E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Moderately-to-Severely Active Ulcerative Colitis |
Colite ulcerosa attiva da moderata a grave |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Ulcerative Colitis (UC) |
Colite ulcerosa (CU) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10045365 |
E.1.2 | Term | Ulcerative colitis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 2b Dose-Finding Induction
• Assess the effect of TD-1473 taken daily for 8 weeks at daily doses of 20 mg, 80 mg, and 200 mg on the change in total Mayo score
• Assess the effect of TD-1473 on rates of clinical remission, endoscopic healing, clinical response, and mucosal (ie, histologic and endoscopic) healing
• Upon completion, select dose(s) of TD-1473, based on safety, tolerability, and efficacy data, including exposure-response data, for continued evaluation in the Phase 3 dose-confirming Induction Study and the Phase 3 Maintenance Study
Phase 3 Dose-Confirming Induction
• Assess the clinical remission rates associated with TD-1473 compared to placebo treatment at Week 8
• Assess the safety and tolerability of TD-1473 taken for up to 16 weeks
Phase 3 Maintenance
• Assess the clinical remission rates associated with TD-1473 compared to placebo treatment at mWeek 44
• Assess the safety and tolerability of TD-1473 with up to 44 additional weeks of treatment |
Stud. di induz. di Fase 2b di definiz. del dosag. :Valutare l'effetto di TD-1473 assunto ogni giorno per 8 settim. a dosi giornaliere di 20 mg, 80 mg e 200 mg alla variaz. rispet. al basale in base al punteg. Mayo totale;Valutare l'effetto di TD-1473 sulla base dei tassi di remis. clinica, guarigione endoscopica, risposta clinica e guarigione della mucosa ;Al termine, selez. la o le dosi di TD-1473 sulla base dei dati di sicurezza, tollerab. ed efficacia da valutare nello studio di induz. di Fase 3 di conferma del dosag. e nello studio di Fase 3 di mantenim.Studio di induz. di conferma del dosaggio di Fase 3:Stabilire il tasso di remis. clinica associato a TD-1473 rispetto al trattam. con placebo alla settimana 8;Stabilire la sicurezza e la tollerab. di TD-1473 assunto per un massimo di 16 set..Studio di mant.:Stabilire il tasso di remis. clinica associato a TD-1473 rispetto al trattam. con placebo alla sett. 44;Stabilire la sicurezza e la tollerabilità di TD-1473 per un max di 44 sett |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 3 Dose-Confirming Induction Assess the rates of the following associated with TD-1473 compared to placebo treatment: • Endoscopic healing, symptomatic remission, clinical response, mucosal healing (endoscopic and histologic) and deep symtomatic remission at week 8 • Assess at Week 16 the clinical response rate following extended induction treatment with TD-1473 in subjects who did not demonstrate clinical response at Week 8
Phase 3 Maintenance Assess the rates of the following associated with TD-1473 compared to placebo treatment: • Clinical response, endoscopic healing, symptomatic remission, mucosal healing and deep symptomatic remission at mWeek 44 • Corticosteroid-free remission at mWeek 44 • Maintenance of clinical remission at mWeek 44 in those who were in clinical remission at mWeek 0 |
Fase 3 di conferma della dose:Stabilire il tasso di remissione clinica associato a TD-1473 rispetto al trattamento con placebo: • Risposta clinica, guarigione endoscopica, remissione sintomatica e guarigione della mucosa (endoscopica ed istologica) e remissione sintomatica profonda alla settimana 8• Stabilire alla settimana 16 il tasso di risposta clinica a seguito del trattamento d'induzione esteso con TD-1473 in soggetti che non hanno dimostrato risposta clinica alla settimana 8 Fase 3 di mantenimento:Valutare le percentuali dei seguenti fattori associati a TD-1473 rispetto al trattamento con placebo: • Risposta clinica, guarigione endoscopica, remissione sintomatica e guarigione della mucosa e remissione sintomatica profonda alla settimana di mantenimento 44 • Remissione senza corticosteroidi alla settimana di mantenimento 44 • Mantenimento della remissione clinica alla settimana di mantenimento 44 nei soggetti che erano in remissione alla settimana di mantenimento 0 |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Optional Genetic Test An optional genetic testing will be performed in all subjects who agree to participate and provide their additional specific consent. The genetic blood sample should be collected at the Day 1 visit
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Altre tipologie di sottostudi specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Test genetico opzionale Un test genetico facoltativo verrà eseguito nei pazienti che accettano di partecipare e di fornire il loro ulteriore consenso specifico. Il campione di sangue genetico deve essere raccolto alla visita del giorno 1
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Are male or female 18 years of age or older at Screening 2. Has > o = 3 months history of UC prior to screening (with involvement beyond the rectum to at least 15 cm from the anal verge) a. Diagnosed by sigmoidoscopy or colonoscopy AND b. If possible, corroborated by histology report or documentation of histological results in a physician note. However, if there was no biopsy done previously or if no prior endoscopy or histology report is available for review, the subject must have a colonoscopy instead of a sigmoidoscopy at screening. 3. Must be willing to have a sigmoidoscopy or colonoscopy at screening. Colonoscopy will be performed instead of a sigmoidoscopy at screening in the following scenarios, (outlined in Section 6.4.1.20): a. If UC diagnosis precedes screening by > o = 8 years for pan-colitis or > o = 12 years for left sided colitis and the subject does not have documentation of a surveillance colonoscopy within 12 months prior to screening to rule out dysplasia (report must be reviewed by the investigator and included in the source documents). During colonoscopy, if chromoendoscopy or surveillance biopsies are indicated as per locally adopted guidelines, these should be performed. b. If UC diagnosis precedes screening by < 12 years and the subject does not have documentation of a colonoscopy within 2 years prior to screening (report must be reviewed by investigator and included in the source documents). c. If there is no documented histology report from prior endoscopy showing chronic colitis or other signs of UC. In this case, consideration should be made to do biopsies during the screening endoscopy with histology sent locally to confirm diagnosis of UC, if there is doubt of diagnosis If chromoendoscopy has to be performed or > o = 10 biopsies are to be collected for dysplasia surveillance, either should be done after completion of a full colonoscopy to avoid chromoendoscopy dye or biopsy-related bleeding artifact from interfering with endoscopic images for central reading. 4. Has moderately-to-severely active UC, defined as having: a. a centrally read Mayo endoscopic subscore of > or = 2 points based on the results of the Screening Stage 2 endoscopy AND b. an adapted Mayo score between 4 and 9 points, inclusive, on Day 1.
5. Is corticosteroid-dependent or had intolerance or inadequate response to any of the following: corticosteroids, immunomodulators (azathioprine or 6 mercaptopurine), or biologics (anti-TNF, anti-integrin, or anti-IL-12/23) [Refer to Appendix 7] Please see the protocol for the complete list |
1. Essere di sesso maschile o femminile e di età pari o superiore a 18 anni allo screening 2. Avere un'anamnesi di colite ulcerosa > o = 3 mesi prima dello screening (con interessamento oltre il retto fino ad almeno 15 cm dal margine anale) a. Diagnosticata mediante sigmoidoscopia o colonscopia E b. Se possibile, confermata da referto istologico o documentazione dei risultati istologici in una nota del medico. Tuttavia, se non è stata precedentemente effettuata una biopsia o non è disponibile una precedente endoscopia o un referto istologico per l'esame, allo screening il soggetto deve sottoporsi a una colonscopia invece che a una sigmoidoscopia. 3. Devono essere disposti a sottoporsi a una sigmoidoscopia o a una colonscopia allo screening. La colonscopia verrà eseguita al posto di una sigmoidoscopia allo screening nelle seguenti situazioni (descritte al paragrafo 6.4.1.20): a. Se la diagnosi di colite ulcerosa precede lo screening di > o = 8 anni in caso di pancolite o > o = 12 anni in caso di colite distale e il soggetto non dispone di documentazione attestante l'esecuzione di una colonscopia di controllo eseguita nei 12 mesi precedenti allo screening per escludere la displasia (il referto deve essere esaminato dallo sperimentatore e incluso nei documenti di origine). Durante la colonscopia si dovrà procedere con una cromoendoscopia o biopsie di controllo se previste dalle linee guida adottate a livello locale. b. Se la diagnosi di colite ulcerosa precede lo screening di <12 anni e il soggetto non ha la documentazione attestante l'esecuzione della colonscopia eseguita nei 2 anni precedenti allo screening (il referto deve essere esaminato dallo sperimentatore e incluso nei documenti di origine). c. Se non sono presenti referti istologici documentati di precedenti endoscopie che mostrano una colite cronica o altri segni di colite ulcerosa. In questo caso, si dovrebbe considerare se effettuare biopsie durante l'endoscopia di screening con l'istologia inviata localmente per confermare la diagnosi di colite ulcerosa, ove emergano dubbi sulla diagnosi. Se deve essere eseguita la cromoendoscopia o devono essere raccolte > o = 10 biopsie per indagare la presenza di displasia, si dovrà procedere in entrambi i casi dopo l'esecuzione di una colonscopia completa per evitare che il colorante della cromoendoscopia o l'artefatto sanguinante in seguito a biopsia interferiscano con le immagini endoscopiche ai fini della lettura centralizzata. 4. Sono affetti da colite ulcerosa in fase attiva di grado moderato-severo, come da: a. sottopunteggio endoscopico Mayo di > o = 2 punti con lettura centralizzata, dai risultati dell'endoscopia eseguita nella fase di screening 2 E b. da un punteggio Mayo adattato compreso tra 4 e 9 punti, estremi inclusi, il Giorno 1.
5. Dipendono dai corticosteroidi, hanno avuto un'intolleranza o una risposta inadeguata a uno qualsiasi dei seguenti: corticosteroidi, immunomodulatori (azatioprina o 6-mercaptopurina) o farmaci biologici (anti TNF , anti-integrina o anti IL-12/23) [Fare riferimento all'Appendice 7] Per l'elenco completo si prega di visualizzare il protocollo |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects may not be enrolled if they: 1. Has symptoms or signs suggestive of fulminant colitis, toxic megacolon, intestinal perforation 2. Has primary sclerosing cholangitis 3. Is likely to require surgery for UC or any other type of major surgery (ie, surgical procedure requiring general anesthesia) during the Study 4. Has had a clinically significant prior intestinal resection for UC or for other GI diseases 5. Has carried/carries a diagnosis of Crohn’s disease, microscopic colitis, ischemic colitis, radiation colitis, diverticular disease associated with colitis, or indeterminate colitis, or the subject has a current or past diagnosis of a fistula or abdominal abscess. 6. Has unresected colonic mucosal dysplasia or history of resected high-grade colonic dysplasia within 3 years prior to screening. 7. Taken or taking any prohibited medications as listed in the protocol 8. If subject has recently discontinued aminosalicylates or corticosteroids, these must have been stopped at minimum of 2 weeks before screening endoscopic procedure. 9. Has had inadequate response > or = 3 biologics of > or = 3 different mechanisms of action (i.e., anti TNF,anti-integrin, and anti-IL12/23 10. Currently taking or has taken within 14 days prior to Day 1 any concomitant medication, herbal supplement or dietary substance known to be a strong inhibitor or inducer of P-glycoprotein (P-gp), breast cancer resistance protein (BCRP), or CYP450 3A4 or is a substrate of P-gp or BCRP and has a narrow therapeutic index 11. Taking non-UC concomitant prescription medications that may confound the safety assessment of the study drug and that have started or have had a dose adjustment within 28 days prior to Day 1. Anti-diarrheal medications and probiotics are allowed only if dose has been stable for minimum of 14 days prior to Day 1. 12. Taking OTC medications or dietary supplements that may confound the safety assessment of the study drug and that have started or with a dose adjustment within 14 days prior to Day 1 with the exception of up to 3 times per week use of NSAID or acetaminophen used on an as needed basis, aspirin < or = 325 mg per day for cardiovascular prophylaxis, and OTC doses of vitamin D 13. Subject is positive for: a. HBV surface antigen b. HBV core antibody (unless subject has positive HB surface antibody and undetectable serum hepatitis HB DNA). c. HCV antibody unless there is evidence of undetectable viral load measured twice 6 months apart after successful completion of treatment regimen and viral load during Screening is undetectable d. Hepatitis E IgM antibody e. HIV antibody 14. Subject has had a live viral vaccine within 4 weeks prior to screening and/or is unwilling or unable to avoid live viral vaccines during the Study and for 8 weeks following completion of the Study. Subject must be willing to avoid contact with any household member who has been vaccinated with a live attenuated vaccine within 2 weeks after vaccination. 15. Has or may have untreated active or latent TB 16. Has any of the following: a. An active, clinically significant, bacterial, parasitic, fungal, mycobacterial (including atypical infection), or viral infection, except for local skin or nail bed infection, within 2 weeks prior to Day 1. Please see the protocol for the complete list |
I soggetti non possono essere arruolati se: 1. Presentano sintomi o segni indicativi di colite fulminante, megacolon tossico, perforazione intestinale 2. Sono affetti da colangite sclerosante primitiva 3. Possono richiedere un intervento chirurgico per colite ulcerosa o qualsiasi altro tipo di intervento chirurgico importante (ad es. una procedura chirurgica che richiede anestesia generale) durante lo studio 4. Sono stati sottoposti in precedenza a resezione intestinale clinicamente rilevante (secondo il giudizio dello sperimentatore) per colite ulcerosa o altre malattie gastrointestinali 5. Hanno ricevuto in passato o al momento una diagnosi di morbo di Crohn, colite microscopica, colite ischemica, colite da radiazioni, malattia diverticolare associata a colite, o colite indeterminata, oppure hanno avuto o hanno una diagnosi di fistola o ascesso addominale. 6. Hanno displasia della mucosa del colon non sottoposta a resezione o un'anamnesi di displasia del colon di grado elevato sottoposta a resezione nei 3 anni precedenti lo screening (i soggetti con grandi adenomi che sono stati sottoposti a resezione completa o con risultati di patologie di displasia indefinita con atipia reattiva sono ugualmente considerati idonei) 7. Assunzione pregressa o in corso di farmaci vietati come elencati nel protocollo 8. Se il soggetto ha sospeso di recente l'assunzione di aminosalicilati o corticosteroidi, questa dovrà essere avvenuta almeno 2 settimane prima della procedura endoscopica di screening. 9. Ha mostrato risposta inadeguata (ovvero mancanza di risposta primaria o secondaria)a > o = 3 farmaci biologici con = o > 3 diversi meccanismi di azione (ovvero, anti-TNF, anti-integrina e anti-IL 12/23) 10. Sta assumendo o ha assunto entro 14 giorni prima del Giorno 1 qualsiasi farmaco concomitante, integratore a base di erbe o sostanza alimentare (ad es. pompelmo) noti per essere forti inibitori o induttori della P-glicoproteina (P-gp), della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP) o del CYP450 3A4 o sono un substrato di P-gp o di BCRP e hanno uno stretto indice terapeutico Per l'elenco completo si prega di visualizzare il protocollo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Ph2b Induction Efficacy Endpoints - Change in total Mayo score from baseline at Week 8
Ph3 Induction Efficacy Endpoints - Clinical remission by adapted Mayo score components at Week 8
Ph3 Maintenance Efficacy Endpoints - Clinical remission by adapted Mayo score components at mWeek 44 |
Endpoint di efficacia dello studio di induzione di Fase 2b: • Variazione del punteggio Mayo totale rispetto al basale alla settimana 8
Endpoint di efficacia dello studio di induzione di Fase 3: • Remissione clinica secondo il punteggio Mayo adattato alla settimana 8
Endpoint di efficacia dello studio di mantenimento di Fase 3: • Remissione clinica secondo il punteggio Mayo adattato alla settimana di mantenimento (m) 44 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Ph2b Induction Efficacy Endpoints - Week 8
Ph3 Induction Efficacy Endpoints - Week 8
Ph3 Maintenance Efficacy Endpoints - Maintenance Phase Week 44 |
Endpoint di efficacia dello studio di induzione di Fase 2b: settimana 8 Endpoint di efficacia dello studio di induzione di Fase 3: settimana 8 Endpoint di efficacia dello studio di mantenimento di Fase 3: fase di mantenimento settimana 44 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Ph2b Induction Efficacy Key Secondary Endpoints (with multiplicity control):
• Clinical remission by adapted Mayo score components at Week 8
Ph3 Induction Efficacy Key Secondary (with multiplicity control) Endpoints:
• Endoscopic healing at Week 8
• Symptomatic remission at Week 8
• Clinical response by adapted Mayo score definition at Week 8
• Mucosal healing at Week 8
Ph3 Maintenance Efficacy Key Secondary (with multiplicity control) Endpoints:
• Maintenance of clinical response by adapted Mayo score at mWeek 44
• Endoscopic healing at mWeek 44
• Symptomatic remission at mWeek 44
• Corticosteroid-free remission at mWeek 44
• Maintenance of clinical remission at mWeek 44 in those who were in clinical remission at mWeek 0
• Mucosal healing at mWeek 44 |
Endpoint secondari di efficacia dello studio di induzione di Fase 2b (con controllo della molteplicità): • Remissione clinica secondo il punteggio Mayo adattato alla settimana 8 Endpoint secondari di efficacia dello studio di induzione di Fase 3 (con controllo della molteplicità): • Guarigione endoscopica alla settimana 8 • Remissione sintomatica alla settimana 8 • Risposta clinica secondo la definizione adattata del punteggio Mayo alla settimana 8 • Guarigione delle mucose alla settimana 8 Endpoint secondari di efficacia dello studio di mantenimento di fase 3: • Mantenimento della risposta clinica alla settimana (m) 44 • Guarigione endoscopica alla settimana (m) 44 • Remissione sintomatica alla settimana (m) 44 • Remissione libera da corticosteroidi alla settimana (m) 44 • Mantenimento della remissione clinica alla settimana (m) 44 in coloro che erano in remissione alla settimana (m) 0 • Guarigione delle mucose alla settimana (m) 44 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Ph2b Induction Efficacy Endpoints - Week 8
Ph3 Induction Efficacy Endpoints - Week 8
Ph3 Maintenance Efficacy Endpoints - Maintenance Phase Week 44 |
Endpoint di efficacia dello studio di induzione di Fase 2b: settimana 8 Endpoint di efficacia dello studio di induzione di Fase 3: settimana 8 Endpoint di efficacia dello studio di mantenimento di Fase 3: fase di mantenimento settimana 44 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 100 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
Georgia |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
Russian Federation |
Serbia |
South Africa |
Taiwan |
Ukraine |
United States |
Bulgaria |
Croatia |
France |
Germany |
Greece |
Hungary |
Italy |
Poland |
Portugal |
Romania |
Slovakia |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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last subject study visit (including the 4 week follow up visit) in the Phase 3 Maintenance study. |
Visita dello studio dell'ultimo paziente ( inclusa la visita di follow up di 4 settimane) nello studio di mantenimento di fase 3. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |