| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Primary diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) of the central nervous system is a rare disorder confined to the cerebral parenchyma, leptomeninges, eyes or spinal cord. It accounts for 4 to 6% of all Non-Hodgkin’s lymphomas and for 3 to 4% of all primary brain tumors. Incidence of PCNSL has increased over the past 30 years, particularly in immunocompetent individuals.
With a median survival of 3 months in untreated individuals, prognosis of PCNSL resembles that of systemic high-grade NHL.
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| Primäres diffuses großes B-Zell-Lymphom (DLBCL) des zentralen Nervensystems ist eine seltene Erkrankung der zerebalen Parenchyma, Leptomeninges, der Augen oder des Rückenmarks. Sie macht 4-6% aller Non-Hodgkin Lymphome (NHL) und 3-4% aller primären Hirntumore aus. Die Inzidenz von PZNSL ist in den vergangenen 30 Jahren angestiegen vor allem bei immunkompeten Patienten. Die durchschnittliche Überlebensrate bei unbehandelten Patienten liegt bei 3 Monaten. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Primary diffuse large B-cell lymphoma of central nervous system, a rare disorder confined to the brain and spinal cord. The disease may be fatal within a short period of time when remained untreated. |
| ZNSNHL ist eine seltene Erkrankung des lymphat. Systems im Bereich Gehirn/Rückenmark. Es handelt sich dabei um bösartiger Immunzellen. Die Krankheit kann unbehandelt in kurzer Zeit zum Tode führen. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Primary: To demonstrate superiority of a de-escalated induction treatment strategy followed by autologous stem cell transplantation compared to the standard MATRix protocol in terms of event free survival (EFS) |
| Primäres Ziel: Nachweis der Überlegenheit der deeskalierten Induktion gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation im Vergleich zum Behandlungsstandard MATRix hinsichtlich des Endpunktes ereignisfreies Überleben. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary: To compare overall survival, progression free survival, remission rate prior to consolidation and after consolidation, complication rate, neurocognitive impairment and quality of life between both treatment arms |
| Sekundäres Ziel: Der Vergleich zwischen den beiden Behandlungsarmen hinsichtlich des Gesamtüberlebens, des progressionsfreies Überlebens, der Remissionsrate vor und nach der Konsolidierungstherapie, der Komplikationsrate, neurokognitiver Beeinträchtigungen und der Lebensqualität. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Immunocompetent patients with newly diagnosed primary diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) of the central nervous system.
2. Male or female patients aged 18-65 years irrespective of ECOG or 66-70 years with ECOG Performance Status ≤2.
3. Histologically or cytologically assessed diagnosis of B-cell lymphoma by local pathologist. Diagnostic sample obtained by stereotactic or surgical biopsy, CSF cytology examination or vitrectomy.
4. Disease exclusively located in the CNS.
5. At least one measurable lesion.
6. Previously untreated patients (previous or ongoing steroid treatment admitted).
7. Written informed consent obtained according to international guidelines and local laws by patient or authorized legal representative in case patient is temporarily legally not competent due to his or her disease.
8. Ability to understand the nature of the trial and the trial related procedures and to comply with them.
9. Sexually active patients of childbearing potential who agree to take adequate contraceptive measures during study participation.
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1. Immunkompetente Patienten und Patientinnen mit Erstdiagnose eines primären B-Zell- Lymphoms (DLBCL) des zentralen Nervensystems
2. Patienten und Patientinnen Alter 18-65 Jahre unabhängig vom ECOG oder 66-70 Jahre mit ECOG Performance Status ≤ 2
3. Histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose eines primären B-Zell-Lymphoms des zentralen Nervensystems durch den lokalen Pathologen. Diagnosensicherung mittels stereotaktischer oder offener Biopsie, Liquorzytologie oder Vitrektomie
4. Krankheit ausschließlich lokalisiert in ZNS, Liquor oder den Hirnnerven.
5. Mindestens eine messbare Läsion
6. Patienten ohne Vorbehandlung (eine bereits erfolgte oder noch andauernde Behandlung mit Steroiden ist erlaubt)
7. Unterzeichnung der Einwilligungserklärung entsprechend den internationalen Richtlinien und der nationalen Gesetzgebung durch den Patienten oder einen autorisierten gesetzlichen Vertreter – für den Fall, dass der Patient krankheitsbedingt nicht in der Lage dazu ist.
8. Die Fähigkeit, die Art der Studie und deren Inhalte zu verstehen
9. Sexuell aktive Patienten und Patientinnen im fortpflanzungs-fähigen Alter, die zugestimmt haben, während Ihrer gesamten Studienteilnahme adäquat zu verhüten
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Congenital or acquired immunodeficiency including HIV infection and previous organ transplantation.
2. Systemic lymphoma manifestation (outside the CNS).
3. Primary vitreoretinal lymphoma without manifestation in the brain parenchyma or spinal cord
4. Previous or concurrent malignancies with the exception of surgically cured carcinoma in situ of the cervix, carcinoma of the skin or other kinds of cancer without evidence of disease for at least 5 years.
5. Previous Non-Hodgkin lymphoma at any time.
6. Inadequate renal function (clearance < 60 ml/min).
7. Inadequate bone marrow, cardiac, pulmonary or hepatic function according to investigator´s decision
8. Active hepatitis B or C disease.
9. Concurrent treatment with other experimental drugs or participation in an interventional clinical trial with study medication being administered within the last 30 days before the start of this study.
10. Third space fluid accumulation > 500 ml.
11. Hypersensitivity to study treatment or any component of the formulation.
12. Taking any medications that are likely to cause interactions with the study medication
13. Known or persistent abuse of medication, drugs or alcohol.
14. Patients without legal capacity who are unable to understand the nature, significance and consequences of the trial and without designated legal representative.
15. Previous participation in this trial.
16. Persons who are in a relationship of dependency/employment with the sponsor and/or the investigator.
17. Any familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule
18. Current or planned pregnancy, nursing period
19. For fertile patients: Failure to use one of the following safe methods of contraception: intra-uterine device; hormonal contraception in combination with a mechanical method of contraception
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1. Kongenitale oder erworbene Immunschwäche einschließlich HIV-Infektion und Organtranplantationen in der Vergangenheit.
2. Systemische Lymphom-Manifestation (außerhalb des ZNS)
3. Isoliertes okuläres Lymphom ohne Manifestation im Hirnparenchym oder im Rückenmark
4. Andere bösartige Erkrankungen; ausgenommen sind chirurgisch entfernte Karzinome in situ der Zervix, Karzinome der Haut und andere bösartige Tumoren, die sich seit mindestens 5 Jahren in kompletter Remission befinden.
5. Diagnostiziertes Non-Hodgkin Lymphom in der Vergangenheit
6. Inadäquate renale Funktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min).
7. Inadequates Knochenmark, inadäquate kardiale Leistung, inadäquate Leber- oder Lungenfunktion gemäß Einschätzung Prüfer/Prüferin
8. Active hepatitis B or C Erkrankung.
9. Laufende Behandlung mit anderen Studienmedikamenten oder Teilnahme an einer klinischen Studie innerhalb der letzten 30 Tage vor Beginn dieser Studie.
10. Flüssigkeitsansammlung im 3. Raum > 500 ml.
11. Überempfindlichkeit gegenüber der Studienmedikation oder einen anderen Bestandteil der Behandlung.
12. Einnahme von Medikamenten, die mit großer Wahrscheinlichkeit zu Wechselwirkungen mit der Studienmedikation führen
13. Bekannter oder anhaltender Missbrauch von Arzneimitteln, Drogen oder Alkohol
14. Nicht geschäftsfähiger Patient ,der Art, Bedeutung und Konsequenzen der Studie nicht erfassen und verstehen kann und keinen gesetzlichen Betreuer hat.
15. Teilnahme an der Vorgängerstudie Matrix
16. Personen, die sich in einem Abhängigkeitsverhältnis zum Sponsor und/oder Prüfarzt/Prüfärztin befinden
17. Jeglicher familiärer, soziologischer oder geographischer Umstand, der potentiell die ordnungsgemäße protokollgerechte Durchführung der Studie und der Nachbeobachtung gefährdet
18. Bestehende oder geplante Schwangerschaft, Stillzeit
19. Geschlechtsreife Patienten, die sich weigern, für die Dauer der Studienteilnahme Verhütungsmittel zu verwenden: Intrauterinpassar; Hormonverhütung in Verbindung mit einer mechanischen Verhütungsmethode
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary End Points:
Event-free survival
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Primärer Endpunkt:
Ereignisfreies überleben
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Defined as time from randomization to premature end of treatment due to any reason, new anti-lymphoma treatment, lymphoma progression or death, whichever occurs first |
| Definiert als Zeit ab Randomisierung bis zum vorzeitigen Ende der Behandlung egal aus welchem Grund; im Fall von neuen Behandlungsmethoden der Lymphomerkrankung, bei Progression oder Tod, je nachdem, was zuerst eintritt. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall survival (OS)
- Progression free survival (PFS)
- Remission prior to consolidation therapy – RA II
- Remission after consolidation – 30 days after autologous stemcell transplantation (ASCT)
- Rate of patients reaching consolidation
- Quality of life (QOL): EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-BN20; measured during screening period, at response assessment II after completion of induction treatment, 30 days after ASCT and thereafter every 12 months during follow-up.
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- Gesamtüberleben:
- Progressionsfreies Überleben
- Remission vor der Konsolidierungstherapie–Response Assessment II
- Remission nach der Konsolidierung
- Anteil Patienten, welche die Konsolidierungstherapie erreichen
- Lebensqualität (QLQ): EORTC QLQ30, EORTC QLQ-BN20
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- OS: is defined as time from randomization until death from any cause
- PFS: is defined as time from randomization until disease progression, relapse or death from any cause
- Remission prior to consolidation: determined at RA II and divided in CR, uCR, PR, SD, PD according to IPCG criteria
- Remission after consolidation: 30 days after autologous stemcell transplantation (ASCT)
- Rate of patients reaching consolidation: is defined as obtaining at least the first dose of consolidation therapy, will be determined after the response assessment II (following 4 cycles of MATRix in the control arm and following 1 cycle of R/HD-MTX and 2 cycles of MATRix in the experimental arm)
- QLQ: performed at screening, RA II and with beginning of RA III every 12 months until end of follow-up
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- Gesamtüberleben: definiert als Zeit ab Randomisation bis zum Tod egal aufgrund welcher Ursache
- Progressionsfreies Überleben: definiert als Zeit ab Randomisierung bis zur Krankheitsprogression, Wiedererkrankung, oder Tod egal aufgrund welcher Ursache
- Remission vor Konsolidierung: zum Response Assesment II, aufgeteilt in CR, uCR, PR, SD, PD gemäß IPCG Kriterien
- Remission nach der Konsolidierung: 30 Tage nach der autologen Stammzelltransplantation (ASZT)
- Anteil Patienten, welche die Konsolidierungstherapie erreichen: nach Erhalt mindestens der ersten Dosis der Konsolidierungstherapie, gefolgt von 1 Zyklus R/HD-MTX und 2 Zyklen Matrix im experimentellen Arm
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Vergleich Induktiontherapy Arm A Kontrollarm / Arm B experimentelle Behandlung |
| Comparison Induction Treatment Arm A control treatment / Arm B experimental treament |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 48 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Germany |
| Italy |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 9 |
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