| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with unresectable Stage III non-small cell lung cancer (NSCLC), who have not progressed following platinum-based sequential chemoradiation therapy (sCRT) |
| Pacientes con NSCLC en estadio III, no resecable, cuya enfermedad no ha progresado tras quimiorradioterapia secuencial (sCRT) basada en el platino |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A specific type of lung cancer |
| Un tipo específico de cáncer de pulmón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029519 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| - To assess the safety and tolerability profile of durvalumab (MEDI4736) as defined by Grade 3 and Grade 4 TRAEs within 6 months from the initiation of durvalumab (MEDI4736) treatment. |
| Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad del durvalumab (MEDI4736), definido por los TRAEs de Grado 3 y Grado 4, en el plazo de los 6 meses siguientes al inicio del tratamiento con dicho medicamento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the efficacy of durvalumab (MEDI4736) treatment in terms of PFS and OS.
- To further assess the efficacy of durvalumab (MEDI4736) treatment in terms of ORR and DoR.
- To assess the efficacy of durvalumab (MEDI4736) treatment in terms of lung cancer mortality.
- To further assess the safety and tolerability profile of durvalumab (MEDI4736) treatment, including all AEs. |
-Evaluar la eficacia del tratamiento con durvalumab (MEDI4736) en términos de PFS y OS
-Evaluar adicionalmente la eficacia del tratamiento con durvalumab (MEDI4736) en términos de ORR y DoR
-Evaluar la eficacia del tratamiento con durvalumab (MEDI4736) en términos de mortalidad por cáncer de pulmón
-Evaluar ulteriormente el perfil de seguridad y tolerabilidad del tratamiento con durvalumab (MEDI4736), incluidos todos los AEs. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Genetic research (Appendix D of study protocol, dated 16 Jul 2018)
Rationale and Objectives
Genetic variation may impact a patient’s response to therapy, susceptibility to, and severity and PD. Variable response to therapy may be due to genetic determinants that impact drug absorption, distribution, metabolism, and excretion; MOA of the drug; disease aetiology; and/or molecular subtype of the disease being treated. Therefore, where local regulations and IRB/IEC allow, a blood sample will be collected for DNA analysis from consenting patients.
AstraZeneca intends to collect, analyse, and store DNA for genetic research to explore how genetic variations may affect clinical parameters, risk and prognosis of diseases, and the response to medications. Genetic research may lead to better understanding of diseases, better diagnosis of diseases or other improvements in health care and to the discovery of new diagnostics, treatments or medications.
In addition, collection of DNA samples from populations with well described clinical characteristics may lead to improvements in the design and interpretation of clinical studies and, possibly, to genetically guided treatment strategies.
All patients will be asked to participate in this genetic research. Participation is voluntary and if a patient declines to participate there will be no penalty or loss of benefit. The patient will not be excluded from any aspect of the main study. |
Investigación genética (Apéndice D del protocolo de estudio, fechado el 16 de julio de 2018)
Justificación y Objetivos
La variación genética puede afectar la respuesta del paciente a la terapia, la susceptibilidad y la gravedad y la PD. La respuesta variable al tratamiento puede deberse a determinantes genéticos que impactan la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco; MOA de la droga; etiología de la enfermedad; y / o subtipo molecular de la enfermedad a tratar. Por lo tanto, cuando las regulaciones locales y EC lo permitan, se tomará una muestra de sangre para el análisis de ADN de los pacientes que consientan.
AstraZeneca tiene la intención de recopilar, analizar y almacenar ADN para la investigación genética y explorar cómo las variaciones genéticas pueden afectar los parámetros clínicos, el riesgo y el pronóstico de las enfermedades y la respuesta a los medicamentos. La investigación genética puede conducir a una mejor comprensión de las enfermedades, un mejor diagnóstico de enfermedades u otras mejoras en la atención de la salud y al descubrimiento de nuevos diagnósticos, tratamientos o medicamentos.
Además, la recolección de muestras de ADN de poblaciones con características clínicas bien descritas puede conducir a mejoras en el diseño e interpretación de los estudios clínicos y, posiblemente, a estrategias de tratamiento guiadas genéticamente.
A todos los pacientes se les pedirá que participen en esta investigación genética. La participación es voluntaria y si un paciente se niega a participar, no habrá penalización ni pérdida de beneficios. El paciente no será excluido de ningún aspecto del estudio principal. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Informed consent as detailed in the protocol.
- 18 years or older at the time of signing the ICF.
- Histologically-or cytologically-documented NSCLC with locally-advanced, unresectable Stage III disease (according to the IASLC Staging Manual Version 8 [IASLC 2016]). Positron emission tomography (PET)/CT, MRI of the brain, and endobronchial ultrasound with biopsy are highly encouraged at diagnosis.
- Receipt of sCRT which must have been completed within 28 days prior to first IP dose administration in the study as defined in the protocol.
- Patients must not have progressed following platinum-based sCRT, as per Investigator-assessed RECIST 1.1 criteria as defined in the protocol.
- Must have a life expectancy of at least 12 weeks at enrolment.
- WHO/ECOG PS ≤2.
- Adequate organ and marrow function at enrolment as defined in the protocol.
- Body weight >30 kg at enrolment and first IP dose administration.
- Male or female.
- Evidence of post-menopausal status, or negative urinary or serum pregnancy test for female pre-menopausal patients. Women will be considered post-menopausal if they have been amenorrheic for 12 months without an alternative medical cause. Age-specific requirements are detailed in the protocol. |
- Consentimiento informado (CI) según se detalla en el protocolo.
- Edad igual o superior a 18 años en el momento de la firma del documento de consentimiento informado.
- Cáncer de pulmón no microcítico (non-small cell lung cancer, NSCLC) documentado histológica o citológicamente, con enfermedad en estadio III (según el Manual de Estadificación de la IASLC, Versión 8 [IASLC 2016]), no resecable. Es muy recomendable la práctica de tomografía por emisión de positrones (PET)/tomografía computarizada (CT), resonancia magnética (MRI) de cerebro y ecografía endobronquial con biopsia en el diagnóstico.
- Recepción de quimiorradioterapia secuencial (sequential chemoradiation therapy, sCRT), que deberá haber concluido en el plazo de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis del producto en investigación (investigational product, IP) en el estudio, tal como se establece en el protocolo.
- Los pacientes no deberán haber presentado progresión de la enfermedad tras quimiorradioterapia secuencial basada en el platino, según los criterios RECIST 1.1 evaluados por el investigador, tal como se establece en el protocolo.
- Esperanza de vida de como mínimo 12 semanas en el momento de la inclusión.
- Estado funcional de la OMS/el ECOG ≤2.
- Adecuada funcionalidad orgánica y medular en el momento de inclusión, tal como se establece en el protocolo.
- Peso corporal >30 kg en el momento de inclusión y en el momento de administración de la primera dosis del producto en investigación.
- Varón o mujer.
- Evidencia de posmenopausia o prueba de embarazo en orina o en suero negativa en el caso de las pacientes premenopáusicas. Se considerará posmenopáusica a toda mujer en amenorrea desde hace 12 meses sin una causa médica alternativa. En el protocolo se establecen ciertos requisitos en función de la edad. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients with locally-advanced NSCLC whose disease has progressed following platinum-based sCRT.
- Patients who have disease considered for surgical treatment as part of their care plan, such as Pancoast or superior sulcus tumours.
- Mixed small-cell lung cancer and NSCLC histology.
- History of allogeneic organ transplantation.
- Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [eg, colitis or Crohn’s disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves’ disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis, etc]). Exceptions to this criterion are defined in the protocol.
- Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, ILD, serious chronic GI conditions associated with diarrhoea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs, or compromise the ability of the patient to give written informed consent.
- History of another primary malignancy except for:
-- Malignancy treated with curative intent and with no known active disease ≥5 years before the first dose of IP and of low potential risk for recurrence.
-- Adequately treated non-melanoma skin cancer or lentigo maligna without evidence of disease.
-- Adequately treated carcinoma in situ without evidence of disease.
- History of leptomeningeal carcinomatosis.
- History of active primary immunodeficiency.
- Active infection including tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C virus (HCV), or human immunodeficiency virus (HIV). Patients with a past or resolved hepatitis B virus (HBV) infection are eligible. Patients positive for hepatitis C antibody are eligible only if polymerase chain reaction is negative for HCV ribonucleic acid (RNA).
- Any unresolved toxicity of NCI CTCAE Grade ≥2 from previous anticancer therapy with the exception of alopecia, vitiligo, and the laboratory values defined in the inclusion criteria. More details to be found in the protocol.
- Known allergy or hypersensitivity to durvalumab (MEDI4736) or any of the IP excipients.
- Patients who have received cCRT for locally-advanced NSCLC, or who received sCRT with at least 2 concomitant CRT cycles. Prior surgical resection (ie, Stage I or II) is permitted.
- Receipt of live attenuated vaccine within 30 days prior to the first dose of IP.
- Major surgical procedure (as defined by the Investigator) within 28 days prior to the first dose of IP.
- Prior exposure to immune-mediated therapy, including but not limited to, other anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1, and anti-PD-L2 antibodies, excluding therapeutic anticancer vaccines.
- Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose of IP. Exceptions to this criterion are detailed in the protocol.
- Previous IP assignment in the present study.
- Concurrent enrolment in another clinical study, unless it is an observational clinical study or the follow-up period of an interventional study.
- Participation in another clinical study with an IP during the 4 weeks prior to the first IP dose administration.
- Prior randomisation or treatment in a previous durvalumab (MEDI4736) ± tremelimumab clinical study regardless of treatment arm assignment.
- Female patients who are pregnant or breastfeeding or male or female patients of reproductive potential who are not willing to employ effective birth control from screening to 90 days after the last dose of IP.
- Judgment by the Investigator that the patient is unsuitable to participate in the study and the patient is unlikely to comply with study procedures, restrictions, and requirements.
- Genetic research study (optional): Exclusion criteria for participation in the optional (DNA) genetic research component of the study include:
-- Previous allogeneic bone marrow transplant.
-- Non-leukocyte-depleted whole blood transfusion in 120 days of genetic sample collection. |
.Pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado cuya enfermedad haya progresado tras sCRT basada en el platino.
.Pacientes con enfermedad susceptible de cirugía como parte de su plan de tto. ,como tumor de Pancoast o del Histología mixta de carcinoma pulmonar microcítico y no microcítico.
.Antecedentes de trasplante alogénico de órgano.
.Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios documentados, activos o previos (tales como enfermedad inflamatoria intestinal [p.ej., enfermedad de Crohn], diverticulitis [excepto diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.].En el protocolo se establecen ciertas excepciones a este criterio.
.Enfermedad intercurrente no controlada, como, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática, HTA no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardiaca, neumopatía instersticial, trastornos digestivos crónicos importantes que cursen con diarrea, o trastornos psiquiátricos o situaciones sociales que dificulten el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumento considerable del riesgo de acontecimientos adversos, o compromiso de la capacidad del paciente para otorgar su CI por escrito.
.Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto:
-Neoplasia maligna tratada con intención curativa, sin enfermedad activa conocida desde >/= 5 años antes de la primera dosis del producto en investigación y con escaso riesgo teórico de recidiva.
-Carcinoma cutáneo no melanómico o lentigo maligno, adecuadamente tratados, sin signos de enfermedad.
-Carcinoma in situ adecuadamente tratado, sin signos de enfermedad.
.Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
.Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
.Infección activa, como tuberculosis, hepatitis B, virus de la hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana. Sí son elegibles los pacientes con infección pasada o resuelta por el virus de la hepatitis B. Los pacientes con positividad de anticuerpos contra la hepatitis C solo serán elegibles si presentan un resultado negativo en la prueba de ácido ribonucleico (RNA) del HCV mediante reacción en cadena de la polimerasa.
.Toda toxicidad de grado >/=2 de los NCI CTCAE no resuelta del tratamiento antineoplásico previo, excepto alopecia, vitiligo y los valores de laboratorio que se establecen en los criterios de inclusión. Podrán encontrarse más detalles en el protocolo.
.Alergia o hipersensibilidad conocidas al durvalumab (MEDI4736) o a cualquiera de los excipientes del producto en investigación.
.Pacientes que hayan recibido quimiorradioterapia concomitante por cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o que hayan recibido quimiorradioterapia secuencial con al menos 2 ciclos concomitantes de quimiorradioterapia. Se permite la resección quirúrgica previa (es decir, estadio I o II).
.Recepción de una vacuna de gérmenes vivos atenuados en el plazo de los 30 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación.
.Procedimiento quirúrgico mayor (según la definición del Investigador) en el plazo de los 28 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación.
.Exposición previa a inmunoterapia, como, entre otros, anticuerpos anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-PD-L2, con exclusión de las vacunas antineoplásicas terapéuticas.
.Tto. actual o previo con inmunosupresores en el plazo de los 14 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación. En el protocolo se establecen ciertas excepciones a este criterio.
.Asignación previa al producto en investigación en el presente estudio.
.Inclusión simultánea en otro estudio clínico, salvo que se trate de un estudio clínico de observación o el periodo de seguimiento de un estudio intervencionista.
.Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las 4 semanas previas a la administración de la primera dosis del producto en investigación.
.Aleatorización o tratamiento previos en un estudio clínico anterior con durvalumab ± tremelimumab, con independencia del grupo de tto. asignado.
.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o pacientes de ambos sexos potencialmente fértiles que no estén dispuestos a emplear anticonceptivos efectivos desde la selección hasta 90 días después de la última dosis del producto en investigación.
.Paciente inadecuado para participar en el estudio y que sea improbable que vaya a cumplir con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio, en opinión del Investigador.
.Estudio de investigación genética (opcional): Los criterios de exclusión para participar en el componente de investigación genética (DNA) opcional del estudio comprenden:
-Trasplante alogénico de médula ósea previo.
-Transfusión de sangre completa no desleucocitada en los 120 días previos a la recogida de la muestra para el estudio genético. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Grade 3 or Grade 4 TRAEs |
| TRAEs de Grado 3 y Grado 4 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Patients will receive IMP every 4 weeks (q4w) for a maximum of 24 months.
Efficacy for all patients will be assessed every 8 weeks (q8w) for the first 12 months and every 12 weeks (q12w) thereafter, until disease progression; plus an additional follow-up scan is performed if clinically feasible. Additional scans can be completed per standard practice post disease progression.
Patients who have discontinued treatment will be followed up for 90 days after IP discontinuation, and thereafter followed up with tumour assessments until RECIST 1.1-defined radiological PD plus an additional follow-up scan or until death (whichever comes first). |
Los pacientes recibirán el PI cada 4 semanas durante un máximo de 24 meses.
La eficacia se evaluará, para todos los pacientes, cada 8 semanas durante los 12 primeros meses y cada 12 semanas posteriormente, hasta la confirmación de la progresión de la enfermedad;más un escáner adicional de seguimiento será realizados si son clínicamente viables.Escáneres adicionales pueden ser realizados por práctica habitual tras la progresión de la enfermedad.
Los pacientes que abandonen el tto. serán seguidos durante los 90 días siguientes a la suspensión del PI y, posteriormente, con evaluaciones del tumor hasta la observación de PD radiológica definida según RECIST 1.1 más un examen radiológico de seguimiento o hasta su fallecimiento (dependiendo de la primera de estas situaciones que tenga lugar). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Median PFS according to RECIST 1.1 as assessed by the Investigator.
- PFS12 and PFS24 according to RECIST 1.1 as assessed by the Investigator.
- Median OS, OS12, OS24, and OS36.
- ORR according to RECIST 1.1 as assessed by the Investigator.
- DoR according to RECIST 1.1 as assessed by the Investigator.
- Lung cancer mortality.
- AEs, SAEs, AESIs, imAEs, physical examinations, vital signs including BP, pulse, ECGs, and laboratory findings including clinical chemistry, haematology and urinalysis. |
-Medianas de la supervivencia sin progresión (PFS) según RECIST 1.1 evaluadas por el investigador.
-PFS12 y PFS24 según RECIST 1.1 evaluadas por el investigador.
-Medianas de supervivencia global (OS),OS12, OS24 y OS36.
-Tasa de respuesta objetiva (ORR) según RECIST 1.1 evaluadas por el investigador.
- Duración de la respuesta (DoR) según RECIST 1.1 evaluadas por el investigador.
- Mortalidad de cáncer de pulmón.
- AEs, SAEs, AESIs, imAEs, exploraciones físicas, constantes vitales (BP, pulso), ECGs y determinaciones de laboratorio, tales como bioquímica sérica, hematología y análisis de orina |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Patients will receive IMP every 4 weeks (q4w) for a maximum of 24 months.
Efficacy for all patients will be assessed every 8 weeks (q8w) for the first 12 months and every 12 weeks (q12w) thereafter, until disease progression; plus an additional follow-up scan is performed if clinically feasible. Additional scans can be completed per standard practice post disease progression.
Patients who have discontinued treatment will be followed up for 90 days after IP discontinuation, and thereafter followed up with tumour assessments until RECIST 1.1-defined radiological PD plus an additional follow-up scan or until death (whichever comes first).
All patients in the study should be followed up for survival every 12 weeks until death, withdrawal of consent, or the end of the study. |
Los pacientes recibirán el PI cada 4 semanas durante un máximo de 24 meses.
La eficacia se evaluará, para todos los pacientes, cada 8 semanas durante los 12 primeros meses y cada 12 semanas posteriormente, hasta la confirmación de la progresión de la enfermedad;más un escáner adicional de seguimiento será realizados si son clínicamente viables .Escáneres adicionales pueden ser realizados por práctica habitual tras la progresión de la enfermedad.
Los pacientes que abandonen el tto. serán seguidos durante los 90 días siguientes a la suspensión del PI y, posteriormente, con evaluaciones del tumor hasta la observación de PD radiológica definida según RECIST 1.1 más un examen radiológico de seguimiento o hasta su fallecimiento (dependiendo de la primera de estas situaciones que tenga lugar). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarker; Quality of life |
| Biomarcadores, Calidad de vida |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 41 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the last visit of the last patient undergoing the study, i.e. LPLV. |
| El final del estudio se definie como la última visita e el último paciente que se someta al estudio, LPLV. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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