E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Pulmonary arterial hypertension |
Ipertensione arteriosa polmonare |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Pulmonary arterial hypertension |
Ipertensione arteriosa polmonare |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10064911 |
E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to evaluate the PK profile of different zamicastat doses in PAH patients to find the most promising therapeutic dosage range for the treatment of PAH disease |
L'obiettivo primario di questo studio è quello di valutare il profilo farmacocinetico (PK) di diverse dosi di zamicastat in pazienti affetti da IAP per trovare l’intervallo di dosi terapeutiche più promettente per il trattamento della IAP |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess further PK parameters, efficacy, safety and tolerability of different zamicastat doses |
Valutare ulteriori parametri farmacocinetici, l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di differenti dosi di zamicastat |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female patients aged 18 to 75 years, inclusive. 2. Able to comprehend and willing to sign an informed consent form. 3. Diagnosis of PAH (pulmonary arterial hypertension WHO Group 1), documented by right heart catheterisation with a mean pulmonary artery pressure (mPAP) = 25 mmHg, a pulmonary artery wedge pressure (PAWP) = 15 mmHg and a pulmonary vascular resistance (PVR) > 3 WU [Galie N, et. al 2015; Lau EMT, et. al. 2017]: a) Idiopathic, in non-vasoreactive patients b) Heritable: Bone morphogenetic protein receptor type II (BMPR2) mutation and other mutations, in non-vasoreactive patients c) Drugs and toxin induced, in non-vasoreactive patients d) Associated with connective tissue disease e) Associated with simple congenital defects (atrial septal defect and/or ventricular septal defect) if closed > 12 months before inclusion. 4. The patient’s last right heart catheterisation results, which were measured at the study site, must not be older than 90 days before V1 (will be considered as baseline value). Otherwise, a right heart catheterisation has to be performed as part of the study at visit A1. 5. WHO functional class II or III as judged by the investigator. 6. Stable treatment with at least one of the following approved PAH therapies for at least 90 days prior to V1: Ambrisentan, Bosentan, Macitentan, Riociguat, Selexipag, Sildenafil, Tadalafil, Epoprostenol intravenous, Iloprost inhaled or Treprostinil intravenous or subcutaneous. 7. For women: Agree not to donate ova from the time of informed consent until 30 days after the last IMP intake. For men: Agree not to donate sperm from the time of informed consent until 90 days after the last IMP intake. |
1. Pazienti maschi o femmine da 18 a 75 anni di età inclusi. 2. In grado di comprendere e disposti a firmare un modulo di consenso informato. 3. Diagnosi di IAP (ipertensione arteriosa polmonare, Gruppo 1 dell’OMS), documentata mediante cateterismo cardiaco destro con una pressione arteriosa polmonare media (PAPm) = 25 mmHg, una pressione capillare polmonare (PAWP) = 15 mmHg e una resistenza vascolare polmonare (PVR) > 3 WU [Galie N, et al. 2015; Lau EMT, et al. 2017]: a) Idiopatica, in pazienti non vasoreattivi b) Ereditaria: Mutazione del recettore della proteina morfogenetica dell’osso di tipo II (BMPR2) e altre mutazioni, in pazienti non vasoreattivi c) Indotta da farmaci e tossine, in pazienti non vasoreattivi d) Associata a malattia del tessuto connettivo e) Associata a difetti congeniti semplici (difetto del setto interatriale e/o difetto del setto interventricolare) con chiusura > 12 mesi prima dell’inclusione. 4. I risultati dell’ultimo cateterismo cardiaco destro del paziente, che sono stati misurati presso il centro di studio, non dovranno risalire a più di90 giorni prima della V1(sarà considerato come valore basale). Altrimenti, dovrà essere eseguito un cateterismo cardiaco destro come parte dello studio alla visita A1. 5. Classe funzione II o III dell'OMS, a giudizio dello sperimentatore. 6. Trattamento stabile con almeno una delle seguenti terapie i approvate per l’IAP per almeno 90 giorni prima della V1: ambrisentan, bosentan, macitentan, riociguat, selexipag, sildenafil, tadalafil, epoprostenolo intravenoso, iloprost inalatorio o treprostinil intravenoso o sottocutaneo. 7. Per le donne: essere d’accordo a non donare ovuli dal momento del consenso informato fino a 30 giorni dopo l’ultima assunzione dell’IMP. Per gli uomini: essere d’accordo a non donare sperma dal momento del consenso informato fino a 90 giorni dopo l’ultima assunzione dell’ IMP. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Two or more consecutive measurements of SBP < 95 mmHg or DBP < 50 mmHg measured at V1. 2. Two or more consecutive measurements of SBP < 95 mmHg or DBP < 50 mmHg. 3. Uncontrolled diabetes mellitus with HbA1c = 8.5% within the last three months or at screening. 4. PAH WHO Group 1 due to portal hypertension, HIV infection and schistosomiasis.5. Any disease known to cause pulmonary hypertension other than PAH WHO Group 1. 6. Obstructive lung disease: FEV1/FVC < 60% and FEV1 < 60% of predicted value after bronchodilator administration, as demonstrated and documented by previous spirometry data which, in the opinion of the investigator, represent the clinical state of the patient at the time of the screening visit. 7. Restrictive lung disease: Total Lung Capacity (TLC) < 70% of predicted value, as demonstrated and documented by previous spirometry data which, in the opinion of the investigator, represent the clinical state of the patient at the time of the screening visit. 8. History of moderate to severe hepatic impairment (Child-Pugh B and C). 9. eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 (at V1). 10. Use of the following prohibited medication or treatments during study participation: CCBs if used for the treatment of PAH in vasoreactive patients; drugs containing a catechol group that is metabolised by DßH e.g. rimiterole, isoprenaline, dopamine, dopexamine or dobutamide or a- and/or ß-blockers. 11. Current or previous (within the past year) alcohol or substance abuse excluding caffeine or nicotine. 12. Presence of any other significant or progressive/unstable medical condition that, in the opinion of the investigator, would compromise evaluation of the study treatment or may jeopardise the patient’s safety, compliance or adherence to protocol requirements. 13. For women: Pregnancy or breast-feeding. Women of childbearing potential unable or unwilling to undergo pregnancy tests and practice highly effective contraceptive measures in combination with a barrier method e.g. condom, occlusive cap with spermicidal gel/film/cream/suppository from the time of informed consent until 30 days after last IMP intake. Highly effective methods for women are surgical intervention, non-hormonal implantable intrauterine device, true sexual abstinence (i.e. when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient) and vasectomised partner (provided that the partner is the sole sexual partner of the patient and the partner has received medical assessment of the surgical success). Periodic abstinence (e.g. calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods), hormonal contraceptives and withdrawal are not acceptable methods of contraception. For men: Male patients who are sexually active with a partner of childbearing potential must use, with their partner, a condom plus an approved acceptable contraceptive measure from the time of informed consent until 90 days after the last IMP intake. The following methods are acceptable methods of contraception: partner’s use of combined (oestrogen and progestogen-containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, intravaginal, transdermal); partner’s use of progestogen-only hormonal contraception (oral, injectable/implantable, intrauterine hormone-releasing system); partner’s use of implantable intrauterine device; surgical sterilisation (for example, vasectomy or bilateral tubal occlusion). 14. Previous participation in any other drug investigational study within the past 30 days (or five half-lives of investigational medicinal product [IMP] whichever is longer) prior to V1. 15. Vulnerable patients according to Section 1.61 of the ICH guideline for Good Clinical Practice E6. |
1. Controindicazione a zamicastat, ossia sensibilità nota ai componenti della formulazione di zamicastat. 2. Due o più misurazioni consecutive di SBP < 95 mmHg o DBP < 50 mmHg misurate alla V1 3. Diabete mellito non controllato con HbA1c = 8.5% negli ultimi tre mesi o allo screening. 4. IAP Gruppo 1 dell’OMS, dovuta a ipertensione portale, infezione da HIV e schistosomiasi. 5. Qualsiasi patologia nota causa di ipertensione polmonare diversa da IAP Gruppo 1 dell’OMS. 6. Malattia polmonare ostruttiva: FEV1/FVC < 60% e FEV1 < 60% del valore predetto in seguito a somministrazione di un broncodilatatore, come dimostrato e documentato da precedenti dati spirometrici che, secondo il giudizio dello sperimentatore, rappresentano lo stato clinico del paziente al momento della V1. 7. Malattia polmonare restrittiva: TLC <70% del valore predetto come dimostrato e documentato da precedenti dati spirometrici che, secondo il giudizio dello sperimentatore, rappresentano lo stato clinico del paziente al momento della V1. 8. Anamnesi positiva per compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B e C). 9. eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 (alla V1). 10. Uso dei seguenti farmaci o trattamenti vietati durante la partecipazione allo studio: CCB se impiegati per il trattamento dell’IAP in pazienti vasoreattivi; farmaci contenenti un gruppo catecolico metabolizzato da DßH o a- e/o ß-bloccanti. 11. Attuale o precedente (nel corso dell'ultimo anno) abuso di alcol o sostanze, esclusa caffeina o nicotina. 12. Presenza di qualsiasi altra condizione clinica significativa o progressiva/instabile che a parere dello sperimentatore comprometterebbe la valutazione del trattamento sperimentale o potrebbe mettere a rischio la sicurezza del paziente, la conformità o l'aderenza ai requisiti del protocollo.13. Per le donne: Gravidanza o allattamento. Donne potenzialmente fertili non in grado o non disposte a sottoporsi ai test di gravidanza e a praticare misure contraccettive altamente efficaci in combinazione con un metodo di barriera ad es. preservativo, cappuccio occlusivo con gel /film/crema/supposta spermicida dal momento del consenso informato fino a 30 giorni dopo l’ultima somministrazione dell’IMP. Metodi altamente efficaci per le donne sono intervento chirurgico, dispositivo intrauterino impiantabile non ormonale, reale astinenza sessuale (se ciò è in linea con lo stile di vita preferito e abituale della paziente) e partner vasectomizzato (a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale del paziente e che il partner abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico). L'astinenza periodica (ad es. metodi del calendario, dell'ovulazione, sintotermico, post-ovulazione), contraccettivi ormonali e il coito interrotto non sono metodi di contraccezione accettabili. Per gli uomini: i pazienti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con un partner in età potenzialmente fertile devono utilizzare, con il loro partner, un preservativo più una misura contraccettiva accettabile approvata dal momento del consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima assunzione di IMP. I seguenti metodi sono metodi contraccettivi accettabili: l'uso da parte del partner di contraccettivi ormonali combinati (contenenti estrogeno e progesterone) associati all'inibizione dell'ovulazione (orale, intra vaginale, transdermica); l'uso da parte dei partner della contraccezione ormonale solo a base di progesterone (orale, iniettabile / impiantabile, sistema di rilascio di ormone intrauterino); l'uso da parte del partner del dispositivo intrauterino impiantabile; sterilizzazione chirurgica (per esempio vasectomia o occlusione tubarica bilaterale). 14. Precedente partecipazione ad altra sperimentazione farmacologica negli ultimi 30 giorni (o cinque emivite del medicinale sperimentale [IMP], a seconda del periodo più lungo) prima della V1. 15. Pazienti vulnerabili, secondo la sezione 1.61 delle linee guida ICH di buona pratica clinica E6. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
To evaluate pharmacokinetic (PK) profile of different zamicastat doses in PAH patients to find the most promising therapeutic dosage range for the treatment of PAH disease |
Valutare il profilo farmacocinetico (PK) di diverse dosi di zamicastat in pazienti affetti da IAP, per trovare l’intervallo di dosi terapeutiche più promettente per il trattamento della IAP |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Once the last PK sample of the last patient has been analysed. |
Dopo che l'ulimo campione di PK dell'ultimo paziente è stato analizzato. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
To assess further PK parameters, efficacy, safety and tolerability of different zamicastat doses |
Valutare ulteriori parametri di farmacocinetica, efficacia, sicurezza e tollerabilità di diverse dosi di zamicastat |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Once the last PK, efficacy, safety and tolerability parameters of the last patient has been analysed. |
Dopo che gli ultimi parametri di PK, efficacia, sicurezza e tollerabilità dell'ultimo paziente sono stati analizzati. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 22 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Ukraine |
Austria |
Germany |
Italy |
Portugal |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Ultima visita dell'ultimo soggetto |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |