E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Patients with type 2 diabetes and carriers of a non-alcoholic steatohepatitis (NASH). |
Patients diabétiques de type 2 atteints d'une stéatohépatite non alcoolique (NASH). |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Patients with type 2 diabetes and carriers of a non-alcoholic steatohepatitis (NASH). |
Patients diabétiques de type 2 atteints d'une stéatohépatite non alcoolique (NASH). |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to assess the effect of dulaglutide (TRULICITY®) add- on to dietary reinforcement after 52 weeks of treatment, on the improvement of liver histology compared to dietary reinforcement alone in patients with type 2 diabetes and carriers of non-alcoholic steatohepatitis. |
L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’effet du traitement par dulaglutide (TRULICITY®) en plus du renforcement diététique après 52 semaines de traitement, sur l'histologie hépatique comparativement au renforcement diététique seul chez des patients diabétiques de type 2 atteints d'une stéatohépatite non alcoolique (NASH). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- After 52 weeks of treatment, to assess the effect of dulaglutide (TRULICITY®) add-on to dietary reinforcement on Fibrosis score, Transaminase levels, body composition as measured by dual energy X-ray absorptiometry, lipid profile and glycemic control. The effect of the treatment will also be assessed on quality of life.
- At 24 weeks after completion of the treatment, to assess the sustainability of dulaglutide (TRULICITY®) treatment add-on to dietary reinforcement on ALT and AST rates as well as on weight. |
- Après 52 semaines de traitement, évaluer l'effet du dulaglutide (TRULICITY®) en plus du renforcement diététique sur les scores de fibrose, le taux des transaminases, la composition corporelle mesurée par absorption bi photonique à rayons X (DEXA), le profil lipidique et le contrôle glycémique. L'effet du traitement sera également évalué sur la qualité de vie.
- À 24 semaines après la fin du traitement, évaluer la durabilité du traitement par Dulaglutide (TRULICITY®) en plus du renforcement diététique, sur les taux d'ALAT et d'ASAT ainsi que sur le poids.
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
At baseline: • Age > 18 years, < 75 years • Patients with moderately controlled type 2 diabetes under oral antidiabetic drugs (OADs) except DPP-4 inhibitors at a stable dose since at least 3 months. Standard basal insulin treatments for at least 6 months before inclusion are allowed in addition to OADs. • 7.0%≤HbA1c≤ 9.0% confirmed in two assays over the last six months • 25 <BMI <40 kg/m2 • Patients carriers of confirmed stable non-alcoholic steatohepatitis diagnosed by liver biopsy dating less than six months, with a Kleiner score ≥ 3 and 1 or more points in the hepatocellular ballooning score • Stable weight during the six months prior to inclusion, i.e. the change in weight must not exceed 5% in the last six months since the last liver puncture biopsy (LPB). • Person volunteered to participate in the study, informed about study organization and having signed the consent form • Person affiliated to or beneficiary of a social security plan • Person undergone the medical examination adapted to research
At randomization: • The diagnosis and the stage of non-alcoholic steatohepatitis must be confirmed after centralized reading of the hepatic histology of the liver puncture biopsy (LPB) performed within six months prior to inclusion, by a pathologist designated for the study. |
A l’inclusion : • Age > à 18 ans, < à 75 ans • Patients diabétiques de type 2 modérément équilibrés sous traitement antidiabétique oral (ADO), à l’exception des inhibiteurs de DPP-4, à une dose stable depuis au moins 3 mois. Les traitements standards par insuline basale pendant au moins 6 mois avant l'inclusion sont autorisés en plus des ADO. • 7.0%≤HbA1c≤ 9.0% confirmée sur deux dosages sur les six derniers mois • 25 <IMC<40 kg/m2 • Patients porteurs d’une stéatohépatite non alcoolique stable confirmée et diagnostiquée par biopsie hépatique datant de moins de 6 mois, avec un score de Kleiner ≥ 3 points et avec au moins 1 point de ballonisation • Poids stable durant les six mois précédant l’inclusion c’est à dire la variation du poids ne doit pas dépasser 5% durant les six derniers mois depuis la dernière PBH • Personne volontaire pour participer à l’étude, ayant reçu l’information complète sur l’organisation de la recherche et ayant signé son consentement éclairé • Personne affiliée à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime • Personne ayant réalisé un examen clinique préalable adapté à la recherche
A la randomisation : Le diagnostic ainsi que le stade de la stéatohépatite non alcoolique doivent être confirmés après relecture centralisée de l’histologie hépatique de la PBH réalisée dans les six mois avant l’inclusion, par un anatomopathologiste désigné pour l’étude du centre coordonnateur. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
• Patients who received a treatment with a GLP-1 agonist, DPP-4 inhibitors, SGLT2 inhibitors, Thiazolidinediones (TZDs), hepatoprotective drugs such as silymarine (Legalon®) or Ursodeoxycholic acid (Cholurso®, Delursan®, Ursolvan®), vitamin E or Betaine during the six months prior to inclusion (3 months before the reference biopsy) • Patients receiving rapid insulin (human insulin, rapid insulin analogues or premix) in the last 6 months before screening visit • Type 1 Diabetes • Patients with idiopathic hemochromatosis • Patients carriers of hepatitis B or C • Severe or terminal renal impairment (calculated clearance < 30 ml/min according to the MDRD formula) • Class III or IV congestive heart failure according to the NYHA classification • Chronic alcoholism. The investigator while interviewing the patient at the baseline visit assesses alcohol consumption. This consumption must be limited to 30g/day of alcohol for men and 20g/day of alcohol for women • Hepatic fibrosis with a Metavir score ≥ F3 (for a score = F3, patients with a platelet count > 120,000 and an albumin concentration > 35 g/l can be included) or gastrointestinal bleeding • History of acute or chronic pancreatitis • Personal or family history of multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2) or familial medullary thyroid carcinoma (FMTC), or personal history of non-familial medullary thyroid carcinoma • Patients who had bariatric surgery • Patients who received drug treatment for obesity, notably Orlistat, during the last 6 months • Patients with a known allergy or hypersensitivity to the study product or one of its excipients • Any other condition deemed incompatible with the proper conduct of the study as determined by the investigator • Patient having participated in another biomedical research with the taking of an experimental drug within 3 months prior to the screening visit or subject under an exclusion period for other biomedical research. • Woman of childbearing age without effective contraception • Person referred in articles L.1121-5, L.1121-7 and L.1121-8 of the Public Health Code: - Pregnant, parturient or breastfeeding woman - Minor person (non-emancipated) - Adult person under legal protection (any form of public guardianship) - Adult person incapable of giving consent • Person deprived of liberty for judicial or administrative decision, Person under psychiatric care according to articles L. 3212-1 and L. 3213-1. |
• Patients ayant reçu un traitement par un agoniste au GLP-1, des inhibiteurs de la DPP-4, des inhibiteurs des SGLT2, des thiazolidinediones (TZD), des médicaments hépatoprotecteurs tels que la silymarine (Legalon®) ou l'acide ursodésoxycholique (Cholurso®, Delursan®, Ursolvan®), la vitamine E ou la bétaïne pendant les six mois précédant l'inclusion (3 mois avant la biopsie de référence) • Patients recevant un traitement par insuline rapide (insuline humaine, analogues de l'insuline rapide ou pré-mix) au cours des 6 derniers mois avant la visite d’inclusion • Diabète de type 1 • Patients atteints d'hémochromatose idiopathique • Patients porteurs de l'hépatite B ou C • Insuffisance rénale sévère ou terminale (clairance calculée <30 ml / min selon la formule MDRD) • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la classification de la NYHA • L'alcoolisme chronique. L'investigateur interroge le patient lors de la visite d’inclusion et évalue la consommation d'alcool du patient. Cette consommation doit être limitée à 30g / jour d'alcool pour les hommes et 20g / jour d'alcool pour les femmes • Fibrose hépatique avec un score de Metavir ≥ F3 (pour un score = F3, les patients avec une numération plaquettaire > 120 000 et une concentration d'albumine > 35 g / l peuvent être inclus) ou des saignements gastro-intestinaux • Antécédents de pancréatite aiguë ou chronique • Antécédents personnels ou familiaux de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (MEN2) ou de carcinome médullaire de la thyroïde familiale (FMTC), ou antécédents personnels de carcinome médullaire de la thyroïde non familial • Patients ayant subi une chirurgie bariatrique • Patients ayant reçu un traitement médicamenteux contre l'obésité, notamment l'Orlistat, au cours des 6 derniers mois • Patients présentant une allergie ou une hypersensibilité connue au produit étudié ou à l'un de ses excipients • Toute autre condition jugée incompatible avec la bonne conduite de l'étude telle que déterminée par l'investigateur • Patient ayant participé à une autre recherche biomédicale avec prise d'un médicament expérimental dans les 3 mois précédant la visite d’inclusion ou soumis à une période d'exclusion pour d'autres recherches interventionnelles • Femme en âge de procréer ne disposant pas de moyen de contraception efficace • Personnes visées aux articles L.1121-5, L.1121-7 et L.1121-8 du code de la santé publique: - Femme enceinte, parturiente ou allaitante - Personne mineure (non émancipée) - Personne majeure faisant l'objet d'une mesure de protection légale (tutelle, curatelle, sauvegarde de justice) - Personne majeure hors d’état d’exprimer son consentement • Les personnes privées de liberté par une décision judiciaire ou administrative, les personnes faisant l’objet de soins psychiatriques en vertu des articles L. 3212-1 et L. 3213-1. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of the study is the responder’s proportion difference between the two groups (dulaglutide (TRULICITY®) on top of dietary reinforcement vs. dietary reinforcement alone) after 52 weeks of treatment. A responder is defined as having a decrease of at least two points in the Kleiner score and no worsening of fibrosis on liver histology obtained by liver puncture biopsy. The histological NASH activity score or Kleiner score is measured on three components: steatosis, the necrotic -inflammatory foci and hepatocyte ballooning. |
Le critère d'évaluation principal de l'étude est la différence de proportion de répondeurs entre les deux groupes (dulaglutide (TRULICITY®) en plus du renforcement diététique vs renforcement diététique seul) après 52 semaines de traitement. Un répondeur est défini comme ayant une diminution d'au moins deux points dans le score de Kleiner et aucune aggravation de la fibrose sur l'histologie hépatique obtenue par ponction biopsie hépatique (PBH). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After 52 weeks of treatment |
Après 52 semaines de traitement |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- After 52 weeks of treatment, to assess the effect of dulaglutide (TRULICITY®) add-on to dietary reinforcement on: 1. Fibrosis scores: a. Mean Changes in Fibrosis METAVIR score with distribution of patients into 3 groups according to the evolution of the score: improvement, stability or worsening. b. Mean changes in Fibrotest measurement (six markers dosage: ALT, total bilirubin, GGT, Apolipoprotein A1, alpha 2-macroglobulin, haptoglobin) c. Serum hyaluronic acid 2. Changes in serum levels of liver enzymes ALT and AST 3. Changes in Lipid parameters: a. LDL-cholesterol rate b. HDL-cholesterol rate c. Triglycerides rate 4. Improvement of the glycemic control a. Fasting glucose b. HbA1c 5. Change in body composition assessed by dual-energy x-ray absorptiometry scans. 6. Change in quality of life (Quality of Life, Obesity and Diet Scale - QUOLOD questionnaire)
- At 24 weeks after completion of the treatment, assess the sustainability of dulaglutide (TRULICITY®) treatment on ALT and AST rates as well as on weight. |
- Après 52 semaines de traitement, évaluer l'effet du Dulaglutide (TRULICITY®) en plus du renforcement diététique sur: 1. Scores de la fibrose: a. Changement du score histologique de la fibrose (METAVIR) avec répartition des patients en 3 groupes en fonction de l'évolution du score: amélioration, stabilité ou aggravation. b. Changement du score de fibrose : Fibrotest (dosage de six marqueurs: ALAT, bilirubine totale, GGT, Apolipoprotéine A1, alpha 2-macroglobuline, haptoglobine) c. Taux sérique de l’acide hyaluronique 2. Changement des taux sériques d'enzymes hépatiques ALAT et ASAT 3. Changement des paramètres lipidiques : a. Taux de LDL-cholestérol b. Taux de HDL-cholestérol c. Taux de triglycérides 4. Amélioration du contrôle glycémique : a. Glycémie à jeun b. HbA1C 5. Modification de la composition corporelle mesurée par absorptiométrie à rayons X (DEXA) 6. Modification de la qualité de vie (questionnaire Échelle Qualité de Vie, Obésité et Diététique- EQVOD)
- À 24 semaines après la fin du traitement, évaluer la durabilité du traitement par dulaglutide (TRULICITY®) sur les taux d'ALAT et d'ASAT ainsi que sur le poids. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- After 52 weeks of treatment - At 24 weeks after completion of the treatment |
- Après 52 semaines de traitement - À 24 semaines après la fin du traitement |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
renforcement diététique |
dietary reinforcement |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Dernière visite du dernier patient |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |