| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with high grade serous or high grade endometrioid or other high grade epithelial non mucinous ovarian tumor, with at least one previous line of platinum-taxane chemotherapy, and present with platinum resistant disease (PRR) or platinum-sensitive relapse (PSR), whatever the line of chemotherapy given at relapse. |
| Patientes présentant une tumeur ovarienne séreuse ou endometrioïde de haut grade ou autre tumeur épithéliale non mucineuse de haut grade, ayant reçu au moins une ligne de traitement par chimiothérapie par platine-taxane et présentant une rechute soit résistante au platine (RPR), soit sensible au platine (RPS), quelle que soit la ligne de chimiothérapie donnée au moment de la rechute. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with advanced epithelial ovarian cancer in relapse |
| Ptientes atteintes d'un cancer de l'ovaire épithélial avancé en rechute |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10033130 |
| E.1.2 | Term | Ovarian cancer NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is the rate of clinical and radiological non-progressive disease, as assessed by immune-related response criteria (irRC) (Wolchok et al. 2009) :
• At 3 months in the PRR cohort
• At 6 months in the PSR cohort
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L’objectif primaire est le taux de non-progression clinque et radiologique de la maladie, selon les critères de réponses liés au système immunitaire (irRC) (Wolchok et al. 2009) : et al. 2009) :
• A 3 mois pour la cohorte RRP
• A 6 mois pour la cohorte RPS
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• CA 125 decline as expressed by the KELIM parameter
• Progression free survival (PFS)
• Overall survival (OS)
• Tumor response
• Toxicity as assessed by CTCAE V.5.0 scale
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• Baisse du CA 125 selon le paramètre KELIM
• Survie sans progression (SSP)
• Survie globale (SG)
• Réponse tumorale
• Toxicités selon l’échelle CTCAE V.5.0
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Translational research program of the BOLD trial
The translational research objectives are
• Correlate olaparib administration and durvalumab efficacy
• Correlate HRD phenotype and response to anti-PARP therapy
• Correlate tumor microenvironnement, immune check point status, and durvalumab response.
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Programme de recherche translationnelle de l'étude BOLD
Les objectifs de recherche translationnelle sont:
• Corréler l’administration de l’olaparib et l’efficacité du durvalumab
• Corréler le phenotype HRD avec la réponse à la théraoie anti-PARP
• Corréler le microenvironnement tumoral, le statut immunitaire et la réponse au Durvalumab
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients with platinum resistant relapse
I-1 Female Patient must be ≥18 years of age.
I-2 Signed informed consent and ability to comply with treatment and follow-up.
I-3 Patient with :
Ovarian cancer, primary peritoneal cancer and/or fallopian-tube cancer, histologically confirmed (based on local histopathological findings): high grade serous or high grade endometrioid or other high grade epithelial non mucinous ovarian tumor.
I-4 Patient who has completed at least one line of platinum-taxane chemotherapy, and presents with platinum resistant relapse (resistant disease defined by a tumor progression less than six months after the last dose of platinum) [Note: the patient may have received one or even more line of platinum based chemotherapy].
I-5 Patient who didn’t receive any of the tested drugs, or previously received either bevacizumab or olaparib BUT NOT the combination of both drugs.
I-6 At least one measurable or evaluable lesion that can be accurately assessed at baseline by computed tomography (CT) (or magnetic resonance imaging [MRI] where CT is contraindicated) and is suitable for repeated assessment as per irRC. The baseline scan must be obtained within 28 days of first dose.
I-7 Availability of a pre-treatment tumor sample (archival FFPE block or fresh biopsy if feasible) lasting of less than 3 month before inclusion into the study and performed AFTER the last chemotherapy administration.
I-8 Patient not amenable to cytoreductive surgery at the time of relapse (surgery is not allowed during the protocole treatment).
I-9 Patient must have normal organ and bone marrow function
I-10 Expectancy of at least 12 weeks
I-11 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1.
I-12 Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential prior to the first dose of study treatment (see protocol appendix 1).
I-13 As this study will include patients in France, a subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to, or a beneficiary of, a social category.
Patients with platinum sensitive relapse
I-1 Female Patient must be ≥18 years of age.
I-2 Signed informed consent and ability to comply with treatment and follow-up.
I-3 Patient with :
Ovarian cancer, primary peritoneal cancer and/or fallopian-tube cancer, histologically confirmed (based on local histopathological findings): high grade serous or high grade endometrioid or other high grade epithelial non mucinous ovarian tumor.
I-4 Patient who is in platinum-sensitive relapse, whatever the line of chemotherapy given at relapse [Note: any chemotherapy previously administered must have contained a platinum compound]. The platinum sensitive relapse is defined by a tumor progression occurring more than six months after the last dose of platinum chemotherapy.
I-5 Patient who didn’t receive any of the tested drugs, or previously received either bevacizumab or olaparib BUT NOT the combination of both drugs.
I-6 At least one measurable or evaluable lesion that can be accurately assessed at baseline by computed tomography (CT) (or magnetic resonance imaging [MRI] where CT is contraindicated) and is suitable for repeated assessment as per irRC. The baseline scan must be obtained within 28 days of first dose.
I-7 Availability of a pre-treatment tumor sample (archival FFPE block or fresh biopsy if feasible) lasting of less than 3 month before inclusion into the study and performed AFTER the last chemotherapy administration.
I-8 Patient not amenable to cytoreductive surgery at the time of relapse (surgery is not allowed during the protocole treatment).
I-9 Patient must have normal organ and bone marrow function
I-10 Expectancy of at least 12 weeks
I-11 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1.
I-12 Postmenopausal or evidence of non-childbearing status for women of childbearing potential prior to the first dose of study treatment.
I-13 As this study will include patients in France, a subject will be eligible for inclusion in this study only if either affiliated to, or a beneficiary of, a social category.
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Patientes en rechute platine résistante
I-1 Femme agée de 18 ans et plus
I-2 Signature du formulaire d’information et de consentement et patiente abilitée à se conformer au traitement et au suivi de l’étude
I-3 Patiente présentant un cancer de l'ovaire, péritonéal primitif et / ou cancer des trompes de Fallope, histologiquement confirmé (d'après les résultats histopathologiques locaux) : tumeur ovarienne séreuse de haute grade ou endométrioïde de haut grade ou autre tumeur épithéliale non mucineuse de haut grade.
I-4 Patiente ayant reçu au moins une ligne de chimiothérapie par platine-taxane et présentant une rechute résistante au platine (< 6mois après la dernière dose de platine)
I-5 Patiente n'ayant reçu aucun des médicaments testés, ou ayant précédemment reçu soit du bevacizumab soit de l'Olaparib MAIS PAS la combinaison des deux médicaments
I-6 Présence d’au moins une lésion mesurable ou évaluable et permettant une évaluation répétée selon irRC. L'analyse de baseline doit être obtenue dans les 28 joursprécédant le début du traitement.
I-7 Disponibilité d’un échantillon tumoral pré-traitement (bloc FFPE archivé ou biopsie fraîche si possible) de moins de 3 mois avant l’inclusion dans l’étude et realisé après la dernière administration de chimiothérapie
I-8 Patiente pour laquelle la chirurgie de cytoréduction d’emblée n’est pas possible au moment de la rechute (pas de chirurgie autorisée durant le traitement à l’étude)
I-9 Patiente ayant des paramètres biologiques normaux
I-10 Espérence de vie supérieure à 12 semaines
I-11 Statut de performance (ECOG) 0-1.
I-12 Femme ménopausée ou test de grossesse négatif avant la première administration de traitement à l’étude pour les femmes en âge de procréer(cf annexxe 1 du protocole).
I-13 Affiliation à un régime de sécurité sociale
Patientes en rechute sensible au platine
I-1 Femme agée de 18 ans et plus
I-2 Signature du formulaire d’information et de consentement et patiente abilité à se conformer au traitement et au suivi de l’étude
I-13 Patiente présentant un cancer de l'ovaire, péritonéal primitif et / ou cancer des trompes de Fallope, histologiquement confirmé (d'après les résultats histopathologiques locaux) : tumeur ovarienne séreuse de haute grade ou endométrioïde de haut grade ou autre tumeur épithéliale non mucineuse de haut grade.
I-3 Patiente ayant reçu au moins une ligne de chimiothérapie par platine-taxane et présentant une rechute sensible au platine (> 6mois après la dernière dose de platine)
I-4 Patiente n'ayant reçu aucun des médicaments testés, ou ayant précédemment reçu soit du bevacizumab soit de l'Olaparib MAIS PAS la combinaison des deux médicaments
I-5 Présence d’au moins une lésion mesurable ou évaluable et permettant une évaluation répétée selon irRC. L'analyse de base doit être obtenue dans les 28 jours suivant la première dose.
I-6 Disponibilité d’un échantillon tumorale pré-traitement (bloc FFPE archive ou biopsie fraîche si possible) de moins de 3 mois avant l’inclusion dans l’étude et realise après la dernière administration de chimiothérapie
I-7 Patiente pour laquelle la chirurgie de cytoréduction n’est pas possible au moment de la rechute (pas de chirurgie autorisée durant le traitement à l’étude)
I-8 Patiente ayant des fonctions normales
I-9 Espérence de vie supérieure à 12 semaines
I-10 Statut de performance (ECOG) 0-1.
I-11 Femme ménopausée ou test de grossess négatif avant la première administration de traitement à l’étude pour les femmes en âge de (cf annexxe 1 du protocole).
I-12 Affiliation à un régime de sécurité sociale
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
E-1 Non-epithelial origin of the tumor (i.e. germ cell tumor).
E-2 Ovarian tumors of low malignant potential (e.g. borderline tumors), or mucinous carcinoma.
E-3 Carcinosarcoma (Mixed Mullerian Tumor)
E-4 Patient with synchronous primary endometrial cancer unless both of the following criteria are met:
• Stage < II,
• Less than 60 years old at the time of diagnosis of endometrial cancer with stage IA or IB grade 1 or 2, or stage IA grade III endometrial carcinoma,OR ≥ 60 years old at the time of diagnosis of endometrial cancer with stage IA grade 1 or 2 endometrioid adenocarcinoma.
Patient with serous or clear cell adenocarcinoma or carcinosarcoma of the endometrium is not eligible.
E-5 Other malignancy within the last 5 years
E-6 Patient with myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukemia history.
E-7 Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days (use 28 days if combining durvalumab with a novel agent) before the first dose of durvalumab, with the exceptions of intranasal and inhaled corticosteroids or systemic corticosteroids at physiological doses, which are not to exceed 10 mg/day of prednisone, or an equivalent corticosteroid.
E-8 Any unresolved toxicity NCI CTCAE Grade ≥2 from previous anticancer therapy with the exception of alopecia, vitiligo, and the laboratory values defined in the inclusion criteria
E-9 Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders
E-10 Patient receiving radiotherapy within 6 weeks prior to study treatment.
E-11 Major surgery within 4 weeks of starting study treatment and patient must have recovered from any effects of any major surgery.
E-12 Previous allogenic bone marrow transplant.
E-13 Any previous treatment with Anti PD(L)-1 immunotherapy, including durvalumab
E-14 Any previous treatment with a PARP inhibitor in combination with an anti-VEGF (previous treatment with PARP inhibitor alone or anti-VEGF alone is allowed).
E-15 Past medical history of interstitial lung disease, drug-induced pneumonitis, radiation pneumonitis that required steroid treatment, or any evidence of clinically active interstitial lung disease
E-16 Administration of other simultaneous chemotherapy drugs, any other anticancer therapy or anti-neoplastic hormonal therapy, or simultaneous radiotherapy during the trial treatment period (hormonal replacement therapy is permitted as are steroidal antiemetics).
E-17 Current or recent (within 10 days prior to inclusion) chronic use of aspirin > 325 mg/day.
E-18 Concomitant use of known potent CYP3A4 inhibitors such as ketoconazole, itraconazole, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, clarithromycin and nelfinavir. The required washout period prior to starting study treatment is 2 weeks.
E-19 Concomitant use of known strong
E-20 Prior history of hypertensive crisis (CTC-AE grade 4) or hypertensive encephalopathy.
E-21 Clinically significant (e.g. active) cardiovascular disease, Previous Cerebro-Vascular Accident (CVA), Transient Ischemic Attack (TIA) or Sub- Arachnoids Hemorrhage (SAH) within 6 months prior to inclusion.
E-22 History Clinically significant (e.g. active) cardiovascular disease,
E-23 Evidence of bleeding diathesis or significant coagulopathy (in the absence of coagulation).
E-24 History or clinical suspicion of brain metastases or spinal cord compression. CT/MRI of the brain is mandatory (within 4 weeks prior to inclusion) in case of suspected brain metastases. Spinal MRI is mandatory (within 4 weeks prior to inclusion) in case of suspected spinal cord compression.
E-25 Significant traumatic injury during 4 weeks prior to inclusion.
E-26 Non-healing wound, active ulcer or bone fracture. Patient with granulating incisions healing by secondary intention with no evidence of facial dehiscence or infection is eligible but require 3 weekly wound examinations.
E-27 History of VEGF therapy related abdominal fistula or gastrointestinal perforation or active gastrointestinal bleeding within 6 months prior to the first study treatment.
E-28 Current, clinically relevant bowel obstruction, including sub-occlusive and occlusive disease.
E-29 Patient with evidence of abdominal free air not explained by paracentesis or recent surgical procedure.
E-31 Pregnant or lactating women.
E-32 Participation in another clinical study with an investigational product during her chemotherapy course immediately prior to inclusion.
E-35 Immunocompromised patient, e.g., with known active hepatitis (i.e. Hepatitis B or C) due to risk of transmitting the infection through blood or other body fluids or patient who is known to be serologically positive for human immunodeficiency virus (HIV).
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E-1 Tumeur d’origine non-épithéliale (i.e. tumeur des cellules germinales).
E-2 Tumeur ovarienne à faible potentiel de malignité (e.g. tumeur borderline), ou carcinome mucineux
E-3 Carcinosarcome (Tumeur Mullerienne Mixte)
E-4 Patiente présentant un cancer endométrial primaire synchrone, excepté si les critères suivants sont validés :
• Stade < II,
• Moins de 60 ans au moment du diagnostic du cancer de l'endomètre avec un cancer de l'endomètre de stade IA ou IB grade 1 ou 2 ou stade III, OU ≥ 60 ans au moment du diagnostic du cancer de l'endomètre de stade IA grade 1 ou 2 ou d’un adénocarcinome endométrioïde.
Les patientes présentant un adénocarcinome ou carcinosarcome séreux ou à cellule claire de l’endometrium ne sont pas éligibles.
E-5 Autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années
E-6 Patiente présentant un syndrome myélodysplasique ou un antécédent de leucémie myéloïde aiguë.
E-7 Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours avant la première dose de durvalumab, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques n'excédant pas 10 mg / jour de prednisone ou un corticostéroïde équivalent.
E-8 Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion
E-9 Troubles auto-immuns ou inflammatoires documentés actifs ou antérieurs
E-10 Patiente recevant une radiothérapie dans les 6 semaines précédant l'entrée dans l’étude.
E-11 Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude et la patiente doit par ailleurs avoir récupéré des effets de toute intervention chirurgicale majeure.
E-12 Transplantation antérieure de moelle osseuse allogénique.
E-13 Tout traitement antérieur contenant de l'immunothérapie anti PD-L1, y compris le durvalumab.
E-14 Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP en association avec un anti-VEGF (traitement antérieur par inhibiteur de PARP seul ou anti-VEGF seul est autorisé).
E-15 Antécédents médicaux de pneumopathie interstitielle, pneumonie induite par un médicament, pneumopathie radique nécessitant un traitement stéroïdien ou tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
E-16 Administration d'autres médicaments de chimiothérapie simultanée, ou de toute autre thérapie anticancéreuse ou de thérapie hormonale antinéoplasique, ou de radiothérapie simultanée pendant la période de traitement de l'essai (l'hormonothérapie substitutive est autorisée, tout comme les antiémétiques stéroïdiens).
E-17 Prise récente (dans les 10 jours précédant l'inclusion) ou utilisation chronique d'aspirine> 325 mg / jour.
E-18 Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A4
E-19 Utilisation concomitante d'inducteurs forts
E-20 Antécédents de crise hypertensive (CTC-AE grade 4) ou d'encéphalopathie hypertensive.
E-21 Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple active), Accident cérébro-vasculaire (AVC), Accident ischémique transitoire (AIT) ou Hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) dans les 6 mois précédant l'inclusion.
E-22 Antécédent de maladie cardiovasculaire cliniquement significative (par exemple active),
E-23 Diathèse hémorragique ou coagulopathie significative (en l'absence de traitement anti-coagulant).
E-24 Antécédents ou suspicion clinique de métastases cérébrales ou de compression de la moelle épinière. La TDM / IRM du cerveau est obligatoire (dans les 4 semaines précédant l'inclusion) en cas de suspicion de métastases cérébrales. L'IRM rachidienne est obligatoire (dans les 4 semaines précédant l'inclusion) en cas de suspicion de compression médullaire.
E-25 Blessure traumatique significative pendant 4 semaines avant l'inclusion.
E-26 Plaie non cicatrisante, ulcère actif ou fracture osseuse. La patiente présentant une cicatrisation en courssans signe de déhiscence faciale ou d'infection est éligible mais nécessite 3 examens hebdomadaires de la plaie.
E-27 Antécédents de fistule abdominale liée à la thérapie VEGF ou de perforation gastro-intestinale ou de saignement gastro-intestinal actif dans les 6 mois précédant le premier traitement de l'étude.
E-28 L'obstruction intestinale en cours, cliniquement pertinente, incluant sub-occlusion et occlusion.
E-29 Patient présentant des signes de pneumopéritoine non expliqués par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente.
E-31 Femmes enceintes ou allaitantes.
E-32 Participation à une autre étude clinique.
E-35 Patiente immunodéprimée, par exemple avec une hépatite active connue (hépatite B ou C) en raison du risque de transmission de l'infection par le sang ou d'autres fluides corporels ou patiente connue pour être sérologiquement positive pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint will be progression free survival based on investigators’ review of objective radiological findings as per the immune-related response criteria. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The rate of non-progressive disease (at 3 months in the PRR cohort and at 6 months in the PSR cohort) will be estimated using the Kaplan-Meier method. Confidence intervals will be provided at the 90% 2-sided confidence level. The lower limit of the 90% bilateral confidence interval being equivalent to the lower limit of the 95% unilateral confidence interval. The study conducted in the PRR cohort will be declared positive for the primary endpoint if the lower boundary of the 90% 2-sided confidence interval is higher than 50%. The study conducted in the PSR cohort will be declared positive for the primary endpoint if the lower boundary of the 90% 2-sided confidence interval is higher than 65%. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
CA 125 decline
Progression free survival
Overall survival
Tumor response
Toxicity
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The CA 125 decline wil be calculated between inclusion and end of follow-up (at 3 months in the PRR cohort, at 6 months in the PSR cohort). Summarize by mean (SD) or median (25 and 75 percentils) depending if the data distribution is normal or not.
The PFS wil be calculated between the date of inclusion and the date of progression or death.
The time to death wil be calculated between the date of inclusion and the date of death.
The tumour response will be described using the overall response categories, i.e., CR, PR, SD, NE, PD, NED.
The toxicity will be described by the frequency and percentages of patients who had at least one AE
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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