| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-muscle-invasive bladder cancer |
| Mη μυοδιηθητικός καρκίνος της ουροδόχου κύστης |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bladder cancer that does not invade the muscular part of the bladder |
| Καρκίνος ουροδόχου κύστης που δεν διηθεί το μυϊκό τμήμα της κύστης |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10005003 |
| E.1.2 | Term | Bladder cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives in the Run-in part of the study is:
1. To assess maximum tolerated dose (MTD) of Durvalumab given intravesically to patients with BCG-refractory NMIBC
2. To reject a possibility of a <10% HGRF rate (futility hypothesis)
The primary objective in the Phase II of the study is:
Efficacy of intravesical administration of Durvalumab at MTD in patients with BCG-refractory NMIBC assessed by 1-year high-grade-relapse-free (HGRF)-rate |
Οι κύριοι αντικειμενικοί σκοποί στο Προκαταρκτικό μέρος της μελέτης είναι:
1. Η αξιολόγηση της μέγιστης ανεκτής δόσης (MTD) του ενδοκυστικά χορηγούμενου Durvalumab σε ασθενείς με NMIBC που είναι ανθεκτικός στον BCG
2. Η απόρριψη μίας πιθανότητας ποσοστού HGRF <10% (υπόθεση ματαιότητας)
Ο κύριος αντικειμενικός σκοπός της μελέτης Φάσης II είναι:
Αποτελεσματικότητα της ενδοκυστικής χορήγησης του Durvalumab με την MTD σε ασθενείς με NMIBC που είναι ανθεκτικοί στον BCG, η οποία θα αξιολογηθεί με βάση το ποσοστό ασθενών χωρίς υποτροπή νόσου υψηλού βαθμού κακοήθειας (HGRF) στο 1 έτος
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objective(s) (of Phase II):
1. Assessment of toxicity of the MTD of intravesical Durvalumab administration
2. Assessment of secondary efficacy end points
a) First post therapy assessment (within 30 days) and 6-month HGRF rate
b) muscle-invasive disease at 1-year
3. Assessment of PD-L1 and VEGF expression, lymphocyte subpopulations and tumor mutational load in tumor tissue obtained before and after durvalumab instillation
4. Assessment of PD-L1 and VEGF in urine samples obtained before and after durvalumab instillation
5. Assessment of Durvalumab systemic absorption after intravesical administration |
Δευτερεύοντες Αντικειμενικοί Σκοποί (Φάση ΙΙ):
1. Αξιολόγηση της τοξικότητας της MTD της ενδοκυστικής χορήγησης του Durvalumab
2. Αξιολόγηση δευτερευόντων τελικών σημείων αποτελεσματικότητας
α) Πρώτη αξιολόγηση μετά τη θεραπεία (εντός 30 ημερών) και ποσοστό HGRF στους 6 μήνες
β) Εμφάνιση μυοδιηθητικής νόσου στο 1 έτος
3. Αξιολόγηση της έκφρασης των PD-L1 και VEGF, υποπληθυσμών λεμφοκυττάρων και μεταλλακτικού καρκινικού φορτίου σε δείγματα καρκινικού ιστού που έχουν ληφθεί πριν και μετά την έγχυση του durvalumab
4. Αξιολόγηση των PD-L1 and VEGF σε δείγματα ούρων που έχουν ληφθεί πριν και μετά την έγχυση του durvalumab |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent and any locally-required authorization (eg, HIPAA in the USA, EU Data Privacy Directive in the EU) obtained from the subject prior to performing any protocol-related procedures, including screening evaluations
2. Age > 18 years at time of study entry
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1
4. Body weight >30kg
5. Diagnosis of high grade, non-muscle invasive urothelial carcinoma. High-grade carcinoma includes the following types
a) TaG3
b) T1G3
c) CIS
6. Failure in previous intravesical treatment with Bacillus Calmette Guerin (BCG). Failure in BCG defined as:
6a. Disease refractory to Bacillus Calmette Guerin (BCG) therapy to adequate BCG exposure. BCG refractory disease is defined as
If high-grade tumor appears during BCG therapy
If high-grade, non-muscle-invasive papillary tumor is present at three months
If CIS (without concomitant papillary tumor) is present at three and six months
Adequate exposure is defined as a minimum of 5 out of 6 BCG induction doses. Maintenance or re-induction can be used according to local practice but are not mandatory for the definition of adequate exposure.
6b High grade recurrence after an initial response to BCG therapy.
6c. Patients intolerant to adequate BCG exposure, defined as:
fewer than 5 instillations of BCG induction therapy
No more than one cycle of maintenance BCG therapy
7. Subjects may have received other intravesical or systemic therapies for NMIBC or CIS before or after receiving BCG, as long as they meet the aforementioned criteria for BCG refractory disease.
8. Subjects are not candidates for immediate cystectomy or have elected not to undergo the procedure.
9. Adequate normal organ and marrow function as defined below:
a) Haemoglobin ≥ 9.0 g/dL
b) Absolute neutrophil count (ANC) > 1500 per mm3
c) Platelet count >100,000 per mm3
d) Serum bilirubin ≤ 1.5 x institutional upper limit of normal (ULN). This will not apply to subjects with confirmed Gilbert’s syndrome (persistent or recurrent hyperbilirubinemia that is predominantly unconjugated in the absence of hemolysis or hepatic pathology), who will be allowed only in consultation with their physician.
e) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x institutional upper limit of normal unless liver metastases are present, in which case it must be ≤ 5x ULN
f) Serum creatinine Cl>40 mL/min by the Cockcroft-Gault formula (Cockcroft and Gault 1976) or by 24-hour urine collection for determination of creatinine clearance
10. Evidence of post-menopausal status or negative urinary or serum pregnancy test for female pre-menopausal subjects. Women will be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months without an alternative medical cause. The following age-specific requirements apply:
a) Women <50 years of age would be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of exogenous hormonal treatments and if they have luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone levels in the post-menopausal range for the institution or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy or hysterectomy).
b) Women ≥50 years of age would be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months or more following cessation of all exogenous hormonal treatments, had radiation-induced menopause with last menses >1 year ago, had chemotherapy-induced menopause with last menses >1 year ago, or underwent surgical sterilization (bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy or hysterectomy).
11. Subject is willing and able to comply with the protocol for the duration of the study including undergoing treatment and scheduled visits and examinations including follow up |
1. Λήψη έγγραφης συγκατάθεσης μετά από ενημέρωση, καθώς και οποιασδήποτε απαιτούμενης σε τοπικό επίπεδο εξουσιοδότησης (π.χ. HIPAA στις ΗΠΑ, Κατευθυντήρια Οδηγία Προστασίας Δεδομένων στην ΕΕ) από τον ασθενή πριν από τη διεξαγωγή οποιασδήποτε σχετιζόμενης με το πρωτόκολλο διαδικασίας, συμπεριλαμβανομένων των αξιολογήσεων αρχικής εκτίμησης
2. Ηλικία > 18 ετών κατά την είσοδο στη μελέτη
3. Κατάσταση απόδοσης 0 ή 1 σύμφωνα με τη Συνεργατική Ογκολογική Ομάδα Ανατολικών Πολιτειών των ΗΠΑ (ECOG)
4. Σωματικό βάρος >30kg
5. Διάγνωση μη μυοδιηθητικού ουροθηλιακού καρκινώματος υψηλού βαθμού κακοήθειας Το καρκίνωμα υψηλού βαθμού κακοήθειας περιλαμβάνει τους ακόλουθους τύπους
a) TaG3
b) T1G3
c) CIS
Όγκοι με συνδυασμούς των προαναφερθέντων τύπων ή οι οποίοι περιέχουν χαμηλού βαθμού συνιστώσες επιπροσθέτως της συνιστώσας υψηλού βαθμού κακοήθειας είναι αποδεκτοί.
6. Αποτυχία προηγούμενης ενδοκυστικής θεραπειας με Βάκιλλο Calmette Guerin (BCG). Αυτή ορίζεται ως εξής
6α. Νόσος ανθεκτική στη θεραπεία με Βάκιλλο Calmette Guerin (BCG) με επαρκή έκθεση σε BCG. Η ανθεκτική στη θεραπεία με BCG νόσος ορίζεται ως
• Εάν εμφανιστεί όγκος υψηλού βαθμού κακοήθειας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με BCG
• Εάν μη μυοδιηθητικός θηλώδης όγκος υψηλού βαθμού κακοήθειας παρατηρείται στους τρεις μήνες
• Εάν CIS (με ή χωρίς συνυπάρχοντα θηλώδη όγκο) παρατηρείται στους τρεις και έξι μήνες
Η επαρκής έκθεση ορίζεται ως τουλάχιστον 5 από τις 6 δόσεις εφόδου με BCG. Θεραπεία συντήρησης ή εκ νέου θεραπεία εφόδου μπορεί να χρησιμοποιηθεί σύμφωνα με την τοπική πρακτική αλλά δεν είναι υποχρεωτική για τον ορισμό της επαρκούς έκθεσης.
6β. Επανεμφάνιση νόσου υψηλού βαθμού κακοήθειας μετά από αρχική ανταπόκριση στη θεραπεία με BCG.
6γ. Ασθενείς με δυσανεξία στην επαρκή έκθεση σε θεραπεία με BCG, η οποία ορίζεται ως
• λιγότερες από 5 εγχύσεις της θεραπείας εφόδου με BCG
• Όχι περισσότεροι του ενός κύκλοι θεραπείας συντήρησης με BCG
7. Οι ασθενείς μπορούν να έχουν λάβει άλλες ενδοκυστικές ή συστηματικές θεραπείες για τον NMIBC ή το CIS πριν ή μετά τη λήψη θεραπείας με BCG, υπό την προϋπόθεση ότι πληρούν τα προαναφερθέντα κριτήρια για την ανθεκτική στον BCG νόσο.
8. Οι ασθενείς δεν είναι υποψήφιοι για άμεση κυστεκτομή ή έχουν επιλέξει να μην υποβληθούν σε τέτοια επέμβαση.
9. Επαρκής φυσιολογική λειτουργία οργάνων και μυελού, όπως ορίζεται πιο κάτω:
α) Αιμοσφαιρίνη ≥ 9,0 g/dL
β) Απόλυτος αριθμός ουδετεροφίλων (ANC) > 1.500 ανά mm3
γ) Αριθμός αιμοπεταλίων >100.000 ανά mm3
δ) Χολερυθρίνη ορού ≤ 1,5 φορές το άνω όριο του φυσιολογικού εύρους (ULN). Αυτό δεν θα ισχύει για ασθενείς με επιβεβαιωμένο σύνδρομο Gilbert (εμμένουσα ή υποτροπιάζουσα υπερχολερυθριναιμία που είναι κατά κύριο λόγο μη συζευγμένη, χωρίς αιμόλυση ή ηπατική παθολογία), οι οποίοι θα επιτρέπεται να συμμετάσχουν μόνο σε συνεννόηση με τον γιατρό τους.
ε) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 φορές το άνω όριο του φυσιολογικού εύρους του νοσοκομείου, εκτός εάν υφίστανται ηπατικές μεταστάσεις, περίπτωση κατά την οποία τα επίπεδα θα πρέπει να είναι ≤ 5 φορές το ULN
ζ) Κάθαρση κρεατινίνης ορού >40 mL/min με βάση τον τύπο Cockcroft-Gault (Cockcroft and Gault 1976) ή μέσω συλλογής ούρων 24ώρου για τον προσδιορισμό της κάθαρσης κρεατινίνης
10. Ενδείξεις μετεμμηνοπαυσιακής κατάστασης ή αρνητικό αποτέλεσμα σε δοκιμασία κύησης ούρων ή ορού για προεμμηνοπαυσιακές ασθενείς. Οι γυναίκες θα θεωρούνται μετεμμηνοπαυσιακές εάν είναι αμηνορροϊκές για 12 μήνες χωρίς εναλλακτική ιατρική αιτία. Ισχύουν οι ακόλουθες ηλικιακές απαιτήσεις:
α) Οι γυναίκες ηλικίας <50 ετών θα θεωρούνται μετεμμηνοπαυσιακές εάν είναι αμηνορροϊκές για 12 μήνες και άνω μετά από διακοπή εξωγενών ορμονικών θεραπειών και εάν έχουν επίπεδα ωχρινοτρόπου ορμόνης και ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης στο μετεμμηνοπαυσιακό εύρος του νοσοκομείου ή έχουν υποβληθεί σε χειρουργική στείρωση (αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή ή υστερεκτομή).
β) Οι γυναίκες ηλικίας ≥50 ετών θα θεωρούνται μετεμμηνοπαυσιακές εάν είναι αμηνορροϊκές για 12 μήνες και άνω μετά από διακοπή όλων των εξωγενών ορμονικών θεραπειών, είχαν προκληθείσα από ακτινοβολία εμμηνόπαυση με τελευταία έμμηνο ρύση πριν από >1 έτος, είχαν προκληθείσα από χημειοθεραπεία εμμηνόπαυση με τελευταία έμμηνο ρύση πριν από >1 έτος ή έχουν υποβληθεί σε χειρουργική στείρωση (αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή, αμφοτερόπλευρη σαλπιγγεκτομή ή υστερεκτομή).
11. Ο ασθενής είναι πρόθυμος και σε θέση να συμμορφωθεί με το πρωτόκολλο καθ' όλη τη διάρκεια της μελέτης, συμπεριλαμβανομένων της χορηγούμενης θεραπείας και των προγραμματισμένων επισκέψεων και εξετάσεων, συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Disease of the upper urinary tract or prostatic urethra
2. ECG with QTcF value >470 ms
3 Participation in another clinical study with an investigational product during the last 4 weeks
4. Concurrent enrolment in another clinical study, unless it is an observational (non-interventional) clinical study or during the follow-up period of an interventional study
5. Receipt of the last dose of anti-cancer therapy (chemotherapy, immunotherapy, endocrine therapy, targeted therapy, biologic therapy, tumor embolization, monoclonal antibodies, other investigational agent) within 14 days prior to the first dose of study drug. Immediate postoperative intravesical instillation of epirubicin or mitomycin C is allowed if occurred more than 14 days prior to the first dose of the study drug.
6. Any unresolved toxicity NCI CTCAE Grade ≥2 from previous anticancer therapy with the exception of alopecia, vitiligo, and the laboratory values defined in the inclusion criteria Subjects with Grade ≥2 neuropathy will be evaluated on a case-by-case basis after consultation with the Study Physician. Subjects with irreversible toxicity not reasonably expected to be exacerbated by treatment with durvalumab may be included only after consultation with the Study Physician.
7. Any concurrent chemotherapy, IP, biologic, or hormonal therapy for cancer treatment. Concurrent use of hormonal therapy for non-cancer-related conditions (eg, hormone replacement therapy) is acceptable.
8. Major surgical procedure (as defined by the Investigator) within 28 days prior to the first dose of IP. Note: Local surgery of isolated lesions for palliative intent is acceptable.
9. History of allogenic organ transplantation.
10. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [eg, colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis, etc]) - more details in protocol.
11. Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs or compromise the ability of the patient to give written informed consent
12. History of another primary malignancy with exceptions described in protocol
13. History of leptomeningeal carcinomatosis
14. History of active primary immunodeficiency
15. Active infection including tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C, or human immunodeficiency virus. Subjects with a past or resolved HBV infection are eligible. Subjects positive for hepatitis C (HCV) antibody are eligible only if polymerase chain reaction is negative for HCV RNA (see details in protocol)
16. Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of durvalumab with exceptions described in protocol
17. Receipt of live attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of IP. Note: Subjects, if enrolled, should not receive live vaccine whilst receiving IP and up to 30 days after the last dose of IP.
18. Female subjects who are pregnant or breastfeeding or male or female subjects of reproductive potential who are not willing to employ effective birth control from screening to 90 days after the last dose of durvalumab monotherapy.
19. Known allergy or hypersensitivity to any of the study drugs or any of the study drug excipients.
20. Prior randomization or treatment in a previous durvalumab and/or tremelimumab clinical study regardless of treatment arm assignment. |
1. Νόσος της ανώτερης ουροποιητικής οδού ή της προστατικής ουρήθρας
2. Ηλεκτροκαρδιογράφημα στο οποίο το QTcF είναι >470 ms
3. Συμμετοχή σε κάποια άλλη κλινική μελέτη με ερευνητικό παράγοντα κατά τη διάρκεια των τελευταίων 4 εβδομάδων
4. Ταυτόχρονη ένταξη σε κάποια άλλη κλινική μελέτη, εκτός εάν πρόκειται για μία (μη παρεμβατική) κλινική μελέτη παρατήρησης ή κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης μίας παρεμβατικής μελέτης
5. Λήψη της τελευταίας δόσης αντικαρκινικής θεραπείας (χημειοθεραπεία, ανοσοθεραπεία, ενδοκρινική θεραπεία, στοχευμένη θεραπεία, βιολογική θεραπεία, εμβολισμός όγκου, μονοκλωνικά αντισώματα, άλλος ερευνητικός παράγοντας) εντός 14 ημερών πριν από τη χορήγηση της πρώτης δόσης του φαρμάκου της μελέτης. Άμεση μετεγχειρητική ενδοκυστική έγχυση επιρουβικίνης ή μιτομυκίνης C επιτρέπεται εάν έχει πραγματοποιηθεί περισσότερες από 14 ημέρες πριν από τη χορήγηση της πρώτης δόσης του φαρμάκου της μελέτης.
6. Οποιαδήποτε μη υποχωρήσασα τοξικότητα Βαθμού ≥2, σύμφωνα με τα κριτήρια NCI CTCAE, από προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία με την εξαίρεση της αλωπεκίας, της λεύκης και των εργαστηριακών τιμών που ορίζονται στα κριτήρια ένταξης. Οι ασθενείς με νευροπάθεια Βαθμού ≥2 θα αξιολογούνται κατά περίπτωση μετά από συνεννόηση με τον Γιατρό της Μελέτης. Οι ασθενείς με μη αναστρέψιμη τοξικότητα, η οποία δεν αναμένεται ευλόγως να επιδεινωθεί λόγω της θεραπείας με το durvalumab, μπορούν να ενταχθούν στη μελέτη μόνο μετά από συνεννόηση με τον Γιατρό της Μελέτης.
7. Οποιαδήποτε συγχορηγούμενη χημειοθεραπεία, IP, βιολογική θεραπεία ή ορμονοθεραπεία για αντικαρκινική αγωγή. Η ταυτόχρονη χρήση ορμονοθεραπείας για μη σχετιζόμενες με τον καρκίνο παθήσεις (π.χ. θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης) επιτρέπεται.
8. Μείζονα χειρουργική επέμβαση (όπως ορίζεται από τον Ερευνητή) εντός 28 ημερών πριν από την πρώτη δόση του IP. Σημείωση: Η τοπική χειρουργική επέμβαση με παρηγορητική πρόθεση σε μεμονωμένες βλάβες είναι αποδεκτή.
9. Ιστορικό αλλογενούς μεταμόσχευσης οργάνου.
10. Ενεργές ή προηγούμενες τεκμηριωμένες αυτοάνοσες ή φλεγμονώδεις διαταραχές (συμπεριλαμβανομένων φλεγμονώδους νόσου του εντέρου [π.χ. κολίτιδα ή νόσος του Crohn], εκκολπωματίτιδας [με εξαίρεση την εκκολπωμάτωση], συστηματικού ερυθηματώδους λύκου, συνδρόμου Σαρκοείδωσης ή συνδρόμου Wegener [κοκκιωμάτωση με πολυαγγειίτιδα, νόσος Graves, ρευματοειδής αρθρίτιδα, υποφυσίτιδα, ραγοειδίτιδα, κ.λπ.]). - περισσότερες λεπτομέρειες στο πρωτόκολλο
11. Μη ελεγχόμενη διαλείπουσα νόσος, συμπεριλαμβανομένων αλλά όχι περιοριστικά, υφιστάμενης ή ενεργού λοίμωξης, συμπτωματικής συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, μη ελεγχόμενης υπέρτασης, ασταθούς στηθάγχης, καρδιακής αρρυθμίας, διάμεσης πνευμονοπάθειας, σοβαρών χρόνιων γαστρεντερικών παθήσεων που σχετίζονται με διάρροια ή ψυχιατρικής νόσου / κοινωνικών συνθηκών που θα περιόριζαν τη συμμόρφωση με τις απαιτήσεις της μελέτης, θα προκαλούσαν σημαντική αύξηση των εμφανιζόμενων ΑΣ ή θα υπονόμευαν την ικανότητα του ασθενούς να παράσχει έγγραφη συγκατάθεση μετά από ενημέρωση
12. Ιστορικό κάποιου άλλου πρωτοπαθούς κακοήθους νοσήματος με εξαιρέσεις που περογράφονται στο πρωτόκολλο
13. Ιστορικό λεπτομηνιγγικής καρκινωμάτωσης
14. Ιστορικό ενεργού πρωτοπαθούς ανοσοανεπάρκειας
15. Ενεργός λοίμωξη, συμπεριλαμβανομένων φυματίωσης, ηπατίτιδας B, ηπατίτιδας C ή λοίμωξης από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας. Ασθενείς με παρελθούσα ή υποχωρήσασα HBV λοίμωξη είναι κατάλληλοι. Ασθενείς με θετικό αποτέλεσμα σε εξέταση ανίχνευσης αντισωμάτων ηπατίτιδας C (HCV) είναι κατάλληλοι μόνο εάν έχουν αρνητικό αποτέλεσμα για HCV RNA σε αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (βλ. πρωτόκολλο)
16. Υφιστάμενη ή προηγούμενη χρήση ανοσοκατασταλτικής φαρμακευτικής αγωγής εντός 14 ημερών πριν από την πρώτη δόση του durvalumab με εξαιρέσεις που αναφέρονται στο πρωτόκολλο.
17. Λήψη εμβολίου ζώντος εξασθενημένου ιού εντός 30 ημερών πριν από την πρώτη δόση του IP. Σημείωση: Οι ασθενείς, εάν ενταχθούν, δεν θα πρέπει να λάβουν εμβόλιο ζώντος ιού ενώ λαμβάνουν τον IP και για έως και 30 ημέρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης του IP.
18. Γυναίκες ασθενείς που είναι έγκυοι ή θηλάζουν ή άνδρες ή γυναίκες ασθενείς με δυνατότητα τεκνοποίησης που δεν επιθυμούν να χρησιμοποιήσουν αποτελεσματική μέθοδο αντισύλληψης από την αρχική εκτίμηση έως και 90 ημέρες μετά την τελευταία δόση της μονοθεραπείας με durvalumab.
19. Γνωστή αλλεργία ή υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε από τα φάρμακα της μελέτης ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα των φαρμάκων της μελέτης.
20. Προηγούμενη τυχαιοποίηση ή θεραπεία σε μία προηγούμενη κλινική μελέτη με το durvalumab ή/και το tremelimumab, ανεξάρτητα από το σκέλος θεραπείας στο οποίο είχε αποδοθεί ο ασθενής. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety Assessments: Adverse events (AEs), serious adverse events (SAEs) and adverse events of special interest (AESI) will be assessed according to NCI CTCAE v4.03.
Efficacy Assessments: Efficacy will be assessed by the high-grade progression-free rate at 1 year (primary end point),30 days after the last durvalumab instillation and 6 months following durvalumab therapy. Failure will be defined as the appearance of TaG3, T1G3 or CIS or muscle-invasive disease following durvalumab therapy. Tumor status will be evaluated with simple white-light cystoscopy and/or transurethral biopsy of suspicious lesions.
|
Αξιολογήσεις Ασφαλείας: Τα ανεπιθύμητα συμβάντα (ΑΣ), τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα (ΣΑΣ) και τα ανεπιθύμητα συμβάντα που παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον (AESI) θα αξιολογούνται σύμφωνα με τα κριτήρια NCI CTCAE, έκδοση 4.03.
Αξιολογήσεις Αποτελεσματικότητας: Η αποτελεσματικότητα θα αξιολογείται με βάση το ποσοστό ασθενών με νόσο υψηλού βαθμού κακοήθειας χωρίς εξέλιξη της νόσου στο 1 έτος (κύριο τελικό σημείο), 30 ημέρες μετά την τελευταία έγχυση του durvalumab και 6 μήνες μετά τη θεραπεία με durvalumab. Η αποτυχία θα ορίζεται ως εμφάνιση TaG3, T1G3 ή CIS ή μυοδιηθητικής νόσου μετά τη θεραπεία με durvalumab. Η κατάσταση του όγκου θα αξιολογείται με απλή κυστεοσκόπηση λευκού φωτός ή/και διουρηθρική βιοψία των υποπτευόμενων βλαβών. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Efficacy will be assessed by the high-grade progression-free rate at 1 year (primary end point),30 days after the last durvalumab instillation and 6 months following durvalumab therapy. |
| Η αποτελεσματικότητα θα αξιολογείται με βάση το ποσοστό ασθενών με νόσο υψηλού βαθμού κακοήθειας χωρίς εξέλιξη της νόσου στο 1 έτος (κύριο τελικό σημείο), 30 ημέρες μετά την τελευταία έγχυση του durvalumab και 6 μήνες μετά τη θεραπεία με durvalumab. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| PD-L1 and VEGF expression, lymphocyte subpopulations and tumor mutational load will be assessed in tumor tissue obtained before and after durvalumab instillation. Tissue will be obtained as part of institutional practice. No additional biopsies for the needs of this study will be performed. |
| Η έκφραση των PD-L1 και VEGF, υποπληθυσμοί λεμφοκυττάρων και το μεταλλακτικό καρκινικό φορτίο θα αξιολογούνται σε δείγματα καρκινικού ιστού που έχουν ληφθεί πριν και μετά την έγχυση του durvalumab. Τα δείγματα ιστού θα λαμβάνονται στο πλαίσιο της πρακτικής του νοσοκομείου. Δεν θα πραγματοποιηθούν επιπρόσθετες βιοψίες για τις ανάγκες αυτής της μελέτης. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PD-L1 and VEGF levels in urine will be assessed prior to and after the 1st instillation and before the last instillation. |
| Τα επίπεδα PD-L1 και VEGF στα ούρα θα αξιολογούνται πριν και μετά την 1η έγχυση και πριν από την τελευταία έγχυση. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Στο πορκαταρκτικό μέρος θα προσδιοριστεί το MTD & στην φάση ΙΙ, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα |
| In run in phase the MTD will be determined. In Phase II safety and efficacy will be determined |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Μελέτη με ένα σκέλος |
| It is a single arm study |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Τελευταία επίσκεψη τελευταίου ασθενούς |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
Print
