E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Previously untreated Chronic Lymphocytic Leukemia Without del(17p) or TP53 Mutation |
Wcześniej nieleczona przewlekła białaczka limfocytowa bez obecności mutacji del(17p) lub TP53 |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Previously untreated low-risk blood cancer |
Wcześniej nieleczony rak krwi o niskim stopniu ryzyka |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10009310 |
E.1.2 | Term | CLL |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of acalabrutinib/venetoclax (AV; Arm A) compared with chemoimmunotherapy (fludarabine/cyclophosphamide/rituximab [FCR]/ bendamustine/rituximab [BR]; Arm C)
|
Ocena skuteczności acalabrutinibu/wenetoklaksu (AV; grupa A) w porównaniu z chemioimmunoterapią (fludarabina/cyklofosfamid/rytuksymab [FCR]/ bendamustyna/rytuksymab [BR]; grupa C) |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the efficacy of acalabrutinib/venetoclax/obinutuzumab (AVG; Arm B) versus FCR/BR (Arm C)
To evaluate the efficacy of AV (Arm A) versus FCR/BR (Arm C) and AVG (Arm B) versus FCR/BR (Arm C)
|
Ocena skuteczności acalabrutinibu/wenetoklaksu/obinutuzumabu (AVG; grupa B) w porównaniu z FCR/BR (grupa C)
Ocena skuteczności AV (grupa A) w porównaniu z FCR/BR (grupa C) i AVG (grupa B) w porównaniu z FCR/BR (grupa C) |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Men and women ≥18 years of age. 2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0–2. 3. Diagnosis of CLL that meets published diagnostic criteria (Hallek et al. 2018): Monoclonal B-cells (either kappa or lambda light chain restricted) that are clonally co-expressing B-cell marker (CD19, CD20, and CD23) and CD5. Prolymphocytes may comprise <55% of blood lymphocytes. Presence of ≥5x109 B lymphocytes/L (5000/µL) in the peripheral blood (at any point since the initial diagnosis). 4. Active disease per IWCLL 2018 criteria that requires treatment (see Section 4.5.6). 5. Meet the following laboratory parameters: a) Adequate bone marrow function independent of growth factor or transfusion support within 1 week of Screening, as follows: i.ANC ≥750 cells/μL (0.75x109/L); ANC ≥500 cells/μL (0.50x109/L) in subjects with documented bone marrow involvement of CLL ii.Platelet count ≥50,000 cells/μL (50x109/L); platelet count ≥30,000 cells/μL (30x109/L) in subjects with documented bone marrow involvement of CLL b)Serum aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤2.5xULN. c)Total bilirubin ≤2xULN, unless directly attributable to Gilbert’s syndrome d)Estimated creatinine clearance of ≥50 mL/min, calculated using the formula of Cockcroft and Gault (if male, [140Age] x Mass (kg) / [72 x creatinine mg/dL]; multiply by 0.85 if female); estimated creatinine clearance of ≥70 mL/min for subjects selected by investigator to receive FCR in Arm C
|
1. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat. 2. Ocena stanu sprawności w skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (ECOG) wynosząca 0–2. 3. Rozpoznanie CLL spełniające opublikowane kryteria diagnostyczne (Hallek i wsp. 2018): a. Monoklonalne komórki B (z restrykcją łańcuchów lekkich kappa lub lambda), które wykazują jednoczesną ekspresję klonalną markera limfocytów B (CD19, CD20 i CD23) oraz CD5. b. Prolimfocyty mogą stanowić <55% limfocytów we krwi. c. Obecność ≥5×109 limfocytów B/l (5000/μl) we krwi obwodowej (w dowolnym momencie od wstępnego rozpoznania). 4. Kryteria aktywnej choroby, która wymaga leczenia, według IWCLL 2018 (patrz punkt 4.5.6). 5.Spełnianie następujących kryteriów dotyczących parametrów laboratoryjnych: a. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego, niezależna od czynnika wzrostu lub stosowania transfuzji w okresie 1 tygodnia przed oceną przesiewową, a mianowicie: i. ANC ≥750 komórek/μl (0,75×109/l); ANC ≥500 komórek/μl (0,50×109/l) u pacjentów z udokumentowanym zajęciem szpiku kostnego przez CLL ii. Liczba płytek krwi ≥50 000 komórek/μl (50×109/l); liczba płytek krwi >30 000 komórek/μl (30×109/l) u pacjentów z udokumentowanym zajęciem szpiku kostnego przez CLL b. Poziom aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy ≤2,5 × GGN. c. Bilirubina całkowita ≤2 × GGN, chyba że wynik można bezpośrednio przypisać zespołowi Gilberta d. Szacunkowy klirens kreatyniny ≥50 ml/min, obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta i Gaulta (u mężczyzn: [140−wiek] × masa ciała (kg) / [72 × kreatynina w mg/dl]; u kobiet: wynik pomnożony przez 0,85); szacowany klirens kreatyniny ≥70 ml/min w przypadku pacjentów, u których badacz wybrał schemat leczenia FCR w grupie C |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
•Any prior CLL-specific therapies (except corticosteroid treatment administered due to necessary immediate intervention; within the last 10 days before start of study treatment, only dose equivalents up to 20 mg prednisone daily are permitted). •Detected del(17p) or TP53 mutation. •Transformation of CLL to aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL) (e.g., Richter’s transformation, PLL, or diffuse large B cell lymphoma [DLBCL]), or central nervous system (CNS) involvement by leukemia. •Any comorbidity or organ system impairment rated with a single CIRS score of 4 (excluding the eyes/ears/nose/throat/larynx organ system), or a total CIRS score of >6. •Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia or idiopathic thrombocytopenic purpura. •History of confirmed progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). •Received any investigational drug within 30 days before first dose of study drug. •Major surgical procedure within 30 days before the first dose of study drug. Note: If a subject had major surgery, they must have recovered adequately from any toxicity and/or complications from the intervention before the first dose of study drug. •History of prior malignancy that could affect compliance with the protocol, or interpretation of results, except for the following: •Curatively treated basal cell carcinoma or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the cervix or carcinoma in situ of the prostate at any time prior to study. •Other cancers not specified above which have been curatively treated by surgery and/or radiation therapy from which subject is disease-free for ≥3 years without further treatment. |
1. Jakiekolwiek wcześniejsze terapie swoiście ukierunkowane na CLL (z wyjątkiem leczenia kortykosteroidami podawanego w związku z koniecznością natychmiastowej interwencji; w okresie ostatnich 10 dni przed rozpoczęciem leczenia dopuszcza się stosowanie jedynie dawek nieprzekraczających dawki równoważnej 20 mg prednizonu na dobę). 2. Wykrycie mutacji del(17p) lub TP53. 3. Transformacja CLL do agresywnego chłoniaka nieziarniczego (NHL) (np. transformacja Richtera, białaczka prolimfocytowa [PLL] lub chłoniak rozlany z dużych komórek B [DLBCL]) bądź zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez białaczkę. 4. Jakakolwiek choroba współistniejąca lub zaburzenie dotyczące układu narządowego ocenione pojedynczym wynikiem w skali CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) na poziomie 4 (z wyłączeniem następujących narządów: oczy/uszy/nos/gardło/krtań) lub łączny wynik CIRS >6. 5. Niewyrównana autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub idiopatyczna plamica małopłytkowa. 6. Potwierdzona postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) w wywiadzie. 7. Otrzymywanie jakiegokolwiek leku o charakterze eksperymentalnym w okresie 30 dni przed przyjęciem pierwszej dawki badanego leku. 8. Poważny zabieg chirurgiczny w okresie 30 dni przed przyjęciem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Jeżeli u pacjenta wykonano poważny zabieg chirurgiczny, muszą u niego odpowiednio ustąpić działania niepożądane i/lub powikłania związane z tą interwencją przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. 9. Wcześniejszy nowotwór złośliwy w wywiadzie, który może utrudniać przestrzeganie protokołu lub interpretację wyników badania, z następującymi wyjątkami: a. Poddany radykalnemu leczeniu rak podstawnokomórkowy lub kolczystokomórkowy skóry bądź rak in situ szyjki macicy bądź rak in situ gruczołu krokowego, występujące w dowolnym czasie przed badaniem b. Inne nowotwory niewymienione powyżej, które zostały poddane radykalnemu leczeniu chirurgicznemu i/lub radioterapii i których oznaki nie występują od ≥3 lat bez dalszego leczenia |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free survival (PFS), defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression or death from any cause (whichever occurs first), as determined by the Independent Review Committee (IRC) according to the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018 criteria. |
Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS), zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszego wystąpienia progresji choroby lub zgonu z dowolnej przyczyny (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej), według oceny niezależnej komisji oceniającej (IRC) zgodnie z kryteriami Międzynarodowych Warsztatów na temat Przewlekłej Białaczki Limfocytowej (IWCLL) 2018 |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Interim analysis: 42 months after the first subject is randomized Final analysis: 64 months after the first subject is randomized
|
Analiza okresowa: 42 miesiące po randomizacji pierwszego pacjenta Analiza końcowa: 64 miesiące po randomizacji pierwszego pacjenta
|
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Progression-free survival (PFS), defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression or death from any cause (whichever occurs first), as determined by the investigator assessment. 2. Event-free survival (EFS), 2. Event-free survival (EFS), defined as the time from randomization to the first occurrence of disease progression, initiation of subsequent anti-CLL therapy, or death from any cause per IRC assessment and the investigator assessment, respectively. 3.Objective response rate (ORR), defined as the proportion of subjects with a CR, CRi, or PR per the investigator or and IRC assessment, respectively as per IWCLL 2018 criteria at or before initiation of subsequent anticancer therapy. 4.Duration of objective response (DOR), defined as the time from the first documentation of objective response to the earlier time of disease progression (assessed by the investigator and IRC, respectively, per IWCLL 2018 criteria) or death from any cause. 5.Time to next treatment (TTNT), defined as the time from randomization to institution of non-protocol specified treatment for chronic lymphocytic leukemia (CLL). 6.Overall survival (OS), defined as the time from randomization to death from any cause. 7.Minimal residual disease (MRD) negativity rate (determined as the proportion of subjects with MRD-negativity) measured in the peripheral blood by flow cytometry at the start of Cycle 9 (in Arm A), the start of Cycle 10 (in Arm B), and 12 weeks after the start of Cycle 6 (in Arm C). |
1.PFS, zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszego wystąpienia progresji choroby lub zgonu z dowolnej przyczyny (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej) według oceny badacza; 2.Czas wolny od zdarzeń (Event -free survival, EFS) zdefiniowany jako czas od randomizacji do pierwszego wystąpienia progresji choroby, wdrożenia kolejnej terapii przeciw-CLL lub zgonu z dowolnej przyczyny według oceny badacza oraz komisji IRC; 3.Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR), zdefiniowany jako odsetek pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź całkowitą (CR), odpowiedź całkowitą z niepełnym powrotem funkcji szpiku kostnego (CRi) lub odpowiedź częściową (PR) według oceny badacza oraz komisji IRC zgodnie z kryteriami IWCLL 2018 w trakcie lub przed wdrożeniem kolejnej terapii antynowotworowej; 4.Czas trwania obiektywnej odpowiedzi (DOR), zdefiniowany jako czas od pierwszego wystąpienia udokumentowanej odpowiedzi obiektywnej do wcześniejszego czasu wystąpienia progresji choroby (według oceny badacza oraz komisji IRC zgodnie z kryteriami IWCLL 2018) lub zgonu z dowolnej przyczyny; 5.Czas do następnego leczenia (TTNT), zdefiniowany jako czas od randomizacji do rozpoczęcia leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), które nie było określone w protokole; 6.Całkowity czas przeżycia (OS), zdefiniowany jako czas od randomizacji do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny; 7.Wskaźnik ujemnego statusu minimalnej resztkowej choroby (MRD) (określony jako odsetek pacjentów z ujemnym statusem MRD) określany metodą cytometrii przepływowej krwi obwodowej na początku cyklu 9 (w grupie A), na początku cyklu 10 (w grupie B) oraz 12 tygodni po rozpoczęciu cyklu 6 (w grupie C). |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Interim analysis: 42 months after the first subject is randomized Final analysis: 64 months after the first subject is randomized
|
Analiza okresowa: 42 miesiące po randomizacji pierwszego pacjenta Analiza końcowa: 64 miesiące po randomizacji pierwszego pacjenta
|
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
health status, biomarkers |
stan zdrowia, biomarkery |
|
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
fludarabina/cyklofosfamid/rytuksymab [FCR]/ bendamustyna/rytuksymab [BR] |
FCR/BR |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 105 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Ukraine |
Taiwan |
Australia |
Brazil |
Canada |
China |
Israel |
Korea, Republic of |
Russian Federation |
Saudi Arabia |
South Africa |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
Austria |
Belgium |
Bulgaria |
Czechia |
Denmark |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Slovakia |
Spain |
Sweden |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study is defined as approximately 5 years after the last subject is randomized in the study (unless all subjects have died). The approximate length of the study will be 7 years calculated from an estimated 24-month recruitment period. |
Zakończenie badania zgodnie z definicja, będzie miało miejsce około 5 lat po zrandomizowaniu ostatniego pacjenta w badaniu (jeżeli nieodnotowane zostaną zgony wszystkich pacjentów). Szacowana długość badania wynosi 7 lat, obliczona na podstawie 24 miesięcznego okresu rekrutacji. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |