| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally advanced rectal cancer |
| tumore del retto localmente avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Locally advanced rectal cancer |
| tumore del retto localmente avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10038038 |
| E.1.2 | Term | Rectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase II -
To evaluate the efficacy of M3814 in terms of pCR/cCR when administered in combination with capecitabine and RT versus placebo, capecitabine and RT |
Fase II
Valutare l’efficacia di M3814 in termini di Risposta clinica patologica (pCR)/Risposta clinica completa (cCR) quando somministrato in combinazione con capecitabina e RT rispetto a placebo, capecitabina e RT |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase II -
To evaluate safety and tolerability of M3814 when administered in combination with capecitabine and RT versus placebo, capecitabine and RT
To evaluate the efficacy of M3814 when administered in combination with capecitabine and RT versus placebo, capecitabine and RT
To measure QoL
To investigate the PK of M3814 using population PK modeling |
Fase II
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di M3814 quando somministrato in combinazione con capecitabina e RT rispetto a placebo, capecitabina e RT
Valutare l’efficacia di M3814 quando somministrato in combinazione con capecitabina e RT rispetto a placebo, capecitabina e RT
Misurare la QoL
Studiare la PK di M3814 mediante modellazione PK della popolazione |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants are eligible to be included in the study only if all the following criteria apply:
Age
1. Are >= 18 years of age, at the time of signing the informed consent
Type of Participant and Disease Characteristics
2. Have an Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status <= 1
3. Have histologically confirmed and localized resectable rectal cancer (Stage II or Stage III at original staging). Participants who received induction chemotherapy are allowed to be enrolled to
this study except if this induction is resulting in complete response (as per tumor evaluation charter).
4. Have lower edge of the tumor located in rectum
5. Have evaluable disease in MRI
6. Have adequate hematological function: hemoglobin >= 9 g/dL, neutrophils >= 1.5 × 109/L and platelets >= 100 × 109/L
7. Have adequate renal function: serum creatinine <= 1.5 × upper limit of normal (ULN) or creatinine clearance >= 50 mL/min
8. Have adequate liver function: aspartate aminotransferase, alanine transaminase, alkaline phosphatase <= 3 × ULN, and bilirubin <= 1.5 × ULN
Sex
9. Are male or female
• Male participants:
Agree to the following during the study intervention period and for at least 12 weeks after the last dose of study intervention:
o Refrain from donating sperm
Plus, either:
o Abstain from any activity that allows for exposure to ejaculate.
OR
o Use a male condom:
- When having sexual intercourse with a WOCBP, who is not currently pregnant, and advise her to use a highly effective contraceptive method with
a failure rate of <1% per year, since a condom may break or leak.
- When engaging in any activity that allows for exposure to ejaculate.
- Female Participants:
o Are not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
- Not a WOCBP
OR
-If a WOCBP, use a highly effective contraceptive method (i.e., with a failure rate of <1% per year), preferably with low user dependency, as
described for the following time periods:
o Before the first dose of the study intervention(s), if using hormonal contraception:
- Has completed at least one 4-week cycle of an oral contraception pill and either had or has begun her menses
OR
- Has used a depot contraceptive or extended-cycle oral contraceptive for least 28 days and has a documented negative pregnancy test using a highly
sensitive assay.
AND
- A barrier method.
o During the intervention period
o After the study intervention period (i.e., after the last dose of study intervention is administered) for at least 12 weeks, after the last dose of study intervention and agree not to donate eggs
(ova, oocytes) for reproduction during this period.
The Investigator evaluates the effectiveness of the contraceptive method in relationship to the first dose of study intervention.
o Have a negative serum pregnancy test, as required by local regulations, within 4 weeks before the first dose of study intervention. Additional requirements for pregnancy testing during and
after study intervention .
-The Investigator reviews the medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a female with an early undetected pregnancy.
Informed Consent
10. Can give signed informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in an informed consent form (ICF) and this protocol. |
I partecipanti sono idonei a essere inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:
Età
1. Età>=18 anni al momento della firma del consenso informato Tipologia di partecipante e caratteristiche della malattia
2. Punteggio dello stato di validità del Gruppo Cooperativo Orientale di Oncologia (ECOG) <=1
3. Tumore del retto resecabile istologicamente confermato e localizzato (Stadio II o stadio III alla stadiazione originale). I partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia di induzione possono
essere arruolati in questo studio, tranne se l’induzione si traduce in una risposta completa (secondo la scheda di valutazione del tumore).
4. Il bordo inferiore del tumore ha sede nel retto
5. Malattia valutabile nella RM
6. Adeguata funzionalità ematologica: emoglobina >=9 g/dl, neutrofili >=1,5 × 109/l e piastrine >=100 x 109/l
7. Adeguata funzionalità renale: creatinina sierica <=1,5 volte il limite superiore di normalità (ULN) oppure clearance della creatinina >=50 ml/min
8. Adeguata funzionalità epatica: aspartato aminotransferasi, alanina transaminasi, fosfatasi alcalina <=3 volte l’ULN e bilirubina <=1,5 volte l’ULN
Sesso
9. Partecipanti di ambo i sessi
• Partecipanti di sesso maschile:
Acconsentire a quanto segue durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 12 settimane dopo l’ultima dose di trattamento dello studio:
o Astenersi dalla donazione di sperma
Inoltre:
o Astenersi da qualsiasi attività che consente di eiaculare.
OPPURE
o Utilizzare un preservativo maschile:
- Quando si ha un rapporto sessuale con una donna in età fertile, che non è attualmente in gravidanza e consigliarle di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace
con un tasso di fallimento <1% all’anno, poiché un preservativo può rompersi o perdere.
- Durante qualsiasi attività che consente di eiaculare.
• Partecipanti di sesso femminile:
o Non essere in gravidanza, non stare allattando al seno e soddisfare almeno
una delle seguenti condizioni:
- Non essere in età fertile
OPPURE
- Se in età fertile, utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ovvero, con un tasso di fallimento <1% all’anno), preferibilmente con bassa dipendenza dall’utente, come descritto, per i
seguenti periodi di tempo:
o Prima della prima dose del o dei trattamenti dello studio, se si utilizza la contraccezione ormonale:
- Aver completato almeno un ciclo di 4 settimane di una pillola anticoncezionale orale e aver avuto o iniziato il ciclo mestruale
OPPURE
- Aver utilizzato un contraccettivo iniettabile o un contraccettivo orale a regime esteso per almeno 28 giorni e avere un test di gravidanza negativo documentato utilizzando un saggio ad alta
sensibilità.
E
- Un metodo barriera.
o Durante il periodo di trattamento
o Dopo il periodo di trattamento dello studio (ovvero, dopo la somministrazione dell’ultima dose di trattamento dello studio) per almeno 12 settimane, dopo l’ultima dose del trattamento dello studio e accettare di non donare ovuli (cellule uovo, ovociti) per la riproduzione durante questo periodo.
Lo sperimentatore valuta l’efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla prima dose di trattamento dello studio.
o Avere un test di gravidanza sul siero negativo, come richiesto dalle leggi locali, nelle 4 settimane precedenti la prima dose di trattamento dello studio.
Ulteriori requisiti per il test di gravidanza durante e dopo il trattamento dello studio.
-Lo sperimentatore esamina l’anamnesi medica, l’anamnesi mestruale, e l’attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza precoce non rilevata.
Consenso informato
10. Può fornire il consenso informato firmato, che include la conformità con i requisiti e le restrizioni elencate in un modulo di consenso informato (ICF) e con questo protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:
Medical Conditions
1. History of any other significant medical disease or psychiatric conditions that might in the assessment of the Investigator preclude safe participation in the study
2. History of difficulty swallowing, malabsorption, or other chronic gastrointestinal disease or conditions that may hamper compliance and/or absorption of the study intervention
3. Unstable cardiovascular function within 6 months prior to enrollment (i.e., ischemia, symptomatic angina, congestive heart failure, Class III to IV New York Heart Association uncontrolled conduction abnormalities including a history of long QTc syndrome [QTcF > 480 ms] and/or pacemaker, or myocardial infarction)
4. Hypertension uncontrolled by medication (i.e., systolic blood pressure >= 150 mmHg and diastolic blood pressure >= 90 mmHg)
5. History of other malignant disease within the past 5 years, other than successfully treated basal carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix
6. Known human immunodeficiency virus positivity, known active viral hepatitis, current alcohol abuse, or cirrhosis.
7. Ongoing active infection other than human immunodeficiency virus, hepatitis B virus, or hepatitis C virus, or treatment with a live attenuated vaccine within 4 weeks of dosing
Prior/Concomitant Therapy
8. Previous radiation therapy to the pelvis
9. Concurrent use of other anticancer therapy
10. Major surgical intervention within 4 weeks prior to the first dose of study intervention. Biopsy(s) to establish the diagnosis for rectal cancer is permitted. Diverting ostomy is permitted
11. Concomitant or prior use of medications or herbal supplements, known to be strong inhibitors of cytochrome P450 (CYP) 3A and/or CYP2C19, unless use can be discontinued 1 week prior to
receiving the first dose of study intervention. Concomitant or prior use of medications or herbal supplements, known to be strong inducers of CYP3A and/or CYP2C19, unless use can be
discontinued at least 3 weeks prior to receiving study
intervention. Concomitant or prior therapy use of medications or herbal supplements mainly metabolized by CYP3A with a narrow therapeutic index must be stopped at least 1 day prior to
receiving study intervention
12. Concomitant use of H2-blocker or proton pump inhibitors (PPIs) (or unable to stop at least 5 days prior to the first treatment). Note that calcium carbonate is acceptable
13. Treatment with sorivudine or its chemically related analogues, such as brivudine
Prior/Concurrent Clinical Study Experience
14. Participation in any interventional clinical study within 28 days prior to Screening or during participation in this study
Diagnostic Assessments
15. Contraindications to MRI imaging
Other Exclusions
16. Pregnant or nursing (lactating) women
17. Known dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency
18. History of severe and unexpected reactions to fluoropyrimidine therapy
19. Hypersensitivity to capecitabine or to any of the excipients or fluorouracil. |
I partecipanti sono esclusi dallo studio se uno qualsiasi dei seguenti criteri risulta soddisfatto:
Condizioni mediche
1. Anamnesi di qualsiasi altra patologia medica o condizione psichiatrica significativa che, a giudizio dello sperimentatore, preclude una partecipazione sicura allo studio
2. Anamnesi di difficoltà a deglutire, malassorbimento o altra malattia gastrointestinale cronica o condizioni che possano impedire la conformità e/o l’assorbimento del trattamento dello studio
3. Funzionalità cardiovascolare instabile nei 6 mesi precedenti l’arruolamento (ovvero, ischemia, angina sintomatica, scompenso cardiaco congestizio, anomalie di conduzione non controllata di
Classe III-IV secondo la New York Heart Association compresa un’anamnesi di sindrome del QT lungo, [QTcF >480 ms] e/o pacemaker o infarto del miocardio)
4. Ipertensione non controllata dai farmaci (ovvero, pressione arteriosa sistolica >=150 mmHg e pressione arteriosa diastolica >=90 mmHg)
5. Anamnesi di altra neoplasia maligna negli ultimi 5 anni, diversa da carcinoma cutaneo basocellulare o carcinoma in situ della cervice trattato con successo
6. Nota positività al virus dell’immunodeficienza umana, epatite virale attiva nota, attuale abuso di alcol o cirrosi.
7. Infezione attiva in corso diversa da virus dell’immunodeficienza umana, virus dell’epatite B, virus dell’epatite C o trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane dalla
somministrazione
Terapia precedente/concomitante
8. Precedente radioterapia alla pelvi
9. Uso concomitante di altre terapie antitumorali
10. Intervento di chirurgia maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima dose di trattamento dello studio. Sono consentite una o più biopsie per stabilire la diagnosi di tumore del retto. Gli
interventi di stomia sono consentiti
11. Uso concomitante o precedente di farmaci o integratori a base di erbe, noti per essere forti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A e/o CYP2C19, a meno che l’uso non possa essere interrotto
1 settimana prima di ricevere la prima dose di trattamento dello studio. Uso concomitante o precedente di farmaci o integratori a base di erbe, noti per essere forti induttori del CYP3A e/o
CYP2C19, a meno che l’uso non possa essere interrotto almeno 3 settimane prima di ricevere il trattamento dello studio. L’uso concomitante o precedente di farmaci o integratori a base di
erbe principalmente metabolizzati dal CYP3A con indice terapeutico basso deve essere interrotto almeno 1 giorno prima di ricevere il trattamento dello studio
12. Uso concomitante di H2 antagonisti o di inibitori della pompa protonica (IPP) (o non in grado di interrompere l’uso almeno 5 giorni prima del primo trattamento). Da notare che il carbonato di
calcio è accettabile
13. Trattamento con sorivudina o suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina
Esperienza di studi clinici precedenti/concomitanti
14. Partecipazione a qualsiasi studio clinico interventistico nei 28 giorni prima dello screening o durante la partecipazione a questo studio
Valutazioni diagnostiche
15. Controindicazioni alla RM
Altre esclusioni
16. Donna in gravidanza o che allatta
17. Noto deficit di diidropirimidina deidrogenasi
18. Anamnesi di gravi e inattese reazioni alla terapia con fluoropirimidina
19. Ipersensibilità alla capecitabina o a uno qualsiasi degli eccipienti o al fluorouracile. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase II -
Composite endpoint of pCR/cCR |
| Endpoint composito di pCR/cCR |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase II -
Pathology evaluation of specimen after surgery (pCR) and clinical evaluation 1 to 2 weeks prior to surgery (cCR) |
Fase II -
Valutazione patologica di un campione dopo l’intervento chirurgico (pCR) e valutazione clinica da 1 a 2 settimane prima dell’intervento chirurgico (cCR) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase II -
-Occurrence of TEAEs and treatment-related adverse events according to the NCI-CTCAE version 5.0
-Occurrence of abnormalities (Grade >= 3) in laboratory test values, markedly abnormal vital sign measurements, and clinically significantly abnormal ECGs
- Disease-free Survival
-Overall Survival
-pCR
-cCR
-Best Overall Response assessed by the Investigator
-Local and/or distant recurrence
-Neoadjuvant Rectal Score
-Surgical intervention in participants who have not undergone primary surgery due to cCR
-R0 resection (no residual tumor)
-Patient-reported outcomes / health related QoL as reported using the EORTC QLQ-C30, EORTC-CR29, and EQ-5D-5L
-PK profile of M3814 in terms of PK parameter estimates (e.g., AUC0-t, CL/f and Vz/f) |
Fase II -
-Comparsa di eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) ed eventi avversi correlati al trattamento secondo la versione 5.0 dei criteri terminologici comuni degli eventi avversi
dell’Istituto nazionale del tumore (NCI-CTCAE)
-Comparsa di anomalie (di Grado =3) nei valori delle analisi di laboratorio, misurazioni dei parametri vitali marcatamente anomale e ECG anomali clinicamente significativi
-Sopravvivenza libera da malattia
Sopravvivenza complessiva
-pCR
-cCR
-Migliore risposta complessiva valutata dallo sperimentatore
-Recidiva locale e/o distante
-Punteggio rettale neoadiuvante
-Intervento chirurgico in partecipanti che non sono stati sottoposti a chirurgia
primaria a causa di cCR
-Resezione R0 (nessun tumore residuo)
-Esiti riferiti dal paziente/qualità della vita (QoL) correlata alla salute riferita usando i questionari EORTC QLQ-C30, EORTC-CR29 ed EQ-5D-5L
-Profilo PK di M3814 in termini di stime dei parametri PK (per es., AUC0 t, CL/f e Vz/f) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the trial |
| Per tutta la durata della sperimentazione |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| controllo placebo |
| placebo-controlled |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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