus |
France |
Germany |
Greece |
Ireland |
Italy |
Japan |
Korea, Republic of |
Malaysia |
Mexico |
Netherlands |
Portugal |
Spain |
Sweden |
Taiwan |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Ultima visita del ultimo paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |