E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Previously untreated Chronic Lymphocytic Leukemia Without del(17p) or TP53 Mutation |
Leucemia Linfocitica Cronica senza del(17p) o mutazione TP53, non precedentemente trattata |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Previously untreated low-risk blood cancer |
Tumore del sangue a basso rischio, non precedentemente trattato |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10009310 |
E.1.2 | Term | CLL |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of acalabrutinib/venetoclax (AV; Arm A) compared with chemoimmunotherapy (fludarabine/cyclophosphamide/rituximab [FCR]/bendamustine/rituximab [BR]; Arm C) |
Valutare l'efficacia di acalabrutinib/venetoclax (AV; Braccio A) rispetto alla chemioimmunoterapia (fludarabina/ciclofosfamide/rituximab [FCR]/bendamustina/rituximab [BR]; Braccio C) |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy of acalabrutinib/venetoclax/obinutuzumab (AVG; Arm B) versus FCR/BR (Arm C) - To evaluate the efficacy of AV (Arm A) versus FCR/BR (Arm C) and AVG (Arm B) versus FCR/BR (Arm C) |
- Valutare l'efficacia di acalabrutinib/venetoclax/obinutuzumab (AVG; Braccio B) rispetto a FCR/BR (Braccio C) - Valutare l'efficacia di AV (Braccio A) rispetto a FCR/BR (Braccio C) e AVG (Braccio B) rispetto a FCR/BR (Braccio C) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women =18 years of age. 2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0–2. 3. Diagnosis of CLL that meets published diagnostic criteria (Hallek et al. 2018): a. Monoclonal B-cells (either kappa or lambda light chain restricted) that are clonally co-expressing B-cell marker (CD19, CD20, and CD23) and CD5. b. Prolymphocytes may comprise <55% of blood lymphocytes. c. Presence of =5x109 B lymphocytes/L (5000/µL) in the peripheral blood (at any point since the initial diagnosis). 4. Active disease per IWCLL 2018 criteria that requires treatment (see Section 4.5.6). 5. Meet the following laboratory parameters: a) Adequate bone marrow function independent of growth factor or transfusion support within 1 week of Screening, as follows: i. ANC =750 cells/µL (0.75x109/L); ANC =500 cells/µL (0.50x109/L) in subjects with documented bone marrow involvement of CLL ii. Platelet count =50,000 cells/µL (50x109/L); platelet count =30,000 cells/µL (30x109/L) in subjects with documented bone marrow involvement of CLL b) Serum aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) =2.5xULN. c) Total bilirubin =2xULN, unless directly attributable to Gilbert's syndrome d) Estimated creatinine clearance of =50 mL/min, calculated using the formula of Cockcroft and Gault (if male, [140Age] x Mass (kg) / [72 x creatinine mg/dL]; multiply by 0.85 if female); estimated creatinine clearance of =70 mL/min for subjects selected by investigator to receive FCR in Arm C |
1. Uomini e donne di età superiore a 18 anni. 2. Stato di performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2. 3. Diagnosi di CLL che soddisfi i criteri diagnostici pubblicati (Hallek et al. 2018): a. Cellule B monoclonali (ristrette alla catena leggera kappa o lambda) che co-esprimono clonalmente un marcatore delle cellule B (CD19, CD20 e CD 23) e CD5. b. Prolinfociti che possono comprendere meno del 55 % dei linfociti del sangue. c. Presenza di una quantità = 5 x 109 linfociti B/L (5000/µL) nel sangue periferico (in qualsiasi momento dalla diagnosi iniziale). 4. Malattia attiva secondo i criteri IWCLL 2018 che richieda trattamento. 5. Soddisfare i seguenti parametri di laboratorio: a. Adeguata funzionalità del midollo osseo, indipendente dal fattore di crescita o dal supporto della trasfusione, a 1 settimana dallo Screening, come segue: i. ANC = 750 cellule/µL (0.75 x 109/L); ANC = 500 cellule/µL (0.50 x 109/L) in soggetti documentato coinvolgimento del midollo osseo nella CLL. ii. Conta piastrinica = 50,000 cellule/µL (50 x 109/L); conta piastrinica = 30,000 cellule/µL (30x109/L) in soggetti documentato coinvolgimento di midollo osseo nella CLL. b. Aspartato aminotransferasi del siero (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = 2.5 x ULN. c. Bilirubina totale = 2 x ULN, a meno che non sia direttamente attribuibile alla sindrome di Gilbert. d. Clearance stimata della creatinina = 50 mL/min, calcolata usando la formula di Cockcroft e Gault (se maschio, [140 x Età] x Massa (kg) / [72 x creatinina mg/dL]; moltiplicare per 0.85 se femmina); clearance stimata di creatinina =70 mL/min per i soggetti selezionati dallo sperimentatore per ricevere FCR nel Braccio |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Any prior CLL-specific therapies (except corticosteroid treatment administered due to necessary immediate intervention; within the last 10 days before start of study treatment, only dose equivalents up to 20 mg prednisone daily are permitted). 2. Detected del(17p) or TP53 mutation. 3. Transformation of CLL to aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL) (e.g., Richter's transformation, PLL, or diffuse large B cell lymphoma [DLBCL]), or central nervous system (CNS) involvement by leukemia. 4. Any comorbidity or organ system impairment rated with a single CIRS score of 4 (excluding the eyes/ears/nose/throat/larynx organ system), or a total CIRS score of >6. 5. Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or idiopathic thrombocytopenic purpura. 6. History of confirmed progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). 7. Received any investigational drug within 30 days before first dose of study drug. 8. Major surgical procedure within 30 days before the first dose of study drug. Note: If a subject had major surgery, they must have recovered adequately from any toxicity and/or complications from the intervention before the first dose of study drug. 9. History of prior malignancy that could affect compliance with the protocol, or interpretation of results, except for the following: a. Curatively treated basal cell carcinoma or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix or carcinoma in situ of the prostate at any time prior to study. b. Other cancers not specified above which have been curatively treated by surgery and/or radiation therapy from which subject is disease-free for =3 years without further treatment. |
1. Qualsiasi terapia precedente specifica per la CLL (eccetto il trattamento con corticosteroidi somministrato a causa della necessità di un intervento immediato; sono consentite solo dosi equivalenti fino a 20 mg di prednisone al giorno negli ultimi 10 giorni prima dell’inizio del trattamento di studio. 2. Rilevamento di delezioni 17p o di mutazioni TP53. 3. Trasformazione della CLL a linfoma aggressivo non-Hodgkin (NHL) (per esempio trasformazione di Richter, leucemia prolinfocitica [PLL], o linfoma diffuso a grandi cellule B [DLBCL]), o coinvolgimento del sistema nervoso centrale (CNS) nella leucemia. 4. Qualsiasi comorbidità o alterazione di organi classificata con un singolo punteggio di 4 secondo la scala CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) (esclusi gli organi occhi/orecchie/naso/gola/laringe), o un punteggio totale CIRS maggiore di 6. 5. Anemia emolitica autoimmune non controllata o porpora trombocitopenica idiopatica. 6. Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata (PML). 7. Somministrazione di qualsiasi farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti alla prima dose di farmaco di studio. 8. Procedura chirurgica seria nei 30 giorni precedenti alla prima dose di farmaco di studio. Nota: qualora un soggetto abbia subito un intervento serio, deve aver recuperato adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicazione prima della prima dose di farmaco di studio. 9. Storia di malignità precedente che possa impattare la compliance al protocollo, o l’interpretazione dei risultati, eccetto le seguenti: a. Carcinoma a cellule basali trattato a scopo curativo o carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice o carcinoma in situ della prostata in qualsiasi momento prima dello studio b. Altri tumori non specificati sopra che siano stati trattati a scopo curativo tramite chirurgia e/o terapia di radiazione, grazie ai quali il soggetto sia stato libero da malattia da 3 o più anni senza ulteriori trattamenti |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free survival (PFS), defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression or death from any cause (whichever occurs first), as determined by the Independent Review Committee (IRC) according to the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018 criteria. |
PFS (Progression-free Survival), definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima progressione di malattia o morte per qualsiasi causa (qualunque delle due si verifichi per prima), come stabilito dall’IRC (Independent Review Committee) in accordo ai criteri del Workshop Internazionale sulla Leucemia Linfocitica Cronica (IWCLL) 2018 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Interim analysis: 42 months after the first subject is randomized Final analysis: 64 months after the first subject is randomized |
Analisi interim: 42 mesi dopo la randomizzazione del primo soggetto Analisi finale: 64 mesi dopo la randomizzazione del primo soggetto |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. PFS, defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression or death from any cause (whichever occurs first), as determined by the investigator assessment 2. Event-free survival (EFS), defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression, initiation of subsequent anti-CLL therapy, or death from any cause per IRC assessment and the investigator assessment, respectively 3. Objective response rate (ORR), defined as the proportion of subjects with a complete response (CR), complete response with incomplete marrow recovery (CRi), or partial response (PR) per the investigator and IRC assessment, respectively as per IWCLL 2018 criteria at or before initiation of subsequent anticancer therapy 4. Duration of objective response (DOR), defined as the time from the first documentation of objective response to the earlier time of disease progression (assessed by the investigator and IRC, respectively, per IWCLL 2018 criteria) or death from any cause 5. Time to next Therapy (TTNT), defined as the time from randomization to institution of non-protocol specified treatment for chronic lymphocytic leukemia (CLL) 6. Overall survival (OS), defined as the time from randomization to death from any cause 7. Minimal residual disease (MRD) negativity rate (determined as the proportion of subjects with MRD-negativity) measured in the peripheral blood by flow cytometry (10-4) at the start of Cycle 9 (in Arm A), the start of Cycle 10 (in Arm B), and 12 weeks after the start of Cycle 6 (in Arm C) |
1. PFS (Progression-free Survival), definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima progressione di malattia o morte per qualsiasi causa (qualunque delle due si verifichi per prima), come stabilito dalla valutazione dello sperimentatore 2. EFS (Event-free Survival), definito come il tempo dalla randomizzazione alla prima progressione di malattia, all'inizio di una successiva terapia anti-CLL o morte per qualsiasi causa secondo la valutazione dell'IRC e dello sperimentatore, rispettivamente. 3. ORR (Overall Response Rate), definita come la proporzione di soggetti con risposta completa (CR), risposta completa con recupero del midollo incompleto (CRi), o risposta parziale (PR), secondo le valutazioni dello sperimentatore e dell’IRC, rispettivamente come da criteri IWCLL 2018 all'inizio o prima dell'inizio di una successiva terapia antitumorale 4. DOR (Duration of Objective Response), definita come il tempo dalla prima registrazione di risposta obiettiva al primo momento di progressione di malattia (valutato dallo sperimentatore e dell'IRC, rispettivamente, secondo i criteri IWCCL 2018) o morte per qualunque causa 5. TTNT (Time to next Therapy), definito come il tempo dalla randomizzazione all’istituzione di un trattamento non specificato nel protocollo per la leucemia linfocitica cronica (CLL) 6. OS (Overall Survival), definita come il tempo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa 7. Tasso di negatività a MRD (Minimal residual disease) (definito come la proporzione di soggetti con MRD-negatività) misurato nel sangue periferico tramite citometria a flusso (104) all’inizio del Ciclo 9 (nel Braccio A), all’inizio del Ciclo 10 (nel Braccio B) e 12 settimane dopo l’inizio del Ciclo 6 (nel Braccio C) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Interim analysis: 42 months after the first subject is randomized Final analysis: 64 months after the first subject is randomized |
Analisi interim: 42 mesi dopo la randomizzazione del primo soggetto Analisi finale: 64 mesi dopo la randomizzazione del primo soggetto |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
health status, biomarkers |
stato di salute, biomarcatori |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 105 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
China |
Israel |
Korea, Republic of |
Russian Federation |
Saudi Arabia |
South Africa |
Taiwan |
Turkey |
Ukraine |
United States |
Austria |
Belgium |
Bulgaria |
Denmark |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Spain |
Sweden |
United Kingdom |
Czechia |
Argentina |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study is defined as approximately 5 years after the last subject is randomized in the study (unless all subjects have died). The approximate length of the study will be 7 years calculated from an estimated 24-month recruitment period. |
La fine dello studio è posta circa 5 anni dopo che l'ultimo soggetto viene randomizzato nello studio (a meno che tutti i soggetti non siano morti). La durata approssimativa dello studio sarà di 7 anni, calcolata da un periodo di reclutamento stimato di 24 mesi. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |