| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Previously untreated and symptomatic patients with histologically proven CD20-positive marginal zone B-cell lymphoma (MZL) in need of systemic treatment |
| Pazienti con diagnosi confermata istologicamente di linfoma a cellule B della zona marginale (MZL) CD20 positivo, mai trattati in precedenza, sintomatici e che necessitano di una terapia sistemica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Previously untreated marginal zone lymphoma |
| Linfoma della zona marginale mai trattati in precedenza |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10076596 |
| E.1.2 | Term | Marginal zone lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Aim of the study is to assess the efficacy of the combination of rituximab and ibrutinib in EMZL patients and to explore its activity in SMZL and NMZL as exploratory subset. |
| Obiettivo dello studio è di valutare l'efficacia della combinazione di rituximab e ibrutinib nei pazienti con EMZL e di esplorarne l'attività nei pazienti con SMZL e NMZL come sottogruppo esplorativo |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the safety of the combination and to evaluate further efficacy parameters |
| Valutare la sicurezza della combinazione e valutare ulteriori parametri di eficacia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
To be eligible for inclusion, each patient must fulfill all of the following criteria:
Chemotherapy and immunotherapy-naïve, symptomatic and in need of treatment patients, with histologically proven CD20-positive MZL, not eligible for local therapy, including:
1. EMZL (MALT Lymphoma) patients with MALT- IPI score 1-3 in need of systemic therapy.
Either de novo or relapsed following local therapy (including surgery, radiotherapy and antibiotics for H. pylori-positive gastric lymphoma) arisen at any extranodal site with MALT-international prognostic index (IPI) score 1-2 at the time of study entry.
1.1. The following patients with gastric MALT Lymphoma can be entered:
a) H. pylori-negative cases, either de novo (non pretreated) or at relapse following local therapy (i.e., surgery, radiotherapy or antibiotics).
b) H. pylori-positive cases at diagnosis, who either first line antibiotics or further local treatment (surgery or radiotherapy), including patients with:
- clinical (endoscopic) and histological evidence of disease progression at any time post H. pylori eradication;
- clinical (endoscopic) and histological relapse (without H. pylori re-infection), after a remission patients;
- persistent (stable) lymphoma at = 1 year post H. pylori eradication.
1.2. Similar consideration may be applied to patients with ocular adnexal lymphoma treated with antibiotics.
2. SMZL patients in need of therapy.
Either de novo or relapsed following local therapy [including surgery and antiviral therapy for Hepatitis C virus (HCV)]. Patient must have a symptomatic disease requiring treatment and be not eligible for splenectomy or not willing to undergo splenectomy.
2.1. Patients with SMZL can be entered if any of the following criteria is present:
a) bulky progressive or painful splenomegaly;
b) enlarged lymph nodes or involvement of extranodal sites with or without cytopenias, i.e. involvement of =3 nodal sites, each with a diameter of =3 cm. Any nodal tumor mass with a diameter of =7 cm (GELG criteria, as adopted in follicular lymphoma) ;
c) one of the following symptomatic/progressive cytopenias:
- Hgb < 10 g/dL;
- ANC < 1000/µL:
- PLT< 80 000/µL whatever the reason (autoimmune or hypersplenism or bone marrow infiltration).
2.2. Splenectomised patients with rapidly raising lymphocyte counts, lymphadenopathy or involvement of extranodal sites can be entered.
2.3. SMZL with concomitant HCV infection who have not responded to or are relapsed after antiviral therapy can be entered
3. NMZL patients in need of therapy
Either, de novo presenting with disseminated disease or relapsed after local radiotherapy or following antiviral therapy for HCV. Localized nodal MZL is not eligible.
4. Measurable or evaluable disease.
5. Ann Arbor II-IV (see Appendix B). Stage I disease may be eligible only if not candidate to local therapy (surgery or radiotherapy).
6. Age = 18.
7. Life expectancy of at least 1 year.
8. ECOG Performance status 0-2 .
9. Adequate bone marrow function.
10. Adequate kidney function
11. For women of childbearing potential only: negative serum pregnancy test done within 7 days prior to study drugs administration or within 14 days if with a confirmatory urine pregnancy test within 7 days prior to the first study drugs administration.
12. Fertile male or female patients of childbearing potential and their partners must use higly effective contraception during the study and for at least 12 months after the last dose of subcutaneous rituximab and 3 months after the last dose of ibrutinib.In case hormonal methods of birth control is used a barrier method must be added.
13. Ability to understand and the willingness to sign a written informed consent document |
Pazienti non trattati in precedenza con chemioterapia e immunoterapia, sintomatici e che necessitano di terapia, con conferma istologica di diagnosi di MZL positivo al CD20 inclusi:
1. Pazienti EMZL (Linfoma MALT) con un MALT IPI di 1-3 che necessitano di terapia sistemica. Sono ammessi sia di nuova diagnosi che in ricaduta dopo terapia locale (inclusa chirurgia, radioterapia e antibiotici per il linfoma gastrico H. pylori postivo), presenti in qualsiasi sede extranodale con un Indice Prognostico Internazionale (IPI) MALT di 1-2 al momento dell’entrata in studio.
1.1. I pazienti con linfoma MALT gastrico possono essere arruolati nei seguenti casi:
a) Casi negativi all’ H. pylory, sia di nuova diagnosi (non trattati in precedenza) che in ricaduta dopo terapia locale (chirurgia, radioterapia o antibiotici)
b) Casi positivi all’ H. pylori alla diagnosi, che hanno ricevuto o un trattamento antibiotico di prima linea o altri trattamenti locali (chirurgia o radioterapia) inclusi i pazienti con:
- evidenza clinica (endoscopica) e istologica di progressione di malattia in qualsiasi momento dopo l’eradicazione dell’ H. pylori.
- ricaduta clinica (endoscopica) e istologica dopo una remissione (senza re-infezione di H. pylori).
- linfoma persistente (stabile) dopo un anno dall’eradicazione dell’ H. pylori.
1.2. Considerazioni simili si applicano anche ai pazienti con linfoma degli annessi oculari trattati con antibiotici.
2. Pazienti con SMZL che necessitano di terapia, sia di nuova diagnosi che in ricaduta, dopo terapia locale [inclusa chirurgia e terapia antivirale per il virus dell’epatite C (HCV)].
Il paziente deve avere una malattia sintomatica che richiede il trattamento e non deve essere idoneo alla splenectomia o non vuole sottoporsi a splenectomia.
2.1. I pazienti con SMZL possono essere arruolati se uno dei seguenti critei è soddisfatto:
a) splenomegalia voluminosa o dolorosa;
b) linfonodi ingrossati o coinvolgimento di sedi extranodali con o senza citopenia, ossia coinvolgimento di =3 siti nodali, ciascuno con un diametro =3 cm. Qualsiasi massa tumorale nodale con diametro =7 cm (criteri GELG, come adottati nel linfoma follicolare);;
c) Una delle seguenti citopenie sintomatiche/progressive;
- Hgb < 10 g/dL;
- ANC < 1000/µL;
- PLT < 80000/µL dovuta a qualsiasi motivo (autoimmune o ipersplenismo o infiltrazione del midollo osseo).
2.2. Pazienti splenectomizzati con rapido aumento della conta linfocitaria, linfoadenopatia o coinvolgimento di sedi extranodali possono essere arruolati.
2.3. Pazienti con SMZL con infezione HCV concomitante che non hanno risposto o sono in ricaduta dopo terapia antivirale possono essere arruolati.
3. Pazienti con NMZL che hanno bisogno di terapia, sia di nuova diagnosi con malattia disseminate o in ricaduta dopo radioterapia locale o terapia antivirale per HCV. MZL localizzato a livello nodale non è elegibile.
4. Malattia misurabile o valutabile.
5. Ann Arbor Stadio II-IV. La malattia di stadio I può essere elegibile solo se non candidata alla terapia locale (chirurgia o radioterapia).
6. Età = 18
7. Aspettativa di vita di almeno un anno
8. Performance Status (ECOG) 0-2
9. Adeguata funzionalità midollare
10. Adeguata funzionalità renale
11. Solamente per le donne fertili: test di gravidanza sul siero negativo eseguito almeno 7 giorni prima dall’entrata nello studio o entro 14 giorni se confermato da un test di gravidanza nelle urine eseguito 7 giorni prima della prima somministrazione dei farmaci.
12. Contraccezione altamente efficace durante la partecipazione allo studio e per almeno 12 mesi dall’ultima dose di rituximab sottocute e 3 mesi dopo l’ultima somministrazione di ibrutinib. In caso di contraccezione ormonale aggiungere un metodo di barriera.
13. Il paziente deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare il consenso informato scritto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any type of lymphoma other than MZL (including MZL with histologic transformation to high-grade lymphoma).
2. Localized (stage IE and IIE) gastric, ocular and cutaneous MALT lymphoma that may benefit from local therapy only (surgery or radiotherapy).
3. Known CNS involvement of MZL.
4. Any previous systemic treatment with immunotherapy or chemotherapy or with BTK inhibitors.
5. Major surgery within 4 weeks prior to registration.
6. History of stroke or intracranial bleeding within 6 months.
7. Known bleeding diathesis (eg, von Willebrand’s disease) or hemophilia.
8. Concurrent use of warfarin of other vitamin K antagonists.
9. Concurrent use of strong cytochrome P450 (CYP)3A4/5 inhibitors.
10. Any life-threatening illness, medical condition, or organ system dysfunction which, in the investigator’s opinion, could compromise the subject’s safety, interfere with the absorption or metabolism of ibrutinib capsules, or put the study outcomes at undue risk.
11. International normalized ratio (INR) or prothrombin time (PT) =1.5 ULN. Partial thromboplastin time (PTT) or activated PTT (aPTT) =1.5 ULN unless due to lupus anticoagulant.
12. Vaccinated with live, attenuated vaccines within 4 weeks prior to randomization.
13. Clinically significant hypersensitivity (e.g., anaphylactic or anaphylactoid reactions to the compound of ibrutinib and/or rituximab themselves or to the excipients in their formulation).
14. Active HCV or Hepatitis B virus (HBV) infections.
14. Positive test results for chronic HBV infection (defined as positive
HBsAg serology).
15. Patients with occult or prior HBV infection (defined as negative HBsAg and positive total HBcAb) may be included if HBV DNA is
undetectable, provided that they are willing to undergo monthly DNA testing and taking specific antiviral prophylaxis, according to
local policy. Patients who have protective titers of hepatitis B surface antibody (HBsAb) after vaccination are eligible.
16. Positive test results for hepatitis C. Patients positive for HCV antibody are eligible only if PCR is negative for HCV RNA
17. HIV infection or immunodeficiency.
18. Active, severe infections
19. Pregnancy or breastfeeding.
20. Clinically significant cardiovascular diseases such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction within 6 months of screening, or any Class 3 (moderate) or Class 4 (severe) cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification.
21. Any serious medical or psychiatric illness likely to interfere with participation in this clinical study.
22. Prior history of malignancies other than MZL within 3 years.
23. Current enrolment or participation in another therapeutic clinical trial within 28 days prior to treatment start |
1. Qualsiasi tipo di linfoma diverso da MZL (incluso MZL con trasformazione istologica a linfoma ad alto grado)
2. MALT linfoma localizzato (stadio IE e IIE) gastrico, ocular e e cutaneo che può beneficiare della sola terapia locale (chirurgia o radioterapia).
3. Evidenza di coivolgimento del sistema nervoso centrale
4. Trattamenti sistemici precedenti con immunoterapia o chemioterapia o inibitori di BTK
5. Chirurgia importante nelle 4 settimane precedenti la registrazione
6. Precedente infarto o sanguinamento intracranico nei 6 mesi precedenti l’arruolamento.
7. Nota diatesi emorragica (es. Malattia di von Willebrand’s) o emofilia
8. Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K.
9. Uso concomitante di inibitori potenti del citocromo P450 (CYP)3A4/5
10. Qualsiasi malattia che mette in pericolo la vita, condizione medica o disfunzione sistemica che nell’opinione dello sperimentatore potrebbe compromettere la sicurezza del paziente, interferire con l’assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib o mettere a rischio gli esiti dello studio.
11. Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) =1.5 ULN. Tempo di tromboplastina parziale (PTT) o attivata (aPTT) =1.5 ULN ad eccezione dei pazienti che hanno una positività verso il lupus anticoagulante
12. Vaccinazione con vaccini vivi, attenuati eseguita nelle 4 settimane prima dell’arruolamento nello studio
13. Ipersensibilità clinicamente significativa (es. Reazioni anafilattiche o anafilattoidi al/ai farmaco/i ibrutinib e/o rituximab e agli eccipienti presenti nella loro formulazione)
14. Risultati positivi dei test per l'infezione cronica da HBV (definita come sierologia HBsAg positiva)..
15. Pazienti con infezione HBV precedente o occulta (definita come HBsAG negativa e HBcAB positiva) possono essere inclusi se il livello di DNA HBV non è rilevabile, e se il paziente è disponibile a sottoporsi al test del DNA ogni mese e ad assumere una profilassi antivirale specifica, secondo la pratica locale. I pazienti che dopo la vaccinazione hanno titoli protettivi di anticorpi per l’antigene di superficie dell’epatite B sono elegibili.
16. Risultati positivi al test per l'epatite C. I pazienti positivi all'anticorpo dell'HCV sono ammissibili solo se la PCR è negativa per l'HCV RNA
17. Infezione da HIV o immunodeficienza
18. Gravi infezioni attive
19. Gravidanza o allattamento
20. Malattie cardiovascolari clinicamente significative.
21. Qualsiasi malattia grave o psichiatrica che può interferire con la partecipazione allo studio
22. Storia di tumore maligno diverso da MZL nei tre anni precedenti
23. Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica terapeutica sia in contemporanea sia entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Complete Response (CR) rate at 12 months
• PFS at 5 years assessed by the investigators, according to revised response criteria for malignant lymphomas, from study entry to death from any cause or PD |
• Tasso di risposta complete a 12 mesi
• Sopravvivenza libera da progressione a 5 anni, valutata dagli Sperimentatori secondo i criteri di risposta rivisti per linfoma maligno |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 12 months and 5 years from treatment start |
| A 12 mesi e a 5 anni dall'inizio del trattamento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| • Acute and long-term safety evaluated by assessment of laboratory parameters and adverse events coded with NCI Common Toxicity Criteria, version 4.0; Complete Response rate at 24 months; Overal Response Rate (ORR) at 12 and 24 months; Overall Survival |
| • Tossicità acuta e sicurezza a lungo termine valutata sulla base dei parametri di laboratorio e degli eventi avversi codificati secondo i criteri NCI Common Toxicity Criteria, versione 4.0; Tasso di risposta complete a 24 mesi; Tasso di risposta a 12 e 24 mesi; Sopravvivenza |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From Informed Consent signature until 28 days after treatment end; 24 months after treatment start; 12 and 24 months after treatment start; From the date of treatment start to the date of death for any cause until 5 years from treatment start |
| Dalla firma del consenso fino a 28 giorni dalla fine del trattamento; 24 mesi dall'inizio del trattamento; A 12 e 24 mesi dall'inizio del trattamento; Dalla data di inizio del trattamento alla data di morte per qualsiasi causa fino a 5 anni dall'inizio del trattamento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| France |
| Italy |
| Portugal |
| Switzerland |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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