| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10001488 |
| E.1.2 | Term | Aggression |
| E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the safety and tolerability of ORY-2001 in adult population with Alzheimer’s Disease (AD), Lewy Body Dementia (LBD), Adult attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), Borderline Personality Disorder (BPD), Autism Spectrum Disorder (ASD) |
| Evaluar la seguridad y tolerabilidad de ORY-2001 en población adulta con Enfermedad de Alzheimer, Demencia de Cuerpos de Lewy, Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad, Trastorno Límite de la Personalidad y Trastorno del Espectro Autista |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To investigate the efficacy of ORY-2001 in aggression in adult population with Alzheimer’s Disease (AD), Lewy Body Dementia (LBD), Adult attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), Borderline Personality Disorder (BPD), Autism Spectrum Disorder (ASD) |
| Evaluar la eficacia de ORY-2001 en agresividad en población adulta con Enfermedad de Alzheimer, Demencia de Cuerpos de Lewy, Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad, Trastorno Límite de la Personalidad y Trastorno del Espectro Autista |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women 18-85 years of age.
2. Body mass index (BMI) of at least 18.5 kg/m2.
3. Significant or persistent agitation or aggression that was disruptive to patient’s daily living or put the patient in harm´s way for at least 3 days per week for at least 4 weeks prior to screening visit.
4. MMSE score at Screening and Baseline Visits not greater than 16 but able to consent (only applicable to AD and LBD patients).
5. Outpatient consulting a general practitioner, or a psychiatrist/neurologist/geriatrician.
6. A current diagnosis for AD, LBD, ADHD, BPD or ASD according to DSM-5 criteria.
7. Knowledgeable and reliable close relative/caregiver who will accompany the patient to all clinic visits during the study (for all AD and for LBD, ASD patients as necessary based on the criteria of the clinician).
8. Stable pharmacological treatment as per SmPC of AD, LBD, ADHD, BPD or ASD for at least four months (with the same dose for at least two months) prior to screening – including anti-inflammatories.
9. Fertile male and female must use highly efficient contraception, from the Screening Visit until 30 days after last dose of the IMP, defined as:
i. A method with less than 1% failure rate (e.g. permanent sterilization, hormone implants, hormone injections, some intrauterine devices, or vasectomised partner)
OR
ii. The use of two methods of contraception (e.g. one barrier method [condom, diaphragm or cervical/vault caps] with spermicide and one hormonal contraceptive [e.g. combined oral contraceptives, patch, vaginal ring, injectable and implants])
10. Signed informed consent by patient (or legal representative, if applicable) and a close relative/caregiver prior to the initiation of any study specific procedure. |
1. Hombres y mujeres de 18 a 85 años
2. Índice de masa corporal (IMC) de al menos 18,5 kg/m2
3. Agitación o agresividad significativa o persistente, perturbadora de la rutina diaria del paciente o que lo ponga en peligro al menos 3 veces por semana durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección
4. Puntuación del MMSE en las visitas de selección y basal no superior a 16 pero con capacidad de otorgar consentimiento (aplicable solamente a pacientes con Enfermedad de Alzheimer o Demencia de Cuerpos de Lewy)
5. Paciente de consulta ambulatoria a un médico general, o un psiquiatra/neurólogo/geriatra
6. Diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer, Demencia de Cuerpos de Lewy, Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad, Trastorno Límite de la Personalidad o Trastorno del Espectro Autista acorde al criterio DSM-5
7. Contar con un familiar/cuidador cercano y fiable que acompañe al pacientea todas las visitas al centro durante el estudio (aplicable a todos los pacientes con Enfermedad de Alzheimer o Demencia de cuerpos de Lewy, y en aquellos con Trastorno del Esectro Autista según criterio clínico)
8. Tratamiento farmacológico estable acorde al Resumen de Características del Producto (SmPC, siglas en inglés) para Enfermedad de Alzheimer, Demencia de Cuerpos de Lewy, Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad, Trastorno Límite de la Personalidad y Trastorno del Espectro Autista durante al menos 4 meses (con la misma dosis durante los 2 últimos meses) previos a la visita de selección, incluídos los antiinflamatorios.
9. Los hombres y mujeres fértiles deben usar métodos anticonceptivos altamente eficaces, desde la visita de selección hasta 30 días después de la última dosis del MI, definida como:
a. Un método con una tasa de no funcionamiento inferior al 1% (por ejemplo, esterilización permanente, implantes de hormonas, inyecciones de hormonas, algunos dispositivos intrauterinos o pareja con vasectomía)
ó
b. El uso de dos métodos de anticoncepción (por ejemplo, un método de barrera [condón, diafragma o cápsulas cervicales/bóveda] con espermicida y un anticonceptivo hormonal [por ejemplo, anticonceptivos orales combinados, parche, anillo vaginal, inyectables e implantes])
10. Consentimiento informado firmado por el paciente (o el representante legal, si procede) y un familiar/cuidador cercano antes de iniciar cualquier procedimiento específico del estudio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Failure to perform screening or baseline examinations.
2. Hospitalization or change of concomitant medication two months prior to Screening visit or during Screening Period.
3. Member or immediate family of the study personnel or subordinate (or immediate family of a subordinate) to any of the study personnel.
4. Patient under forced treatment.
5. Positive results for human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis C or hepatitis B (hepatitis B surface antigen [HbsAg]) serology at the Screening Visit, or significant medical history, signs and symptoms for tuberculosis (TB) according to the investigator criteria.
6. Clinically significant, advanced or unstable disease that may interfere with evaluation:
a. Seizures disorders
b. Respiratory insufficiency (partial pressure of oxygen <60 mm Hg and partial pressure of carbon dioxide <50 mmHg)
c. Hepatic impairment (serum total bilirubin value, serum alanine aminotransferase [ALT], serum aspartate aminotransferase [AST] and gamma-glutamyltransferase [GGT] 1.5 x upper limit of normal [ULN])
d. Renal insufficiency (serum creatinine >2mg/dl)
e. Heart disease (myocardial infarction, unstable angina, heart failure, cardiomyopathy within 6 months before Screening Visit)
f. Hypertension treatment with more than 2 drugs
g. Atrioventricular block (type II / Mobitz II and type III), congenital long QT syndrome, sinus node dysfunction or prolonged QTcB-interval (males >450 msec and females >470 msec)
h. Uncontrolled diabetes (Hb1Ac >7.5)
i. Haematological disorders, especially thrombocytopenia (platelets <75 000/mm3) and neutropenia (neutrophils <1 500/mm3)
j. Malignant tumours within the last 5 years
7. Disability that may prevent the patients from completing all study requirements; for instance, blindness, deafness, severe language difficulty
8. Chronic drug intake of:
a. Acenocoumarol, warfarin or digitoxin
b. Antidepressants (other than selective serotonin reuptake inhibitors [SSRIs] or selective serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors [SSNRIs]), antipsychotics (other than atypical antipsychotics), mood stabilizers (i.e. lithium or valproic acid). Note: Patients may be included if treated with a stable dose of SSRIs, SSNRIs, bupropion as antidepressants, benzodiazepines, zolpidem, or atypical antipsychotics, for at least four months before Screening Visit.
c. Systemic anticholinergics
d. Nootropics; for instance, racetams, anphetamines, metylphenidate, levodopa, atomoxetina, preparations containing Gingko biloba or St John′s Wort
e. Centrally active anti-hypertensive drugs (such as clonidine, a-methyldopa, guanidine, guanfacine)
f. Corticosteroids or immunosuppressant (only inhaled or topical suspension are allowed).
g. MAO inhibitors
h. No regular intake of medications acting directly on central nervous system that investigator consider relevant to the study.
9. Suspected or known drug or alcohol abuse.
10. Enrolment in another investigational study or intake of investigational drug within the previous 3 months.
11. Suicide attempt within the last year or significant risk of suicide (in the opinion of the investigator, defined as a “yes” to suicidal ideation questions 4 or 5, or answering “yes” to suicidal behavior on the Columbia-Suicide Severity Rating Scale within the past 12 months)
12. Any condition that in the opinion of the investigator makes the patient unsuitable for inclusion in the study |
1. Incumplir las exploraciones de la visita de selección o basal
2. Hospitalización o cambio de la medicación concomitante 1 mes antes de la visita de selección o durante el período de selección
3. Miembro o familia inmediata del personal de estudio o subordinado (o familia inmediata de un subordinado) a cualquiera de los miembros del personal de estudio
4. Paciente bajo tratamiento forzado
5. Resultados positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis C o hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B [HbsAg]) en la visita de selección, o antecedentes en la historia clínica, signos y síntomas para tuberculosis (TB) de acuerdo con el criterio del investigador
6. Enfermedad clínicamente significativa, avanzada o inestable que
puede interferir en la evaluación:
a. Trastornos convulsivos
b. Insuficiencia respiratoria (presión parcial de oxígeno <60 mmHg y
presión parcial de dióxido de carbono >50 mmHg)
c. Alteración hepática (valor de bilirrubina total en suero, alanina
aminotransferasa [ALT] sérica, aspartato aminotransferasa [AST] sérica
y gamma-glutamiltransferasa [GGT] 1,5 x límite superior de la
normalidad [LSN])
d. Insuficiencia renal (creatinina sérica >2 mg/dl)
e. Cardiopatía (infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia
cardíaca, miocardiopatía en los 6 meses anteriores a la visita de
selección)
f. Tratamiento de la hipertensión con más de 2 fármacos
g. Bloqueo auriculoventricular (tipo II/Mobitz II y tipo III), síndrome
de QT largo congénito, disfunción del nódulo sinusal o prolongación del
intervalo QTcB (hombres >450 ms y mujeres >470 ms)
h. Diabetes no controlada Hb1Ac >7,5
i. Trastornos hematológicos, especialmente trombocitopenia (plaquetas
<75000/mm3) y neutropenia (neutrófilos <1500/mm3)
j. Tumores malignos en los últimos 5 años
7. Discapacidad que puede impedir que los pacientes cumplan todos los
requisitos del estudio; por ejemplo, ceguera, sordera, dificultad grave en
el lenguaje
8. Administración crónica de:
a. Acenocumarol, warfarina o digitoxina
b. Antidepresivos (que no sean inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina [ISRS] o inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina-norepinefrina [ISRSN]), antipsicóticos (que no sean antipsicóticos atípicos), estqabilizadores del estado de ánimo (por ejemplo, litio o ácido valproico). Not: Los pacientes pueden incluirse si reciben tratamiento con una dosis estable de antidepresivos ISRS o ISRSN, bupropion como antidepresivo, benzodiazepinas, zolpidem o antipsicóticos atípicos durante al menos cuatro meses antes de la visita de selección.
c. Anticolinérgicos sistémicos
d. Nootrópicos; por ejemplo, racetams, anfetaminas, metilfenidato,
levodopa, atomoxetina, preparaciones que contienen Gingko biloba o
hipérico
e. Fármacos antihipertensores activos a nivel central (como clonidina,
a-metildopa, guanidina, guanfacina)
f. Corticoesteroides o inmunosupresores (de administración inhalada o tópica están permitidos)
g. Inhibidores de la MAO
h. La administración no habitual de medicamentos que actúan
directamente en el sistema nervioso central que el investigador
considere relevante para el estudio
9. Sospecha o conocimiento de abuso de drogas o alcohol
10. Inclusión en otro estudio de investigación o toma de fármacos en
investigación en los 3 meses anteriores
11. Intento de suicidio durante el último año o riesgo significativo de
suicidio (en opinión del investigador, definido como un "sí" a las
preguntas 4 o 5 de la ideación suicida o responder "sí" al
comportamiento suicida en la escala Columbia de gravedad del suicidio en los anteriores 12 meses).
12. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el
paciente no sea apto para su inclusión en el estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Endpoints – Safety
• Number, frequency and severity of Treatment Emergent Adverse Events (TEAEs) up to Week 8.
• Number, frequency and severity of Serious TEAEs up to Week 8.
• Number and percentage of withdrawn patients due to TEAEs up to Week 8.
• Change from baseline to Week 8 in physical examination, vital signs and ECG parameters.
• Frequency of physical examination parameters, vital signs and ECG parameters of potential clinical concern throughout the study period.
• Change from baseline to Week 8 in clinical laboratory parameters (hematology, including platelets) and clinical chemistry.
• Frequency of clinical laboratory parameters (hematology, including platelets, and clinical chemistry) of potential clinical concern throughout the study period.
• Use of concomitant medication throughout the study period |
Seguridad
• Número, frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos (AA) surgidos hasta la semana 8
• Número, frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos graves surgidos hasta la semana 8
• Número y porcentaje de pacientes retirados por AA hasta la semana 8
• Cambio desde basal hasta la semana 8 en la exploración física, las constantes vitales y los parámetros de ECG
• Frecuencia de los parámetros analíticos clínicos (hematología, incluidas las plaquetas y bioquímica clínica) de importancia clínica potencial a lo largo del estudio
• Uso de medicación concomitante a lo largo del estudio |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoints– Efficacy
• Change from Baseline to Week 8 in the Neuropsychiatric Inventory Questionnaire (NPI)
• Change over time in the NPI
• Change from Baseline to Week 8 in the CGI-A
• Change over time in the CGI-A
• Change from Baseline to Week 8 in the Mini-Mental State Examination (MMSE) for AD and LBD patients
• Change over time compared in the MMSE for AD and LBD patients
• Change from Baseline to Week 8 in the ADHD-RS for ADHD patients
• Change over time in the ADHD-RS for ADHD patients
• Change from Baseline to Week 8 in the Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) for ASD patients
• Change over time in the ADOS for ASD patients
• Change from Baseline to Week 8 in the Borderline Personality Disease Checklist (BPDCL) for BPD patients
• Change over time in the BPDCL for BPD patients |
Eficacia
- Cambio desde basal hasta la semana 8 en la NPI
- Cambio a lo largo del tiempo en la NPI
- Cambio desde basal hasta la semana 8 en la CGI-A
- Cambio a lo largo del tiempo en la CGI-A
- Cambio desde basal hasta la semana 8 en la MMSE en pacientes con Enfermedad de Alzheimer o Demencia de Cuerpos de Lewy
- Cambio a lo largo del tiempo en la MMSE en pacientes con Enfermedad de Alzheimer en comparación con pacientes con Demencia de Cuerpos de Lewy
- Cambio desde basal hasta la semana 8 en la ADHD-RS en pacientes con Trastorno de Déficit de Atención e Hiperactividad
- Cambio a lo largo del tiempo en la ADHD-RS en pacientes con Trastorno de Déficit de Atención e Hiperactividad
- Cambio desde basal hasta la semana 8 en la ADOS en pacientes con Trastorno del Espectro Autista
- Cambio a lo largo del tiempo en la ADOS en pacientes con Trastorno del Espectro Autista
- Cambio desde basal hasta la semana 8 en la BPDCL en pacientes con Trastorno Límite de la Personalidad
- Cambio a lo largo del tiempo en la BPDCL en pacientes con Trastorno Límite de la Personalidad |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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