| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hereditary transthyretin-mediated amyloidosis (hATTR amyloidosis) |
| Amiloidosi ereditaria da transtiretina (amiloidosi hATTR) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| hATTR amyloidosis is a hereditary disease caused by protein aggregates in the heart and the nervous system. It leads to heart disease, damage to the nerves, and gut and bladder problems. |
| L'amiloidosi è una malattia ereditaria causata da aggregati proteici nel cuore e nel sistema nervoso. Porta a malattie cardiache, danni ai nervi e problemi intestinali e vescicali. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities [C16] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10007509 |
| E.1.2 | Term | Cardiac amyloidosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10007541 - Cardiac disorders |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10019889 |
| E.1.2 | Term | Hereditary neuropathic amyloidosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of ALN-TTRSC02 in patients with hATTR amyloidosis by evaluating the effect on neurologic impairment and on quality of life |
| Determinare l’efficacia di ALN-TTRSC02 in pazienti con amiloidosi hATTR (hereditary transthyretin amyloidosis [amiloidosi ereditaria da transtiretina]) valutando l’effetto sul danno neurologico e sulla qualità della vita |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To determine the efficacy of ALN-TTRSC02 on gait speed, nutritional status, and disability
• To characterize the effect of ALN-TTRSC02 on serum TTR levels
• To evaluate patient mortality and hospitalization
•To determine the efficacy of ALN-TTRSC02 on improvement in neurologic impairment and on quality of life |
• Determinare l’efficacia di ALN-TTRSC02 su velocità della marcia, stato nutrizionale e disabilità
• Caratterizzare l’effetto di ALN-TTRSC02 sui livelli sierici di TTR
• Valutare la mortalità e i ricoveri dei pazienti
• Determinare l’efficacia di ALN-TTRSC02 sul miglioramento della compromissione neurologica e sulla qualità di vita |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female age 18 (or age of legal consent, whichever is older) to 85 years of age
- Have a diagnosis of hATTR amyloidosis with documented TTR mutation
- Have a Neuropathy Impairment Score of 5 to 130 (inclusive; this criterion must be met at the Screening Visit 2)
- Have a Polyneuropathy Disability score of =3b (this criterion must be met at the Screening Visit 2)
- Have a Karnofsky Performance Status (KPS) of =60%
- Patient is willing and able to comply with the study requirements and to provide written informed consent |
- Uomini o donne di età dai 18 anni (o età di consenso legale, a seconda di quale età è maggiore) a 85 anni
- Avere una diagnosi di amiloidosi dell'ATTR con mutazione TTR documentata
- Avere un punteggio di compromissione della neuropatia da 5 a 130 (compreso, questo criterio deve essere soddisfatto alla visita di screening 2)
- Avere un punteggio di invalidità da polineuropatia = 3b (questo criterio deve essere soddisfatto alla visita di screening 2)
- Avere un Karnofsky Performance Status (KPS) del = 60%
- Il paziente è disposto e in grado di soddisfare i requisiti dello studio e di fornire un consenso informato scritto |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Has had a liver transplant or is likely, in the opinion of the Investigator, to undergo liver transplantation during the 18-month Treatment Period of the study
• Has known other (non-hATTR) forms of amyloidosis or clinical evidence of leptomeningeal amyloidosis
• Has a New York Heart Association heart failure classification >2
• Has any of the following laboratory parameter assessments:
a. ALT and/or AST >1.5× upper limit of normal reference range (ULN);
b. Total bilirubin >ULN (>1.5 ULN in patients with Gilbert's Syndrome)
c. INR >1.2 (patients on anticoagulant therapy with an INR of =3.5 will be allowed)
• Estimated glomerular filtration rate (eGFR) =30 mL/min/1.73m2
• Has known human immunodeficiency virus (HIV) infection; or evidence of acute or chronic hepatitis C virus (HCV) or hepatitis B virus (HBV) infection
• Has other known causes of sensorimotor or autonomic neuropathy (eg, autoimmune disease, monoclonal gammopathy) that the treating physician believes to be contributing to the neuropathy
• Current or future participation in another investigational device or drug study
• Is currently taking tafamidis, doxycycline, or tauroursodeoxycholic acid; acid; if previously on any of these agents, must have completed a 14-day wash-out prior to dosing (Day 1)
• Is currently taking diflunisal; if previously on this agent, must have at least a 3-day washout prior to dosing (Day 1) |
• Ha avuto un trapianto di fegato o è probabile, secondo il parere dello sperimentatore, che si sottoponga a trapianto di fegato durante il periodo di trattamento di 18 mesi dello studio
• Ha avuto altre forme di amiloidosi (non-hATTR) o prove cliniche di amiloidosi leptomeningea
• Ha una insufficienza cardiaca secondo la classificazione New York Heart Association> 2
• Ha una qualsiasi delle seguenti valutazioni dei parametri di laboratorio:
a. ALT e / o AST> 1,5 × limite superiore dell'intervallo di riferimento normale (ULN);
b. Bilirubina totale> ULN (> 1,5 ULN in pazienti con sindrome di Gilbert)
c. INR> 1.2 (pazienti in terapia anticoagulante con un INR = 3.5 saranno ammessi)
. Tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) = 30 ml / min / 1,73m2
• Haavuto un'infezione da virus da immunodeficienza umana (HIV); o evidenza di infezione da virus dell'epatite C (HCV) acuta o cronica o virus dell'epatite B (HBV)
• Ha altre cause note di sensomotorio o neuropatia autonomica (ad esempio, malattia autoimmune, gammopatia monoclonale) che il medico curante crede di contribuire alla neuropatia
• Partecipazione attuale o futura a un altro studio sperimentale o studio di farmaci
• sta attualmente assumendo tafamidis, doxiciclina o acido tauroursodeoxycholic; acido; se in precedenza su uno di questi agenti, deve aver completato un wash-out di 14 giorni prima della somministrazione (giorno 1)
• sta attualmente assumendo diflunisal; se in precedenza su questo agente, deve avere almeno un washout di 3 giorni prima della somministrazione (giorno 1) |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Change from baseline in the Modified Neurologic Impairment Score +7 (mNIS+7) of the ALN-TTRSC02 group compared to the placebo arm of the Phase 3 patisiran-LNP study (ALN-TTR02-004; APOLLO)
• Change from baseline in Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (Norfolk QoL-DN) total score of the ALN-TTRSC02 group compared to the placebo arm of the APOLLO study |
• Variazione dal basale nel punteggio modificato di danno neurologico +7 (modified Neurologic Impairment Score +7, mNIS+7) rispetto al braccio placebo dello studio APOLLO
• Variazione dal basale nel punteggio totale del questionario di Norfolk per misurare la qualità della vita nel paziente con neuropatia diabetica (Norfolk Quality of Life Diabetic Neuropathy, Norfolk QoL-DN) rispetto al braccio placebo dello studio APOLLO |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Change from baseline in the mNIS+7 of the ALN-TTRSC02 group compared to the placebo arm of the APOLLO study at 9 months for the primary analysis, and additional analysis at 18 months
• Change from baseline in Norfolk Norfolk QoL-DN total score of the ALN-TTRSC02 group compared to the placebo arm of the APOLLO study at 9 months for the primary analysis, and additional analysis at 18 months |
• Variazione rispetto al basale nel mNIS + 7 del gruppo ALN-TTRSC02 rispetto al braccio placebo dello studio APOLLO a 9 mesi per l'analisi primaria e analisi aggiuntive a 18 mesi
• Variazione rispetto al basale nel punteggio totale QoL-DN della Norfolk Norfolk del gruppo ALN-TTRSC02 rispetto al braccio placebo dello studio APOLLO a 9 mesi per l'analisi primaria e analisi aggiuntiva a 18 mesi (Giorno 1) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from baseline in the following parameters of the ALN-TTRSC02 group compared to the placebo arm of the APOLLO (patisiran) study:
- Timed 10-meter walk test (10-MWT);
- Modified body mass index (mBMI)
- Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS)
• Percent reduction in serum TTR levels in the ALN-TTRSC02 arm compared to the within-study patisiran arm at 18 months
• Composite events of all-cause deaths and/or all-cause hospitalizations in the overall population compared to the placebo arm of the APOLLO study
• Composite events of all-cause deaths and/or all-cause hospitalizations in patients with cardiac involvement compared to patients with cardiac involvement in the placebo arm of the APOLLO study
• Change at Month 18 compared to baseline in mNIS+7 in ALN-TTRSC02-treated patients
• Change at Month 18 compared to baseline in Norfolk QoL-DN total score in ALN-TTRSC02-treated patients |
• Variazione dal basale, rispetto al braccio placebo dello studio APOLLO (patisiran), nei parametri indicati di seguito:
- Test del cammino di 10 metri (10-Meter Walk Test, 10-MWT) temporizzato
- Indice di massa corporea modificato (modified body mass index, mBMI)
- Scala di disabilità complessiva secondo il modello di Rasch (Rasch-built Overall Disability Scale, R-ODS)
• Riduzione percentuale dei livelli sierici di TTR nel braccio ALN-TTRSC02 rispetto al braccio patisiran intrastudio a 18 mesi
• Eventi compositi di decessi per tutte le cause e/o ricoveri per tutte le cause nella popolazione complessiva (nell’arco di 18 mesi) rispetto al braccio placebo dello studio APOLLO
• Eventi compositi di decessi per tutte le cause e/o ricoveri per tutte le cause nei pazienti con coinvolgimento cardiaco (nell’arco di 18 mesi) rispetto ai pazienti con coinvolgimento cardiaco nel braccio placebo dello studio APOLLO
• Variazione al 18 ° mese rispetto al basale in mNIS + 7 nei pazienti trattati con ALN-TTRSC02
• Variazione al 18 ° mese rispetto al basale del punteggio totale Norfolk QoL-DN nei pazienti trattati con ALN-TTRSC02 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Change from baseline in the various clinical parameters of the ALNTTRSC02 group compared to the placebo arm of the APOLLO (patisiran) study at 9 months, and then at 18 months
• Percent reduction in serum TTR levels in the ALN-TTRSC02 arm compared to the within-study patisiran arm at 18 months
• Composite events of all-cause deaths and/or all-cause hospitalizations in the overall population at 18 months
• Composite events of all-cause deaths and/or all-cause hospitalizations in patients with cardiac involvement at 18 months
• Change at Month 18 compared to baseline in mNIS+7 in ALN-TTRSC02-treated patients
• Change at Month 18 compared to baseline in Norfolk QoL-DN total score in ALN-TTRSC02-treated patients |
• Cambiamento rispetto al basale nei vari parametri clinici del gruppo ALNTTRSC02 rispetto al braccio placebo dello studio APOLLO (patisiran) a 9 mesi e poi a 18 mesi
• Riduzione percentuale dei livelli sierici di TTR nel braccio ALN-TTRSC02 rispetto al braccio patisiran all'interno dello studio a 18 mesi
• Eventi compositi di morti per tutte le cause e / o ricoveri per tutte le cause nella popolazione generale a 18 mesi
• Eventi compositi di morte per tutte le cause e / o ricoveri per tutte le cause in pazienti con coinvolgimento
• Variazione al 18 ° mese rispetto al basale in mNIS + 7 nei pazienti trattati con ALN-TTRSC02
• Variazione al 18 ° mese rispetto al basale del punteggio totale Norfolk QoL-DN nei pazienti trattati con ALN-TTRSC02 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Controllo esterno, con confronto con il braccio placebo dello studio APOLLO di fase 3 di patisiran-L |
| External control, with comparison to placebo arm of the Phase 3 APOLLO study of patisiran-LNP |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Braccio placebo del trial APOLLO di Fase 3 completato dallo stesso sponsor in una popolazione di paz |
| Placebo arm of completed Phase 3 APOLLO trial by the same sponsor in a similar patient population |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 34 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Malaysia |
| Mexico |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Cyprus |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
