| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| pemphigus vulgaris [PV] or pemphigus foliaceus [PF] |
| pemfigo volgare [PV] o pemfigo foliaceo [PF] |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Skin and Connective Tissue Diseases [C17] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10052802 |
| E.1.2 | Term | Pemphigus vulgaris |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004858 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10057054 |
| E.1.2 | Term | Pemphigus foliaceous |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004858 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Efficacy objectives
• To evaluate the efficacy of PRN1008 in achieving durable CR on low to zero doses of oral corticosteroid (CS) and on the timecourse of quantitative disease activity scores
• To assess the ability of PRN1008 to reduce CS exposure and the adverse effects of CS
• To evaluate the time to specified clinical endpoints
• To assesss the longer term durability of CR
Safety Objectives
• To evaluate the safety of PRN1008
• To evaluate differences in potentially CS-related adverse events
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Obiettivi di efficacia
• Valutare l’efficacia di PRN1008 nel raggiungimento di una RC durevole con dosaggi di corticosteroidi (CS) orali da bassi a nulli e nel corso della valutazione quantitativa dell’attività della malattia
• Valutare la capacità di PRN1008 di ridurre l’esposizione ai CS e gli effetti avversi dei CS
• Valutare il tempo necessario per raggiungere specifici endpoint clinici
• Valutare il mantenimento della RC a lungo termine
Obiettivi di sicurezza
• Valutare la sicurezza di PRN1008
• Valutare le differenze tra eventi avversi potenzialmente associati ai CS |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
PK/PD Objectives
• To evaluate the population pharmacokinetics (PK) of PRN1008
• To evaluate pharmacodynamic (PD) effects of PRN1008 on anti-desmoglein (anti-dsg) autoantibody titers (anti-dsg1 and anti-dsg3)
Exploratory Objectives
• To examine the effects of PRN1008, if any, of the baseline covariates on PK and/or PD, and the relationship between PK, PD, and efficacy
• To examine the effect of PRN1008 on the costs of hospitalizations, outpatient medical visits, adverse events, concomitant medication use and other relevant health economic outcomes
• To examine the temporal relationship of change from baseline in Pemphigus Disease Area Index (PDAI) total activity score and quality of life and health economic measures
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Obiettivi PK/PD
• Valutare la farmacocinetica (PK) di popolazione di PRN1008
• Valutare gli effetti farmacodinamici (PD) di PRN1008 sui titoli degli autoanticorpi anti-desmogleina (anti-dsg1 e anti-dsg3)
Obiettivi esplorativi
• Esaminare gli effetti di PRN1008, se presenti, per le covariate al basale su PK e/o PD e la relazione tra PK, PD ed efficacia
• Esaminare l’effetto di PRN1008 sui costi di ospedalizzazioni, visite mediche ambulatoriali, eventi avversi, terapie farmacologiche concomitanti e altri esiti economico-sanitari rilevanti
• Esaminare la relazione temporale della variazione rispetto al basale per punteggio totale dell’indice di attività della malattia del pemfigo (Pemphigus Disease Area Index, PDAI), qualità della vita e misure economico-sanitarie |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients, aged 18 to 80 years old with moderate to severe, newly diagnosed or relapsing PV or PF, with a clinical presentation and histopathology consistent with PV or PF.
2. Positive circulating anti-dsg1 or 3 autoantibody titer
3. PDAI score of at least 9 points for relapsing patients (diagnosed > 6 months prior to Screening) or at least 15 points for newly diagnosed patients (diagnosed = 6 months prior to Screening)
4. Body mass index (BMI) > 17.5
5. Adequate hematologic, hepatic, and renal function (absolute neutrophil count = 1.5 × 109/L, hemoglobin (Hgb) > 9 g/dL, platelet count = 100 × 109/L, aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) = 1.5 × upper limit of normal (ULN), albumin = 3 g/dL, creatinine = 1.5 × ULN
6. Female patients who are of reproductive potential must agree for the duration of the study to use an effective means of contraception (e.g., hormonal contraception methods that inhibit ovulation, intrauterine device, intrauterine hormone-releasing system, bilateral tubal ligation, vasectomized partner or condoms). Unless surgically sterile, postmenopausal females should have menopause confirmed by follicle-stimulating hormone (FSH) testing
7. Able to provide written informed consent and agreeable to the schedule of assessments
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1. Pazienti di sesso maschile o femminile, di età compresa tra 18 e 80 anni, con PV o PF da moderato a grave, di nuova diagnosi o recidivante, con quadro clinico e istopatologia coerenti con PV o PF.
2. Titolo positivo di autoanticorpi anti-dsg1 o 3 circolanti
3. Punteggio PDAI di almeno 9 punti per i pazienti recidivanti (diagnosticati > 6 mesi prima dello Screening) o almeno 15 punti per i pazienti di nuova diagnosi (diagnosticati = 6 mesi prima dello Screening)
4. Indice di massa corporea (BMI) > 17,5
5. Adeguata funzione ematologica, epatica e renale (conta assoluta dei neutrofili
= 1,5 × 109/L, emoglobina (Hgb) > 9 g/dL, conta piastrinica = 100 × 109/L, aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) = 1,5 × limite superiore del valore normale (ULN), albumina = 3 g/dL, creatinina = 1,5 × ULN
6. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di adottare un metodo contraccettivo efficace (p. es. metodi contraccettivi ormonali che inibiscono l’ovulazione, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino a rilascio di ormoni, legatura bilaterale delle tube, vasectomia del partner o profilattico) per l’intera durata dello studio. A meno che non siano chirurgicamente sterili, per le donne in periodo postmenopausale la menopausa dovrà essere confermata mediante test dell’ormone follicolo-stimolante (FSH)
7. I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato scritto e dimostrarsi collaborativi con il programma delle valutazioni |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Suspected paraneoplastic pemphigus and other forms of pemphigus that are not pemphigus vulgaris or pemphigus foliaceus
2. Previous use of a Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor
3. Pregnant or lactating women
4. Electrocardiogram (ECG) findings of QT corrected for heart rate (QTc) > 450 msec (males) or > 470 msec (females), poorly controlled atrial fibrillation (i.e., symptomatic patients or a ventricular rate above 100 beats/min on ECG), or other clinically significant abnormalities
5. A history of malignancy of any type, other than surgically excised non-melanoma skin cancers or in situ cervical cancer within 5 years before Day 1
6. Use of immunologic response modifiers as concomitant medication and with the following washout periods:
A) stop at least 2 weeks prior to Screening: mycophenolate mofetil, azathioprine, methotrexate, cyclosporine, dapsone, intravenous immunoglobulin (IVIG), Kinaret (anakinra), Enbrel (etanercept) or any other immunosuppressant not mentioned in this exclusion criterion;
B) 12 weeks prior to Screening: Remicade (infliximab), Humira (adalimumab), Simponi (golimumab), Orencia (abatercept), Actemra (tocilizumab), Cimzia (certolizumab), Cosentyx (secukinumab), plasmapheresis;
C) 6 months prior to Screening (or shorter if there is documented B cell reconstitution for anti-CD20 drugs): antiCD20 drugs such as rituximab, ofatumumab, other long-acting biologics
7. Use of proton pump inhibitor drugs such as omeprazole and esomeprazole within 3 days (It is acceptable to change patient to H2 receptor blocking drugs prior to Day 1.)
8. Concomitant use of known strong-to-moderate inducers or inhibitors of CYP3A within 3 days or 5 half-lives (whichever is longer) of Day 1 (Appendix 8)
9. Use of CYP3A-sensitive substrate drugs with a narrow therapeutic index within 3 days or 5 half-lives (whichever is longer) of Day 1 and for the remainder of the trial including, but not limited to alfentanil, astemizole, cisapride, cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus, or terfenadine
10. Has received any investigational drug (or is currently using an investigational device) within the 30 days before Day 1, or at least 5 times the respective elimination half-life time (whichever is longer)
11. History of drug abuse within the previous 12 months
12. Alcoholism or excessive alcohol use, defined as regular consumption of more than approximately 3 standard drinks per day
13. Refractory nausea and vomiting, malabsorption, external biliary shunt, or significant bowel resection that would preclude adequate PRN1008/placebo absorption
14. Donation of a unit or more of blood or blood products within 4 weeks prior to Day 1
15. History of solid organ transplant
16. Positive at Screening for human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B (surface and core antibodies unrelated to vaccination, surface antigen), or hepatitis C (anti-HCV antibody confirmed with Hep C RNA)
17. Positive interferon-gamma release assay (IGRA) (e.g., QuantiFERON®-TB Gold or T spot TB® Test) at Screening. Unless, all of the following 3 conditions are true:
a. Chest X-ray does not show evidence suggestive of active tuberculosis (TB) disease
b. There are no clinical signs and symptoms of pulmonary and/or extra-pulmonary TB disease
c. Documented receipt of a course of prophylactic TB treatment of at least 6 months
18. History of serious infections requiring intravenous therapy with the potential for recurrence
19. Live vaccine within 28 days prior to Day 1 or plan to receive one during the trial |
1.Sospetto pemfigo paraneoplastico e altre forme di pemfigo che non siano pemfigo volgare o pemfigo foliaceo
2.Uso pregresso di un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK)
3.Donne in gravidanza o in allattamento
4.Elettrocardiogramma (ECG) evidenziante un QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) > 450 msec (maschi) o > 470 msec (femmine), fibrillazione atriale scarsamente controllata (cioè pazienti sintomatici o ECG con frequenza ventricolare superiore a 100 battiti/min), o altre anomalie clinicamente significative
5.Anamnesi di neoplasie di qualsiasi tipo, diverse da tumori cutanei non melanomatosi asportati chirurgicamente o da tumore della cervice in situ entro i 5 anni precedenti il Giorno 1
6.Uso di modificatori della risposta immunologica come terapia farmacologica concomitante e con i seguenti periodi di washout: A) interrompere almeno 2 settimane prima dello Screening: micofenolato mofetile, azatioprina, metotrexato, ciclosporina, dapsone, immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), Kineret (anakinra), Enbrel (etanercept) o qualsiasi altro immunosoppressore non menzionato in questo criterio di esclusione; B) 12 settimane prima dello Screening: Remicade (infliximab), Humira (adalimumab), Simponi (golimumab), Orencia (abatacept), Actemra (tocilizumab), Cimzia (certolizumab), Cosentyx (secukinumab), plasmaferesi; C) 6 mesi prima dello Screening (o meno in caso di ricostituzione documentata delle cellule B per farmaci anti-CD20): farmaci anti-CD20 come rituximab, ofatumumab, altri farmaci biologici a lunga durata d’azione
7.Uso di farmaci inibitori della pompa protonica come omeprazolo ed esomeprazolo entro 3 giorni (è accettabile sostituirli con antagonisti dei recettori H2 prima del Giorno 1).
8.Uso concomitante di induttori o inibitori di CYP3A da forti a moderati entro 3 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) dal Giorno 1 (Appendice 8 del protocollo)
9.Uso di farmaci substrati sensibili al CYP3A a ristretto indice terapeutico entro 3 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) dal Giorno 1 e per il resto della sperimentazione, quali, a titolo puramente esemplificativo e non limitativo, alfentanil, astemizolo, cisapride, ciclosporina, diidroergotamina , ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus, tacrolimus o terfenadina
10.Assunzione di un qualsiasi farmaco sperimentale (o attuale utilizzo di un dispositivo sperimentale) entro i 30 giorni precedenti il Giorno 1, o almeno 5 volte il rispettivo tempo di emivita di eliminazione (a seconda di quale sia il periodo più lungo)
11.Anamnesi di abuso di droghe nei 12 mesi precedenti
12.Alcolismo o consumo eccessivo di alcol, definito come consumo regolare di più di 3 unità alcoliche standard al giorno
13.Nausea e vomito refrattari, malassorbimento, shunt biliare esterno o significativa resezione intestinale che precluderebbero un adeguato assorbimento di PRN1008/placebo
14.Donazione di una o più unità di sangue o prodotti ematici entro 4 settimane prima del Giorno 1
15.Anamnesi di trapianto di organi solidi
16.Positività allo Screening per virus dell’immunodeficienza umana (HIV), epatite B (anticorpi di superficie e nucleo non correlati a vaccinazione, antigene di superficie) o epatite C (anticorpo anti-HCV confermato mediante HCV RNA)
17.Saggio di rilascio di interferone gamma (IGRA) (p. es. QuantiFERON®-TB Gold o T spot TB® Test) positivo allo Screening. A meno che non si verifichino tutte le seguenti 3 condizioni:
a.La radiografia toracica non mostra evidenze indicative di tubercolosi (TB) attiva
b.Assenza di segni e sintomi clinici di tubercolosi polmonare e/o extrapolmonare
c.Prova documentata di un ciclo di profilassi anti-TBC della durata di almeno 6 mesi
18.Anamnesi di infezioni gravi che abbiano richiesto terapia endovenosa e con possibilità di recidiva
19.Vaccino vivo ricevuto entro i 28 giorni precedenti il Giorno 1 o programmato per essere ricevuto durante la sperimentazione |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy endpoint: The proportion of patients who are in CR from Week = 29 to Week 37 with a daily corticosteroid dose of = 5 mg/day
Safety Endpoints
• Nature, frequency, and severity of adverse events, including serious adverse events, adverse events leading to discontinuation and possible corticosteroid-related adverse effects
• Change from baseline in vital signs and clinical laboratory test results (including complete blood count and blood chemistry)
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Endpoint primario di efficacia: La proporzione dei pazienti in RC dalla Settimana = 29 alla Settimana 37 con una dose di CS = 5 mg/giorno
Endpoint di sicurezza
• Natura, frequenza e gravità degli eventi avversi, compresi eventi avversi gravi, eventi avversi che comportano il ritiro dalla sperimentazione e possibili effetti avversi associati ai corticosteroidi
• Variazione rispetto al basale di segni vitali e risultati di test clinici di laboratorio (compresi emocromo completo e analisi del sangue) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy endpoints: at every visit between Week 29 and Week 37
Safety endpoints: at every visit |
Endpoint di efficacia: ad ogni visita tra la Settimana 29 e la Settimana 37
Endpoint di sicurezza: ad ogni visita |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Efficacy Endpoints
• Cumulative CS dose over first 36 weeks (to Week 37)
• Time to the beginning of the CR event used to define success for patients reaching the primary endpoint
• Proportion of patients with CR from Week = 29 to Week 37 with a daily CS dose of = 10 mg/day
Other Secondary Endpoints
• GTI score at Week 37
• Change in EuroQOL-5 Dimension 5 Level (EQ-5D-5L) score from baseline to Week 37
• Change in EQ-5D-5L score from baseline to Weeks 5, 13, 25, and 61
• Change in Autoimmune Bullous Disease Quality of Life (ABQOL) score from baseline to Weeks 5, 13, 25, 37 and 61
• Change in PDAI score from baseline to Weeks 5, 13, 25, 37 and 61
• Change in Treatment of Autoimmune Bullous Disease Quality of Life (TABQOL) score from baseline to Weeks 5, 13, 25, 37, and 61
• Proportion of patients in CR for = 8 weeks on zero CS at Week 61 by original PRN1008/placebo group assignment and overall
• Proportion of patients in CR at Week 37 to maintain CR continuously to Week 61
• Proportion of patients not in CR at Week 37 to achieve CR at Week 61
• Proportion of patients to achieve CR of any duration at any time up to Week 37
• Duration of CR
|
Principali endpoint secondari di efficacia
•Dose cumulativa di CS nel corso delle prime 36 settimane (fino alla Settimana 37)
•Tempo fino all’inizio dell’evento di RC impiegato per definire il successo nei pazienti che raggiungono l’endpoint primario
•Proporzione dei pazienti in RC dalla Settimana = 29 alla Settimana 37 con una dose di CS = 10 mg/giorno
Altri endpoint secondari
• Punteggio GTI alla Settimana 37
• Variazione del punteggio EQ-5D-5L (EuroQOL a 5 dimensioni e 5 livelli) dal basale alla Settimana 37
• Variazione del punteggio EQ-5D-5L dal basale alle Settimane 5, 13, 25 e 61
• Variazione del punteggio ABQOL (Autoimmune Bullous Disease Quality of Life, qualità della vita nelle malattie bollose autoimmuni) dal basale alle Settimane 5, 13,
Nome prodotto: PRN1008 Principia Biopharma, Inc.
Protocollo dello studio clinico PRN1008-012 9 ottobre 2018
INFORMAZIONI RISERVATE E PROTETTE 11
25, 37 e 61
• Variazione del punteggio PDAI dal basale alle Settimane 5, 13, 25, 37 e 61
• Variazione del punteggio TABQOL (Treatment of Autoimmune Bullous Disease Quality of Life, qualità della vita nel trattamento di malattie bollose autoimmuni) dal basale alle Settimane 5, 13, 25, 37 e 61
• Proporzione di pazienti in RC per = 8 settimane con zero CS alla Settimana 61 in base al gruppo di assegnazione originario PRN1008/placebo e in generale
• Proporzione di pazienti in RC alla Settimana 37 che restano in RC continua fino alla Settimana 61
• Proporzione di pazienti non in RC alla Settimana 37 che raggiungono la RC alla Settimana 61
• Proporzione di pazienti che raggiungono una RC di qualsiasi durata entro la Settimana 37
• Durata della RC |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| at every visit |
| ad ogni visita |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| in doppio cieco per la prime 36 settimane, poi in aperto dalla Settimana 37 alla Settimana 61 |
| double-blind for the first 36 weeks, then open label from week 37 to 61 |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 49 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Israel |
| Serbia |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Arab Emirates |
| United States |
| Bulgaria |
| Croatia |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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