| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced rectal cancer |
| Cáncer rectal localmente avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally advanced rectal cancer |
| Cáncer rectal localmente avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10038038 |
| E.1.2 | Term | Rectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1b -
To define an MTD and RP2D of M3814 in combination with capecitabine and RT
Phase II -
To evaluate the efficacy of M3814 in terms of pCR/cCR when administered in combination with capecitabine and RT versus placebo, capecitabine, and RT |
Fase Ib -
Definir la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) de M3814 en combinación con capecitabina y radioterapia (RT).
Fase II -
Evaluar la eficacia de M3814 en términos de respuesta clínica parcial/respuesta clínica completa (RCp/RCc) cuando se administra en combinación con capecitabina y RT frente a placebo, capecitabina y RT. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1b -
To evaluate safety and tolerability of M3814 in combination with capecitabine and RT
To explore antitumor activity of M3814 in combination with capecitabine and RT
To assess the PK of M3814
Phase II -
To evaluate safety and tolerability of M3814 when administered in combination with capecitabine and RT versus placebo, capecitabine, and RT
To evaluate the efficacy of M3814 when administered in combination with capecitabine and RT versus placebo, capecitabine and RT
To measure QoL
To investigate the PK of M3814 using population PK modeling |
Fase Ib -
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de M3814 en combinación con capecitabina y RT.
Explorar la actividad antitumoral de M3814 en combinación con capecitabina y RT.
Evaluar la farmacocinética (FC) de M3814.
Fase II -
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de M3814 cuando se administra en combinación con capecitabina y RT frente a placebo, capecitabina y RT.
Evaluar la eficacia de M3814 cuando se administra en combinación con capecitabina y RT frente a placebo, capecitabina y RT.
Determinar la calidad de vida (CdV). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants are eligible to be included in the study only if all the following criteria apply:
Age
1. Are ≥ 18 years of age, at the time of signing the informed consent
Type of Participant and Disease Characteristics
2. Have an Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ≤ 1
3. Have histologically confirmed and localized resectable rectal cancer (Stage II or Stage III at original staging). Participants who received induction chemotherapy are allowed to be enrolled to this study except if this induction is resulting in complete response (as per tumor evaluation charter).
4. Have lower edge of the tumor located in rectum
5. Have evaluable disease in MRI
6. Have adequate hematological function: hemoglobin ≥ 9 g/dL, neutrophils ≥ 1.5 × 109/L and platelets ≥ 100 × 109/L
7. Have adequate renal function: serum creatinine ≤ 1.5 × upper limit of normal (ULN) or creatinine clearance ≥ 50 mL/min
8. Have adequate liver function: aspartate aminotransferase, alanine transaminase, alkaline phosphatase ≤ 3 × ULN, and bilirubin ≤ 1.5 × ULN
Sex
9. Are male or female
Male participants:
Agree to the following during the study intervention period and for at least 12 weeks after the last dose of study intervention:
o Refrain from donating sperm
Plus, either:
o Abstain from any activity that allows for exposure to ejaculate.
OR
o Use a male condom:
When having sexual intercourse with a WOCBP, who is not currently pregnant, and advise her to use a highly effective contraceptive method with
a failure rate of <1% per year, since a condom may break or leak.
When engaging in any activity that allows for exposure to ejaculate.
Female Participants:
o Are not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
Not a WOCBP
OR
If a WOCBP, use a highly effective contraceptive method (i.e., with a failure rate of <1% per year), preferably with low user dependency, as
described for the following time periods:
o Before the first dose of the study intervention(s), if using hormonal contraception:
Has completed at least one 4-week cycle of an oral contraception pill and either had or has begun her menses
OR
Has used a depot contraceptive or extended-cycle oral contraceptive for least 28 days and has a documented negative pregnancy test using a highly
sensitive assay.
AND
A barrier method.
o During the intervention period
o After the study intervention period (i.e., after the last dose of study intervention is administered) for at least 12 weeks, after the last dose of study intervention and agree not to donate eggs (ova, oocytes) for reproduction during this period.
The Investigator evaluates the effectiveness of the contraceptive method in relationship to the first dose of study intervention.
o Have a negative serum pregnancy test, as required by local regulations, within 4 weeks before the first dose of study intervention. Additional requirements for pregnancy testing during and after study intervention .
-The Investigator reviews the medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a female with an early undetected pregnancy.
Informed Consent
10. Can give signed informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in an informed consent
form (ICF) and this protocol. |
Los participantes serán aptos para su inclusión en el estudio solo si se les puede aplicar todos los criterios siguientes:
Edad
1. Tienen como mínimo 18 años de edad en el momento de la firma del formulario de consentimiento informado.
Tipo de participante y características de la enfermedad
2. Presenta un estado general según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 1.
3. Presenta cáncer rectal resecable y localizado confirmado histológicamente (estadio II o III en la estadificación original). Se permite la inclusión en este estudio de participantes que recibieron quimioterapia de inducción, excepto si esta inducción dio lugar a una respuesta completa (según el documento de evaluación del tumor).
4. Presenta borde inferior del tumor localizado en el recto.
5. Presenta enfermedad evaluable mediante resonancia magnética (RM).
6. Presenta una función hematológica adecuada: hemoglobina ≥9 g/dl, neutrófilos ≥1,5 × 109/l y plaquetas ≥100 x 109/l.
7. Presenta una función renal adecuada: creatinina sérica ≤1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min.
8. Presenta una función hepática adecuada: niveles de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina ≤3 veces el LSN y bilirrubina ≤1,5 veces el LSN.
Sexo
9. Hombre o mujer
Hombres:
Durante el periodo de intervención del estudio y al menos 12 semanas después de la última dosis de la intervención del estudio aceptarán lo siguiente:
o Abstenerse de donar esperma
O más bien:
o Abstenerse de cualquier actividad que permita la exposición a una eyaculación
O
o Utilizar un preservativo masculino:
Cuando tenga relaciones sexuales con una mujer en edad fértil que no esté embarazada actualmente, aconsejarle que utilice un método anticonceptivo altamente eficaz, con una tasa de fracaso <1 % por año, ya que el preservativo puede romperse o tener fugas.
Cuando participe en alguna actividad que permita la exposición a una eyaculación.
Mujeres:
o No están embarazadas ni se encuentran en periodo de lactancia y se cumple al menos una de las siguientes circunstancias:
No es una mujer en edad fértil
Si una mujer en edad fértil utiliza un método anticonceptivo altamente eficaz (es decir, con una tasa de fracaso <1 % por año), preferiblemente con baja dependencia del usuario, como se describe para los siguientes periodos de tiempo:
o Antes de la primera dosis de las intervenciones del estudio, si se utiliza un anticonceptivo hormonal:
Tiene que haber completado al menos un ciclo de 4 semanas de tratamiento con píldoras anticonceptivas y debe haber tenido o tener la menstruación.
O BIEN
Tiene que haber utilizado una inyección anticonceptiva o un anticonceptivo oral de ciclo extendido durante al menos 28 días y tener una prueba documentada de embarazo negativa empleando un ensayo de alta sensibilidad.
Y
Un método de barrera.
o Durante el periodo de intervención
o Tras el periodo de intervención del estudio (es decir, después de que se administre la última dosis de la intervención del estudio) durante al menos 12 semanas después de la última dosis de la intervención del estudio y la aceptación de no donar óvulos (ovocitos, oocitos) para reproducción durante este periodo.
El investigador debe evaluar la efectividad del método anticonceptivo en relación con la primera dosis de la intervención del estudio u obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero, si lo requiere la normativa local, en el plazo de 4 semanas antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
Requisitos adicionales para las pruebas de embarazo durante y después de la intervención del estudio.
-El investigador revisará los antecedentes médicos, antecedentes menstruales y actividad sexual reciente para reducir el riesgo de incluir a una mujer con un embarazo no detectado.
Consentimiento informado
10. Puede dar su consentimiento informado firmado, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en un formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:
Medical Conditions
1. History of any other significant medical disease or psychiatric conditions that might in the assessment of the Investigator preclude safe participation in the study
2. History of difficulty swallowing, malabsorption, or other chronic gastrointestinal disease or conditions that may hamper compliance and/or absorption of the study intervention
3. Unstable cardiovascular function within 6 months prior to enrollment (i.e., ischemia, symptomatic angina, congestive heart failure, Class III to IV New York Heart Association uncontrolled conduction abnormalities including a history of long QTc syndrome [QTcF > 480 ms] and/or pacemaker, or myocardial infarction)
4. Hypertension uncontrolled by medication (i.e., systolic blood pressure ≥ 150 mmHg and diastolic blood pressure ≥ 90 mmHg)
5. History of other malignant disease within the past 5 years, other than successfully treated basal carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix
6. Known human immunodeficiency virus positivity, known active viral hepatitis, current alcohol abuse, or cirrhosis.
7. Ongoing active infection other than human immunodeficiency virus, hepatitis B virus, or hepatitis C virus, or treatment with a live attenuated vaccine within 4 weeks of dosing
Prior/Concomitant Therapy
8. Previous radiation therapy to the pelvis
9. Concurrent use of other anticancer therapy
10. Major surgical intervention within 4 weeks prior to the first dose of study intervention. Biopsy(s) to establish the diagnosis for rectal cancer is permitted. Diverting ostomy is permitted
11. Concomitant or prior use of medications or herbal supplements, known to be strong inhibitors of cytochrome P450 (CYP) 3A and/or CYP2C19, unless use can be discontinued 1 week prior to receiving the first dose of study intervention. Concomitant or prior use of medications or herbal supplements, known to be strong inducers of CYP3A and/or CYP2C19, unless use can be discontinued at least 3 weeks prior to receiving study
intervention. Concomitant or prior therapy use of medications or herbal supplements mainly metabolized by CYP3A with a narrow therapeutic index must be stopped at least 1 day prior to receiving study intervention
12. Concomitant use of H2-blocker or proton pump inhibitors (PPIs) (or unable to stop at least 5 days prior to the first treatment). Note that calcium carbonate is acceptable
13. Treatment with sorivudine or its chemically related analogues, such as brivudine
Prior/Concurrent Clinical Study Experience
14. Participation in any interventional clinical study within 28 days prior to Screening or during participation in this study
Diagnostic Assessments
15. Contraindications to MRI imaging
Other Exclusions
16. Pregnant or nursing (lactating) women
17. Known dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency
18. History of severe and unexpected reactions to fluoropyrimidine therapy
19. Hypersensitivity to capecitabine or to any of the excipients or fluorouracil. |
Se excluirá del estudio a los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:
Patologías médicas
1. Antecedentes de cualquier otra enfermedad significativa o trastornos psiquiátricos que puedan, según la evaluación del investigador, impedir una participación segura en el estudio.
2. Antecedentes de dificultades para tragar, mala absorción o de otra afección o enfermedad gastrointestinal crónica que pueda poner en peligro el cumplimiento o la absorción de la intervención del estudio.
3. Función cardiovascular inestable en los 6 meses previos la inscripción (es decir, isquemia, angina de pecho sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva, anomalías de conducción no controladas de clase III o IV según la New York Hearth Association, incluyendo antecedentes de síndrome del intervalo QTc largo [QTcF >480 ms], marcapasos o infarto de miocardio).
4. Hipertensión no controlada mediante medicación (es decir, presión arterial sistólica ≥150 mmHg y presión arterial diastólica ≥90 mmHg).
5. Antecedentes de otra enfermedad maligna durante los 5 últimos años, distintos a carcinoma basocelular de la piel o carcinoma in situ de cuello uterino tratados satisfactoriamente.
6. Antecedentes conocidos de resultado positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis vírica activa conocida, alcoholismo actual o cirrosis.
7. Infección activa en curso distinta al virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C, o tratamiento con una vacuna viva atenuada en las 4 semanas previas a la administración de la dosis.
Tratamiento previo/concomitante
8. Radioterapia previa en la pelvis.
9. Uso concomitante de otros tratamientos antineoplásicos.
10. Una intervención de cirugía mayor en las 4 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permiten biopsias para establecer el diagnóstico de cáncer rectal. También e permite la ostomía de derivación.
11. Uso previo o concomitante de medicamentos o suplementos a base de hierbas, que se sabe son inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A o CYP2C19, a menos que pueda interrumpirse su uso 1 semana antes de recibir la primera dosis de la intervención del estudio. Uso previo o concomitante de medicamentos o suplementos a base de hierbas, que se sabe son inductores potentes de CYP3A o CYP2C19, a menos que pueda interrumpirse su uso como mínimo 3 semanas antes de recibir la primera dosis de la intervención del estudio. Se debe interrumpir el uso de terapia concomitante o previa con medicamentos o suplementos a base de hierbas metabolizados principalmente por CYP3A con un índice terapéutico estrecho al menos 1 día antes de recibir la intervención del estudio.
12. Uso concomitante de bloqueantes de H2 o inhibidores de la bomba de protones (IBP) (o incapacidad para interrumpir su uso al menos 5 días antes del primer tratamiento). Tenga en cuenta que se acepta el uso de carbonato de calcio.
13. Tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tales como brivudina.
Experiencia previa/simultánea en un estudio clínico
14. Participación en cualquier estudio clínico de intervención en los 28 días previos a la selección o durante la participación en este estudio.
Evaluaciones diagnósticas
15. Contraindicaciones a la RM
Otras exclusiones
16. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
17. Antecedentes conocidos de deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa.
18. Antecedentes de reacciones graves e inesperadas al tratamiento con fluoropirimidina.
19. Hipersensibilidad a capecitabina o a alguno de los excipientes o a fluorouracilo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1b -
Occurrence of dose limiting toxicities
Phase II -
Composite endpoint of pCR/cCR |
Fase Ib -
Aparición de toxicidades limitantes de la dosis.
Fase II -
Criterio de valoración compuesto de RCp/RCc |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 1b -
Time from first study intervention to the end of chemoradiotherapy (CRT) with a final assessment at 4 weeks after surgery
Phase II -
Pathology evaluation of specimen after surgery (pCR) and clinical evaluation 1 to 2 weeks prior to surgery (cCR) |
Fase Ib -
Tiempo desde la primera intervención del estudio hasta el final de la quimiorradioterapia (QRT) con una evaluación final 4 semanas después de la cirugía.
Fase II -
Evaluación anatomopatológica de la muestra después de la cirugía (RCp) y evaluación clínica 1 a 2 semanas antes de la cirugía (RCc). |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1b -
-Occurrence of TEAEs and treatment-related adverse events according to the NCI-CTCAE version 5.
-Occurrence of abnormalities (Grade ≥ 3) in laboratory test values, markedly abnormal vital sign measurements, and clinically significantly abnormal ECGs including clinically important increases in QT interval (QTcF)
-Composite endpoint of pCR/cCR
-Overall Survival
-Disease-free Survival
-pCR
-cCR
-Best Overall Response assessed by the Investigator
- Local recurrence and/or distant metastasis
-PK profile of M3814 in terms of PK parameter estimates (e.g., Cmax, AUC0-t, tmax, CL/f, Vz/f, t1/2)
Phase II -
-Occurrence of TEAEs and treatment-related adverse events according to the NCI-CTCAE version 5.0
-Occurrence of abnormalities (Grade ≥ 3) in laboratory test values, markedly abnormal vital sign measurements, and clinically significantly abnormal ECGs
- Disease-free Survival
-Overall Survival
-pCR
-cCR
-Best Overall Response assessed by the Investigator
-Local and/or distant recurrence
-Neoadjuvant Rectal Score
-Surgical intervention in participants who have not undergone primary surgery due to cCR
-R0 resection (no residual tumor)
-Patient-reported outcomes / health related QoL as reported using the EORTC QLQ-C30, EORTC-CR29, and EQ-5D-5L
-PK profile of M3814 in terms of PK parameter estimates (e.g., AUC0-t, CL/f and Vz/f) |
Fase Ib -
-Aparición de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) y acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento según la versión 5.0 de los criterios CTCAE del NCI.
-Aparición de anomalías (grado ≥3) en los valores de las pruebas de laboratorio, mediciones de las constantes vitales notablemente anómalas, ECG anómalos clínicamente significativos, incluido aumentos clínicamente importantes del intervalo QT (QTcF).
-Criterio de valoración compuesto de RCp/RCc
-Supervivencia general
-Supervivencia libre de enfermedad
-RCp
-RCc
-Mejor respuesta general evaluada por el investigador
-Recidiva local o metástasis a distancia.
-Perfil de FC de M3814 en términos de estimaciones de parámetros de FC (p. ej., Cmáx, AUC0-t, tmáx, Acl/f, Vz/f, t1/2)
Fase II -
-Aparición de AAST y acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento según la versión 5.0 de los criterios CTCAE del NCI.
-Aparición de anomalías (grado ≥3) en los valores de las pruebas analíticas, mediciones de las constantes vitales notablemente anómalas y ECG anómalos clínicamente significativos.
-Supervivencia libre de enfermedad.
-Supervivencia general
-RCp
-RCc
-Mejor respuesta general evaluada por el investigador
-Recidiva local o a distancia.
-Puntuación rectal neoadyuvante.
-Intervención quirúrgica en participantes que no se han sometido a cirugía primaria debido a RCc.
-Resección R0 (sin tumor residual).
-Resultados comunicados por el paciente/CdV relacionada con la salud comunicada mediante los cuestionarios EORTC QLQ-C30, EORTC-CR29 y EQ-5D-5L
-Perfil de FC de M3814 en términos de estimaciones de parámetros de FC (p. ej., AUC0-t, Acl/f y Vz/f). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the trial |
| A lo largo del ensayo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase 1b open-label |
| Fase 1b abierto |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Fase Ib abierta seguida de una fase II aleatorizada, controlada con placebo, doble ciego |
| open-label Phase Ib part followed by a randomized, placebo-controlled, double-blind, Phase II |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Korea, Republic of |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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