| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| pemphigus vulgaris [PV] or pemphigus foliaceus [PF] |
| Pénfigo Vulgar o Pénfigo foliáceo |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052802 |
| E.1.2 | Term | Pemphigus vulgaris |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004858 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10057054 |
| E.1.2 | Term | Pemphigus foliaceous |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004858 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Efficacy objectives
• To evaluate the efficacy of PRN1008 in achieving durable CR on low to zero doses of oral corticosteroid (CS) and on the timecourse of quantitative disease activity scores
• To assess the ability of PRN1008 to reduce CS exposure and the adverse effects of CS
• To evaluate the time to specified clinical endpoints
• To assesss the longer term durability of CR
Safety Objectives
• To evaluate the safety of PRN1008
• To evaluate differences in potentially CS-related adverse events |
Objetivos de eficacia
•Evaluar la eficacia de PRN1008 para lograr una RC duradera con dosis nulas o bajas de corticoesteroides (CE) orales y en el curso temporal de las puntuaciones cuantitativas de actividad de la enfermedad.
•Evaluar la capacidad de PRN1008 de disminuir la exposición a los CE y los efectos adversos de los CE.
•Evaluar el tiempo hasta alcanzar los criterios de valoración clínicos especificados.
•Evaluar la durabilidad de la RC a más largo plazo. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
PK/PD Objectives
• To evaluate the population pharmacokinetics (PK) of PRN1008
• To evaluate pharmacodynamic (PD) effects of PRN1008 on anti-desmoglein (anti-dsg) autoantibody titers (anti-dsg1 and anti-dsg3)
Exploratory Objectives
• To examine the effects of PRN1008, if any, of the baseline covariates on PK and/or PD, and the relationship between PK, PD, and efficacy
• To examine the effect of PRN1008 on the costs of hospitalizations, outpatient medical visits, adverse events, concomitant medication use and other relevant health economic outcomes
• To examine the temporal relationship of change from baseline in Pemphigus Disease Area Index (PDAI) total activity score and quality of life and health economic measures |
Objetivos de FC/FD
•Evaluar la farmacocinética (FC) poblacional de PRN1008
•Evaluar los efectos farmacodinámicos (FD) de PRN1008 en los títulos de autoanticuerpos antidesmogleína (anti-dsg) (anti-dsg1 y anti-dsg3)
Objetivos exploratorios
•Examinar los efectos de PRN1008, en su caso, de las covariables iniciales en la FC y/o FD, así como la relación entre la FC, la FD y la eficacia
•Examinar el efecto de PRN1008 en el coste de las hospitalizaciones, las visitas médicas ambulatorias, los acontecimientos adversos, el uso de medicamentos concomitantes y otros resultados pertinentes de economía sanitaria
•Examinar la relación temporal del cambio desde el inicio en la puntuación de la actividad total del Índice del área de enfermedad del pénfigo (PDAI) y las medidas de calidad de vida y de economía sanitaria |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients, aged 18 to 80 years old with moderate to severe, newly diagnosed or relapsing PV or PF, with a clinical presentation and histopathology consistent with PV or PF.
2. Positive circulating anti-dsg1 or 3 autoantibody titer
3. PDAI score of at least 9 points for relapsing patients (diagnosed > 6 months prior to Screening) or at least 15 points for newly diagnosed patients (diagnosed ≤ 6 months prior to Screening)
4. Body mass index (BMI) > 17.5
5. Adequate hematologic, hepatic, and renal function (absolute neutrophil count ≥ 1.5 × 109/L, hemoglobin (Hgb) > 9 g/dL, platelet count ≥ 100 × 109/L, aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) ≤ 1.5 × upper limit of normal (ULN), albumin ≥ 3 g/dL, creatinine ≤ 1.5 × ULN
6. Female patients who are of reproductive potential must agree for the duration of the study to use an effective means of contraception (e.g., hormonal contraception methods that inhibit ovulation, intrauterine device, intrauterine hormone-releasing system, bilateral tubal ligation, vasectomized partner or condoms). Unless surgically sterile, postmenopausal females should have menopause confirmed by follicle-stimulating hormone (FSH) testing
7. Able to provide written informed consent and agreeable to the schedule of assessments |
1.Pacientes varones o mujeres, con una edad comprendida entre los 18 y los 80 años, con PV o PF moderado a grave recién diagnosticado o recidivante, con una presentación clínica e histopatología congruentes con PV o PF.
2.Títulos de autoanticuerpos anti-dsg1 o 3 circulantes positivos.
3.Puntuación PDAI de al menos 9 puntos para pacientes recidivantes (diagnosticados >6 meses antes de la selección) o al menos 15 puntos para los pacientes recién diagnosticados (diagnosticados ≤6 meses antes de la selección).
4.Índice de masa corporal (IMC) >17,5.
5.Función hematológica, hepática y renal adecuadas (recuento absoluto de neutrófilos)
≥1,5 × 109/l, hemoglobina (Hgb) >9 g/dl, recuento de plaquetas ≥100 × 109/l, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) ≤1,5 × límite superior de la normalidad (LSN), albúmina ≥3 g/dl, creatinina ≤1,5 × LSN.
6.Las pacientes del sexo femenino que estén en edad fértil deben acceder a utilizar un método anticonceptivo eficaz (p. ej., métodos anticonceptivos hormonales que inhiban la ovulación, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino de liberación de hormonas, ligadura de trompas bilateral, pareja vasectomizada o preservativos). A menos que sean quirúrgicamente estériles, se debe confirmar la menopausia en las mujeres posmenopáusicas mediante la prueba de la hormona estimulante de folículos (FSH).
7.Ser capaces de dar su consentimiento informado por escrito y aceptar el calendario de evaluaciones. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Suspected paraneoplastic pemphigus and other forms of pemphigus that are not pemphigus vulgaris or pemphigus foliaceus
2. Previous use of a Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor
3. Pregnant or lactating women
4. Electrocardiogram (ECG) findings of QT corrected for heart rate (QTc) > 450 msec (males) or > 470 msec (females), poorly controlled atrial fibrillation (i.e., symptomatic patients or a ventricular rate above 100 beats/min on ECG), or other clinically significant abnormalities
5. A history of malignancy of any type, other than surgically excised non-melanoma skin cancers or in situ cervical cancer within 5 years before Day 1
6. Use of immunologic response modifiers as concomitant medication and with the following washout periods:
A) stop at least 2 weeks prior to Screening: mycophenolate mofetil, azathioprine, methotrexate, cyclosporine, dapsone, intravenous immunoglobulin (IVIG), Kinaret (anakinra), Enbrel (etanercept) or any other immunosuppressant not mentioned in this exclusion criterion;
B) 12 weeks prior to Screening: Remicade (infliximab), Humira (adalimumab), Simponi (golimumab), Orencia (abatercept), Actemra (tocilizumab), Cimzia (certolizumab), Cosentyx (secukinumab), plasmapheresis;
C) 6 months prior to Screening (or shorter if there is documented B cell reconstitution for anti-CD20 drugs): antiCD20 drugs such as rituximab, ofatumumab, other long-acting biologics
7. Use of proton pump inhibitor drugs such as omeprazole and esomeprazole within 3 days (It is acceptable to change patient to H2 receptor blocking drugs prior to Day 1.)
8. Concomitant use of known strong-to-moderate inducers or inhibitors of CYP3A within 3 days or 5 half-lives (whichever is longer) of Day 1 (Appendix 8)
9. Use of CYP3A-sensitive substrate drugs with a narrow therapeutic index within 3 days or 5 half-lives (whichever is longer) of Day 1 and for the remainder of the trial including, but not limited to alfentanil, astemizole, cisapride, cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus, or terfenadine
10. Has received any investigational drug (or is currently using an investigational device) within the 30 days before Day 1, or at least 5 times the respective elimination half-life time (whichever is longer)
11. History of drug abuse within the previous 12 months
12. Alcoholism or excessive alcohol use, defined as regular consumption of more than approximately 3 standard drinks per day
13. Refractory nausea and vomiting, malabsorption, external biliary shunt, or significant bowel resection that would preclude adequate PRN1008/placebo absorption
14. Donation of a unit or more of blood or blood products within 4 weeks prior to Day 1
15. History of solid organ transplant
16. Positive at Screening for human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B (surface and core antibodies unrelated to vaccination, surface antigen), or hepatitis C (anti-HCV antibody confirmed with Hep C RNA)
17. Positive interferon-gamma release assay (IGRA) (e.g., QuantiFERON®-TB Gold or T spot TB® Test) at Screening. Unless, all of the following 3 conditions are true:
a. Chest X-ray does not show evidence suggestive of active tuberculosis (TB) disease
b. There are no clinical signs and symptoms of pulmonary and/or extra-pulmonary TB disease
c. Documented receipt of a course of prophylactic TB treatment of at least 6 months
18. History of serious infections requiring intravenous therapy with the potential for recurrence
19. Live vaccine within 28 days prior to Day 1 or plan to receive one during the trial
20. Any other clinically significant disease, condition, or medical history that, in the opinion of the Investigator, would interfere with patient safety, trial evaluations, and/or trial procedures |
1.Sospecha de pénfigo paraneoplásico y otros tipos de pénfigo que no sean pénfigo vulgar o pénfigo foliáceo.
2.Uso previo de un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK).
3.Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
4.Hallazgos en los electrocardiogramas (ECG) de QT corregido para frecuencia cardíaca (QTc) >450 mseg (varones) o >470 mseg (mujeres), fibrilación auricular mal controlada (es decir, pacientes sintomáticos o una tasa ventricular superior a 100 latidos/min en el ECG) u otras anomalías clínicamente significativas.
5.Antecedentes de neoplasia maligna de cualquier tipo, excepto cánceres de piel no melanoma extirpados quirúrgicamente o cáncer de cuello uterino in situ en los 5 años anteriores al día 1.
6.Uso de modificadores de la respuesta inmunológica como medicación concomitante y con los siguientes periodos de lavado: A) interrupción al menos 2 semanas antes de la selección: micofenolato mofetil, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, dapsona, inmunoglobulina intravenosa (Ig i.v.), Kinaret (anakinra), Enbrel (etanercept) o cualquier otro inmunosupresor que no se mencione en este criterio de exclusión; B) 12 semanas antes de la selección: Remicade (infliximab), Humira (adalimumab), Simponi (golimumab), Orencia (abatercept), Actemra (tocilizumab), Cimzia (certolizumab), Cosentyx (secukinumab), plasmaféresis; C) 6 meses antes de la selección (o menos si hay reconstitución de linfocitos B documentada para los fármacos anti-CD20): fármacos anti-CD20 como rituximab, ofatumumab y otros biológicos de acción prolongada.
7.Uso de fármacos inhibidores de la bomba de protones, como el omeprazol y el esomeprazol en un plazo de
3 días (es aceptable cambiar al paciente a bloqueadores de receptores de H2 antes del día 1).
8.Uso concomitante de inductores o inhibidores del CYP3A pontentes a moderados conocidos en los 3 días o 5 semividas (lo que sea más largo) posteriores al día 1 (apéndice 8).
9.Uso de fármacos sustrato sensibles al CYP3A con un índice terapéutico estrecho en los 3 días o 5 semividas (lo que sea más largo) posteriores al día 1 y durante el resto del ensayo, incluidos, sin carácter exclusivo, alfentanilo, astemizol, cisaprida, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimús, tacrolimús o terfenadina.
10.Han recibido el fármaco en fase de investigación (o están usando actualmente un dispositivo en fase de investigación) en los 30 días anteriores al día 1, o al menos 5 veces el tiempo respectivo de la vida media de eliminación (lo que sea más largo).
11.Antecedentes de abuso de fármacos en los últimos 12 meses.
12.Alcoholismo o consumo excesivo de alcohol, definido como el consumo habitual de más de unas 3 bebidas estándar al día.
13.Náuseas y vómitos refractarios, mala absorción, derivación biliar externa o resección intestinal significativa que impediría una absorción adecuada de PRN1008/placebo.
14.Donación de una unidad o más de sangre o hemoderivados en las 4 semanas anteriores al día 1.
15.Antecedentes de trasplante de órganos sólidos.
16.Resultado positivo en la prueba de detección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (anticuerpos de superficie y núcleo no relacionados con la vacunación, antígeno de superficie) o hepatitis C (anticuerpo anti-VHC confirmado con ARN de hepatitis C).
17.Resultado positivo en el ensayo de liberación de interferón-gamma (IGRA) (p. ej., prueba QuantiFERON®-TB Gold o T-spot TB®) en la selección. A menos que sean ciertas las tres condiciones siguientes:
a.La radiografía de tórax no muestra evidencias que sugieran tuberculosis (TB) activa
b.No hay signos y síntomas clínicos de TB pulmonar y/o extrapulmonar
c.Recepción documentada de un ciclo de tratamiento preventivo contra la TB de al menos 6 meses
18.Antecedentes de infecciones graves que requieren tratamiento intravenoso con potencial de recidiva.
19.Haber recibido una vacuna viva en los 28 días anteriores al día 1 o tener previsto recibirla durante el ensayo.
20.Cualquier otra enfermedad, afección o antecedente médicos clínicamente significativos que, según la opinión del investigador, interferiría en la seguridad del paciente, las evaluaciones del ensayo y/o los procedimientos del ensayo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy endpoint: The proportion of patients who are in CR from Week ≤ 29 to Week 37 with a daily corticosteroid dose of ≤ 5 mg/day
Safety Endpoints
• Nature, frequency, and severity of adverse events, including serious adverse events, adverse events leading to discontinuation and possible corticosteroid-related adverse effects
• Change from baseline in vital signs and clinical laboratory test results (including complete blood count and blood chemistry) |
Criterio de valoración principal de la eficacia:La proporción de pacientes que están en RC desde la semana ≤29 hasta la semana 37 con una dosis de CE de ≤5
mg/día
Criterios de valoración de la seguridad
•Naturaleza, frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos, incluidos los acontecimientos adversos graves, los acontecimientos adversos que obligan a la interrupción y los posibles efectos adversos relacionados con los corticoesteroides
•Cambio desde el inicio en las constantes vitales y los resultados de las pruebas de laboratorio clínico (incluidos el hemograma completo y la bioquímica sanguínea) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy endpoints: at every visit between week 29 and Week 37
Safety endpoints: at every visit |
Criterios de valoración de eficacia: En cada visita entre la semana 29 y la 37
Criterios de valoración de seguridad: En cada visita |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoints
• Cumulative CS dose over first 36 weeks (to Week 37)
• Time to the beginning of the CR event used to define success for patients reaching the primary endpoint
• Proportion of patients with CR from Week ≤ 29 to Week 37 with a daily CS dose of ≤ 10 mg/day
Other Secondary Endpoints
• GTI score at Week 37
• Change in EuroQOL-5 Dimension 5 Level (EQ-5D-5L) score from baseline to Week 37
• Change in EQ-5D-5L score from baseline to Weeks 5, 13, 25, and 61
• Change in Autoimmune Bullous Disease Quality of Life (ABQOL) score from baseline to Weeks 5, 13, 25, 37 and 61
• Change in PDAI score from baseline to Weeks 5, 13, 25, 37 and 61
• Change in Treatment of Autoimmune Bullous Disease Quality of Life (TABQOL) score from baseline to Weeks 5, 13, 25, 37, and 61
• Proportion of patients in CR for ≥ 8 weeks on zero CS at Week 61 by original PRN1008/placebo group assignment and overall
• Proportion of patients in CR at Week 37 to maintain CR continuously to Week 61
• Proportion of patients not in CR at Week 37 to achieve CR at Week 61
• Proportion of patients to achieve CR of any duration at any time up to Week 37
• Duration of CR |
Criterios de valoración secundarios clave de la eficacia
•Dosis acumulada de CE durante las primeras 36 semanas (hasta la semana 37)
•Tiempo hasta el inicio del acontecimiento de RC utilizado para definir el éxito de los pacientes que alcanzan el criterio de valoración principal.
•Proporción de pacientes con RC desde la semana ≤29 hasta la semana 37 con una dosis de CE de
≤10 mg/día
Otros criterios de valoración secundarios
•Puntuación GTI en la semana 37
•Cambio en la puntuación del EuroQOL-5 de 5 niveles y 5 dimensiones (EQ-5D-5L) desde el inicio hasta la semana 37
•Cambio en la puntuación del EQ-5D-5L desde el inicio hasta las semanas 5, 13, 25 y 61
•Cambio en la puntuación de la calidad de vida de la enfermedad ampollosa autoinmunitaria (ABQOL) desde el inicio hasta las semanas 5, 13, 25, 37 y 61
•Cambio en la puntuación PDAI desde el inicio hasta las semanas 5, 13, 25, 37 y 61
•Cambio en la puntuación de la calidad de vida durante el tratamiento de la enfermedad ampollosa autoinmunitaria (TABQOL) desde el inicio hasta las semanas 5, 13, 25, 37 y 61
•Proporción de pacientes con RC durante ≥8 semanas sin CE en la semana 61 según
la asignación original a PRN1008/placebo y en general
•Proporción de pacientes con RC en la semana 37 que mantienen la RC de forma continua hasta la semana 61
•Proporción de pacientes sin RC en la semana 37 que consiguen la RC en la semana 61
•Proporción de pacientes que consiguen una RC de cualquier duración en cualquier momento hasta la semana 37
•Duración de la RC |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at every visit |
| En cada visita |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| double-blind for the first 36 weeks, then open label from week 37 to 61 |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Bulgaria |
| Canada |
| Croatia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Israel |
| Italy |
| Poland |
| Serbia |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Arab Emirates |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| UVUP (última Visita último paciente) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
Print
