| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of MG, with an initial focus on patients with gMG treated with M281 injection and evaluation of the expected reduce of circulating levels of antibodies by blocking IgG recycling, including the pathogenic autoantibodies that cause MG, and to ameliorate manifestations of the disease. |
| Tratamiento de MG, con un enfoque inicial en pacientes con gMG tratados con inyección de M281 y evaluación de la reducción esperada de los niveles circulantes de anticuerpos mediante el bloqueo del reciclado de IgG, incluidos los autoanticuerpos patógenos que causan MG, y para mejorar las manifestaciones de la enfermedad. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of Myasthenia gravis (neuromuscular disease) to evaluate the safety efficacy and tolarability of M281 Inj. in patients who have unsufficient clinical response to ongoing standard therapy. |
| Tratamiento de miastenia gravis (enf. neuromuscular) para evaluar la eficacia de seguridad y tolerabilidad de M281 Inj. en pac. q tienen una respuesta clínica insuficiente al tto. estándar en curso. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028417 |
| E.1.2 | Term | Myasthenia gravis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of treatment with M281 injection in patients with gMG who have an insufficient clinical response to ongoing, stable standard of care therapy.
To determine the efficacy of M281 injection for gMG as measured by the change in Myasthenia Gravis – Activities of Daily Living (MG-ADL) score.
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Los objetivos principales consisten en evaluar:
• La seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con M281 inyectable en pacientes con miastenia gravis generalizada (MGg) que presentan una respuesta clínica insuficiente al tratamiento de referencia estable y en curso.
• La eficacia de M281 inyectable en el tratamiento de la MGg, determinada mediante la variación de la puntuación MG-ADL (Miastenia gravis–actividades cotidianas). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of M281 injection as measured by changes in the Quantitative Myasthenia
Gravis (QMG) score and the revised Myasthenia Gravis Quality of Life - 15 Scale (MG-QoL15r).
To determine the pharmacokinetics (PK) of M281 injection.
To estimate the pharmacodynamic (PD) activity of M281 injection as measured by effects on total
serum immunoglobulin (Ig)G concentrations. |
Los objetivos secundarios consisten en evaluar:
• La eficacia de M281 inyectable, determinada mediante las variaciones de las puntuaciones QMG (Escala cuantitativa de miastenia gravis) y MG QoL15r (Escala de calidad de vida en la miastenia gravis 15, revisada).
• La farmacocinética (FC) de M281 inyectable.
• La actividad farmacodinámica (FD) de M281 inyectable determinada mediante los efectos sobre las concentraciones de inmunoglobulina (Ig)G sérica total. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Is a male or female outpatient ≥18 years of age.
2. Has a documented history of gMG and clinical signs/symptoms of gMG.
3. Has a documented diagnosis of gMG by a positive serologic test for a gMG-related pathogenic autoantibody (anti-AChR or anti-MuSK autoantibodies), confirmed at Screening, and is on stable therapy for MG. If the patient receives the first dose of M281 before the Screening results are available and the results are subsequently negative, the patient may be replaced.
4. Has a Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) Clinical Classification Class II, III, or IVa at Screening.
5. Has a QMG score of ≥12 at Screening and Baseline.
6. If taking a glucocorticosteroid, the patient must provide/obtain documentation showing the dose and regimen has been stable for at least 4 weeks prior to Screening.
7. If taking an acetylcholinesterase inhibitor, the patient must provide/obtain documentation
showing the dose and regimen has been stable for at least 2 weeks prior to randomization on Day 1.
8. If taking statins at Screening, the patient must provide/obtain documentation showing the dose and regimen has been stable for at least 2 months prior to Screening.
9. If currently receiving immunosuppressants, the patient must provide/obtain documentation showing that the patient has been on the given immunosuppressant for ≥6 months and has been on a stable dose for ≥3 months prior to Screening. Allowed concomitant immunosuppressants are azathioprine, mycophenolate mofetil/ mycophenolic acid, methotrexate, cyclosporine, tacrolimus, or cyclophosphamide.
10. Has total serum IgG, serum albumin, and serum calcium concentrations within the normal range of the reference laboratory at Screening.
11. Has sufficient venous access to allow drug administration by infusion and blood sampling as per the protocol.
12. Is up to date on all age-appropriate vaccinations as per routine local medical guidelines.
13. Women of childbearing potential, defined as women physiologically capable of becoming pregnant, must have a negative serum pregnancy test at the Screening visit and a negative urine pregnancy test at Baseline. Menopausal women must have an elevated serum follicle-stimulating hormone level (FSH) at Screening; if the FSH is not elevated, they are considered to be of childbearing potential and must have a negative serum pregnancy test at Screening and a negative urine pregnancy test at Baseline to be eligible.
14. Women of childbearing potential (including menopausal women who do not have elevated FSH) must agree to remain totally abstinent (ie, refrain from sexual intercourse during the study) or to consistently use a reliable and highly effective method of contraception (eg, condom plus diaphragm, condom plus spermicide, diaphragm plus spermicide, or intrauterine device or oral/injectable/implanted hormonal contraceptive used in combination with an additional barrier method) during the study and for 30 days after the last study treatment.
Note: Periodic abstinence (Calendar, symtothermal, post-ovulation methods), withdrawal (coitus interruptus), spermicides only, and lactational amenorrhoea method are not acceptable methods of contraception. Female condom and male condom should not he used together.
15. Male patients must agree to remain totally abstinent (ie, refrain from sexual intercourse during the study) or to consistently use a reliable and highly effective method of contraception (eg, condom plus diaphragm, condom plus spermicide, diaphragm plus spermicide, or intrauterine device or oral/injectable/implanted hormonal contraceptive used in combination with an additional barrier method) to avoid pregnancy of the patient’s partner(s) during the study and for 100 days following the last study treatment, unless the patient provides documentation of a vasectomy at least 6 months prior to Screening. Male patients must also abstain from sperm donation during the study and for 100 days following the last treatment.
Note: Periodic abstinence (calendar, symptothermal, post-ovulation methods), withdrawal (coitus interruptus), spermicides onlye, and lactational amenorrhoea method are not acceptable methods of contraception. Female condom and male condom should not be used together.
16. A patient using herbal, naturopathic, and traditional Chinese remedies and ayurvedic and nutritional supplements is eligible if the use of these medications is acceptable to the Investigator. These remedies must be at a stable dose and regimen using the same preparation for ≥2 months prior to Screening.
17. Is able to understand and voluntarily provide written informed consent to participate in the study and comply with all study procedures. |
1. Pacientes ambulatorios de ambos sexos de 18 años o más.
2. Antecedentes documentados de miastenia grave generalizada (MGg) y signos/síntomas clínicos de MGg.
3. Diagnóstico documentado de MGg mediante una prueba serológica positiva para un autoanticuerpo patógeno relacionado con la MGg (autoanticuerpos anti-AChR o anti-MuSK), confirmado en la selección, y en tratamiento estable para la MG. Si el paciente recibe la primera dosis de M281 antes de que los resultados de la selección estén disponibles y, posteriormente, estos son negativos, el paciente podrá ser sustituido.
4. Clase II, III o IVa de clasificación clínica de la Myastenia Gravis Foundation of America (MGFA) en la selección.
5. Puntuación QMG ≥12 en la selección y el momento basal.
6. Si el paciente está tomando un glucocorticoide, deberá aportar/obtener documentación que demuestre que la dosis y la pauta se han mantenido estables durante al menos 4 semanas antes de la selección.
7. Si el paciente está tomando un inhibidor de la acetilcolinesterasa, deberá aportar/obtener documentación que demuestre que la dosis y la pauta se han mantenido estables durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización el día 1.
8. Si el paciente está tomando estatinas en el momento de la selección, deberá aportar/obtener documentación que demuestre que la dosis y la pauta se han mantenido estables durante al menos 2 meses antes de la selección.
9. En caso de estar recibiendo inmunodepresores, el paciente deberá aportar/obtener documentación que demuestre que ha recibido el inmunodepresor correspondiente durante ≥6 meses y que ha mantenido una dosis estable durante ≥3 meses antes de la selección. Los inmunodepresores concomitantes permitidos son: azatioprina, micofenolato mofetilo/ácido micofenólico, metotrexato, ciclosporina, tacrólimus o ciclofosfamida.
10. Concentraciones séricas totales de IgG, albúmina y calcio dentro del intervalo normal del laboratorio de referencia en la selección.
11. Acceso venoso suficiente para permitir la administración del fármaco mediante infusión y la obtención de muestras de sangre conforme al protocolo.
12. Haber recibido todas las vacunas apropiadas para la edad según las directrices médicas locales habituales.
13. Las mujeres en edad fértil, definidas como las fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas, deberán tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo en orina negativa en la visita basal. Las mujeres menopáusicas deberán tener una concentración sérica elevada de folitropina (FSH) en la selección; si la folitropina no está elevada, se considerarán en edad fértil y deberán tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa en el momento basal para poder participar.
14. Las mujeres en edad fértil (incluidas las mujeres menopáusicas que no presenten elevación de la folitropina) deberán comprometerse a mantener la abstinencia o a utilizar de forma sistemática un método anticonceptivo fiable y muy eficaz (p. ej., preservativo más diafragma, preservativo más espermicida, diafragma más espermicida, dispositivo intrauterino o anticonceptivo hormonal oral/inyectable/implantado utilizado en combinación con un método de barrera adicional) durante el estudio y durante 30 días después del último tratamiento del estudio.
15. Los varones deberán comprometerse a mantener la abstinencia o a utilizar de forma sistemática un método anticonceptivo fiable y muy eficaz (p. ej., preservativo más diafragma, preservativo más espermicida, diafragma más espermicida o dispositivo intrauterino o anticonceptivo hormonal oral/inyectable/implantado en combinación con un método de barrera adicional) para evitar el embarazo de la pareja del paciente durante el estudio y durante al menos 30 días después del último tratamiento, a menos que el paciente proporcione documentación de una vasectomía practicada como mínimo 6 meses antes de la selección. Los pacientes varones también deberán abstenerse de donar semen durante el estudio y durante los 30 días siguientes al último tratamiento.
16. Los pacientes que utilicen remedios de herboristería, naturopáticos y chinos tradicionales, así como suplementos ayurvédicos y nutricionales, podrán participar si el investigador lo considera aceptable. Estos remedios se deberán haber administrado en una dosis y una pauta estables, con el mismo preparado, durante ≥2 meses antes de la selección.
17. Capacidad para comprender y otorgar voluntariamente el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio y pata cumplir todos los procedimientos del estudio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Has MGFA Class I, IVb, or V disease, or presence of MG crisis (MGFA Class V) at Screening or Baseline, history of MG crisis within 1 month of the Screening visit, or fixed weakness (and/or ‘burnt out’ MG).
2.Has received rituximab or eculizumab within 12 months prior to Screening.
3.Has received plasmapheresis, immunoadsorption therapy, or IVIG within 6 weeks prior to randomization on Day 1.
4.Has a serious or clinically significant infection
5.Has a chronic infection
6.Has any confirmed or suspected clinical immunodeficiency syndrome not related to treatment of his/her gMG, including human immunodeficiency virus (HIV) infection, or
has a family history of congenital or hereditary immunodeficiency.
7.Has a positive or equivocal QuantiFERON®-TB Gold test, and/or a known close exposure to family or individuals known to have tuberculosis.
8.Has had a splenectomy.
9.Received treatment for malignancy within the 5 years prior to Screening, with the exceptions of properly treated basal or squamous cell carcinoma of the skin or properly treated carcinoma in situ of the cervix.
10.Has a hypersensitivity to M281 or any constituent of the study drug solution.
11.Has had a prior severe drug reaction that included shock or severe hypersensitivity. |
1. Enfermedad de clase I, IVb o V de la MGFA, o presencia de crisis de MG (clase V de la MGFA) en la selección o el momento basal, antecedentes de crisis de MG en el mes previo a la visita de selección o debilidad fija (o MG en fase de desgaste). Si el estado clínico del paciente cambia de tal forma que el paciente cumpla el criterio de inclusión n.º 4 (clase clínica II, III o IVa de la MGFA), podrá someterse una vez más al proceso de selección.
2. Tratamiento con rituximab o eculizumab en los 12 meses previos a la selección.
3. Tratamiento con plasmaféresis, inmunoadsorción o IgIV en las 6 semanas previas a la aleatorización el día 1.
4. Presencia de una infección grave
5. Presencia de una infección crónica.
6. Presencia o sospecha de un síndrome de inmunodeficiencia clínica no relacionado con el tratamiento de la MGg, incluida la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o antecedentes familiares de inmunodeficiencia congénita o hereditaria.
7. Resultado positivo o dudoso de la prueba QuantiFERON®-TB Gold o exposición estrecha conocida a familiares o personas con tuberculosis.
8. Esplenectomía.
9. Tratamiento por una neoplasia maligna en los 5 años previos a la selección, a excepción de un carcinoma basocelular o epidermoide de la piel debidamente tratado o un carcinoma in situ del cuello uterino debidamente tratado.
10. Hipersensibilidad a M281 o a alguno de los componentes de la solución del fármaco del estudio.
11. Reacción farmacológica grave previa que cursara con shock o hipersensibilidad grave. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. M281 safety will be evaluated in terms of the incidence of AEs compared to placebo.
2. Change of MG-ADL score for each treatment group from baseline to Day 57. It will be evaluated via dose-response analyses and with mixed-effects model repeated measures (MMRM) analyses. |
• La seguridad de M281 se evaluará en términos de la incidencia de EA en comparación con el placebo.
• Variación de la puntuación total MG-ADL entre el momento basal y el día 57 en cada grupo de tratamiento. En el análisis principal de la eficacia se utilizará un modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas (MMMR). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Dose-respond analyses and MMRM analyses will be performed using data from Day 15, 29, 43 and 57. MMRM analyses will include variables for baseline MG-ADL score, treatment-by-study week interaction, and autoantibody type, with variance-covariance structure assumed as compound symmetry. |
| El criterio de valoración principal de la eficacia será la variación de la puntuación total MG-ADL entre el momento basal y el día 57 en cada grupo de tratamiento en comparación con placebo. En el análisis principal de la eficacia se utilizará un modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas (MMMR) que incluirá los datos de los días 15, 29, 43 y 57. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. A model-based analysis of total MG-ADL score change from Baseline and difference from placebo in relationship to total serum IgG percent of Baseline and treatment frequency. All five study arms will be included in a simultaneous analysis of total MG-ADL score as a function of total serum IgG (Baseline to Day 57).
2. A model-based analysis of total MG-ADL score change from Baseline and difference from placebo during the study as a response to percent change in total serum IgG (Baseline to Day 57), for patients positive for anti-AChR antibodies only
3. Responder analysis: number of patients with a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or ≥8-point improvement in total MG-ADL score from Baseline to Day 57
4. Change in total QMG score from Baseline to Day 57
5. Change in total MG-QoL15r score from Baseline to Day 57
6. Shift in MGFA classification from Baseline to Day 57 for each treatment group
7. Change in total serum IgG from Baseline to Day 57 for each treatment group
8. Change in total MG-ADL, QMG, and MG-QoL15r scores over time after the last dose
9. Responder analysis: number of patients with a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, or ≥8-point improvement in total QMG score over time after the last dose
10. Shift in MGFA classification over time after the last dose
11. Change in total serum IgG over time after the last dose |
1. Análisis basado en un modelo de la variación de la puntuación total de MG-ADL con respecto al momento basal y la diferencia con el placebo en cuanto a la relación con el porcentaje total de IgG sérica del momento basal y la frecuencia del tratamiento. Se incluirá a los cinco grupos del estudio en un análisis simultáneo de la puntuación total de MG-ADL en función de la IgG sérica total (desde el momento basal hasta el día 57).
2. Análisis basado en un modelo de la variación de la puntuación total de MG-ADL con respecto al momento basal y la diferencia con el placebo durante el estudio como respuesta a la variación porcentual de la IgG sérica total (entre el momento basal y el día 57), solo en los pacientes con anticuerpos anti-AChR
3. Análisis de los respondedores: número de pacientes con una mejoría de 2, 3, 4, 5, 6, 7 o ≥ 8 puntos en la puntuación total de MG-ADL entre el momento basal y el día 57
4. Variación de la puntuación total de QMG entre el momento basal y el día 57
5. Variación de la puntuación total de MG-QoL15r entre el momento basal y el día 57
6. Variación de la clasificación MGFA entre el momento basal y el día 57 en cada grupo de tratamiento.
7. Variación de la IgG sérica total entre el momento basal y el día 57 en cada grupo de tratamiento.
8. Variación de las puntuaciones totales de MG-ADL, QMG y MG-QoL15r a lo largo del tiempo después de la última dosis
9. Análisis de los respondedores: número de pacientes con una mejoría de 2, 3, 4, 5, 6, 7 o ≥ 8 puntos de la puntuación total de QMG a lo largo del tiempo después de la última dosis
10. Variación de la clasificación MGFA a lo largo del tiempo después de la última dosis
11. Variación de la IgG sérica total a lo largo del tiempo después de la última dosis
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The model-based analysis of total MG-ADL score change from Baseline, change from placebo will assess a set of monotonic models to define the effect of IgG lowering on MG-ADL changes from baseline to Day 57. The models will be averaged and the effects will be summarized by median IgG lowering for each of the treatment groups. A second analysis will perform the same model-based assessment (from Baseline to Day 57) including only patients positive for anti-AChR antibodies. |
| En el análisis basado en el modelo de la variación de la puntuación total de MG-ADL con respecto al momento basal, la variación con respecto al placebo evaluará un grupo de modelos monotónicos para definir el efecto de la disminución de IgG en las variaciones de MG-ADL con respecto al momento basal. Los modelos serán promediados (ponderación mediante el criterio de información de Akaike) y los efectos se resumirán por la mediana de la disminución de la IgG en cada uno de los grupos de tratamiento. En un segundo análisis se hará la misma evaluación basada en un modelo que incluirá únicamente a los pacientes con anticuerpos anti-AChR positivos. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity Assessments, Biomarkers |
| Evaluaciones de Inmunogenicidad, Biomarcadores |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The study includes a Screening Period of up to 4 weeks, an 8-week Treatment Period, and an 8-week follow-up period (beginning after the last infusion). Last visit of the patient will take place at Day 113. Total study duration is 20 weeks. |
| El estudio incluye un Periodo de 4 semanas de Screening, un periodo de 8 semanas de tratamiento, un periodo de 8 semanas de seguimiento (que comienza después de la última inyección). La última visita del paciente tendrá lugar el día 113. La duración del estudio total es de 20 semanas. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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