E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Acute Heparin-induced Thrombocytopenia (HIT) |
Cuadro agudo de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Acute Heparin-induced Thrombocytopenia (HIT) |
Cuadro agudo de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10062506 |
E.1.2 | Term | Heparin-induced thrombocytopenia |
E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To show that for the treatment of subjects with acute heparin-induced thrombocytopenia (HIT) danaparoid use is not inferior to argatroban in terms of efficacy. |
Demostrar que para el tratamiento de sujetos con cuadro agudo de trombocitopenia inducida por heparina (TIH), el uso del danaparoide no es inferior al del argatroban en términos de eficacia. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To collect additional efficacy data To describe the safety of danaparoid in comparison to argatroban |
Recoger datos adicionales sobre la eficacia Para describir la seguridad de danaparoide en comparación con argatroban |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
At the time of enrolment subjects are eligible to be included in the study only if all of the following criteria apply: 1. Signed written informed consent by the subject, or if the subject is unable to do so, then consent will be sought from a family member, or a legally accepted representative 2. Males or females aged ≥2 weeks 3. Subjects with suspected HIT by 4Ts of >3 and with reduction of platelet count of at least 30% between day 4 and 14 of heparin exposure or at Day 1 of heparin exposure with pre-treatment with heparin within the last 30 days, with or without thrombosis. 4. Have adequate renal function: Glomerular filtration rate ≥ 15 mL/min 5. Male participants: A male participant must agree to use contraception during the treatment period and for at least 5 days after the last dose of study intervention and refrain from donating sperm during this period. 6. Female participants: A female participant is eligible to participate if 1 of the following conditions applies: a. Not a woman of childbearing potential OR b. A woman of childbearing potential who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 5 days corresponding to time needed to eliminate study intervention. (Subjects taking oral contraceptives or hormone replacement therapy must have a stable dose and regimen for ≥ 3 months prior to entry into the study.) 7. Understanding/willingness by the subject or his/her legally accepted representative to participate in the clinical study and ability to comply with study procedures and the study visit schedule |
En la fase de inclusión, los sujetos únicamente son aptos para ser incluidos en el estudio si satisfacen todos los criterios indicados a continuación: 1. Consentimiento informado por escrito y firmado por el sujeto, o si el sujeto no puede hacerlo, deberá obtenerse el consentimiento de un familiar o de un representante legalmente autorizado. 2. Hombres y mujeres con edades ≥2 semanas 3. Sujetos con sospecha de TIH por 4Ts >3 y con un descenso del recuento de plaquetas de al menos el 30 % entre el día 4 y el 14 de exposición a la heparina o en el Día 1 de exposición a la heparina con tratamiento previo de heparina en los últimos 30 días, con o sin trombosis. 4. Tienen una función renal adecuada: Tasa de filtración glomerular ≥ 15 ml/min 5. Participantes masculinos: Los participantes masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 5 días después de la última dosis del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período. 6. Participantes femeninas: Las participantes femeninas son aptas para participar si reúnen una de las siguientes condiciones: a. No son mujeres en edad de procrear O b. Mujeres en edad de procrear que acepten seguir métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos los 5 días correspondientes al tiempo necesario para eliminar el fármaco en estudio. (Los sujetos que tomen anticonceptivos orales o de reemplazo hormonal deben mantener una dosis y un régimen estable durante ≥ 3 meses antes de ingresar en el estudio) 7. Compresión/voluntad por parte del sujeto o de su representante legalmente autorizado a participar en el ensayo clínico y capacidad de cumplir los procedimientos del estudio y el calendario de visitas del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
At the time of enrolment subjects are excluded from the study if any of the following criteria apply: 1. Premature infants (corrected age <37 weeks gestational age) 2. Expectation of cardiac surgery within the next 44 days 3. Life expectancy clearly less than the 44 days 4. Recent fibrinolytic therapy since the start of heparin therapy leading to the target indication for enrolment, HIT 5. Lumbar puncture or spinal/epidural catheter placement within the past 48 hours 6. Severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) 7. Active bleeding 8. An unexplained activated partial thromboplastin time (aPTT) > 2 x the normal range 9. Any cerebrovascular accident within the previous 3 months or has a history of haemorrhagic cerebrovascular incidence 10. Severe, uncontrolled hypertension defined as blood pressure >180/110 mmHg 11. Diabetic retinopathy 12. Acute bacterial endocarditis 13. Expectation of a long-term (> 3 weeks) haemodialysis requirement before the end of the acute treatment 14. Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients 15. Hypersensitivity to sulphite 16. Any investigational drug(s) use within 4 weeks preceding Screening or anticipated use during the course of the study 17. Pregnant or breastfeeding woman 18. Use of intra-aortic balloon pump, or ventricular assist device |
En la fase de inclusión, los sujetos serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los criterios indicados a continuación: 1. Bebés prematuros (edad corregida < 37 semanas edad gestacional) 2. Expectativa de cirugía cardíaca en los 44 días sigu8ientes 3. Esperanza de vida claramente inferior a 44 días 4. Tratamiento fibrinolítico reciente desde el comienzo del tratamiento de heparina que resulta en la indicación necesaria para la inclusión, la TIH. 5. Punción lumbar o colocación de un catéter espinal/epidural en las últimas 48 horas 6. Insuficiencia hepática severa (Clase C de la escala Child-Pugh) 7. Hemorragia activa 8. Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) inexplicable >2 veces el rango normal. 9. Accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores o historial de incidencia cerebrovascular hemorrágica. 10. Hipertensión severa descontrolada definida como presión arterial >180/110 mmHg 11. Retinopatía diabética 12. Endocarditis bacteriana aguda 13. Expectativa de hemodiálisis a largo plazo (> 3 semanas) antes de acabar el tratamiento agudo 14. Hipersensibilidad a las sustancias activas o a alguno de los excipientes 15. Hipersensibilidad al sulfito 16. Uso de un fármaco experimental durante las 4 semanas anteriores a la preselección o uso previsto durante el estudio 17. Mujer embarazada o lactante 18. Uso de un balón de contrapulsación intraórtico, o de un dispositivo de asistencia ventricular |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint (composite endpoint) is defined as treatment response at Day 44. A subject will be considered a treatment responder, if none of the following events occur by Day 44: • New or extended venous and/or arterial thrombosis, including gangrene/skin necrosis Note: ‘thrombosis’ denotes venous and/or arterial here and throughout the protocol • All-cause mortality • Unplanned amputation, including ischaemic gut resection |
El principal criterio de valoración de la eficacia (criterio de valoración compuesto) se define como la respuesta al tratamiento en el Día 44. Se considerará que un sujeto responde al tratamiento si antes del Día 44 no se ha producido ninguno de los eventos indicados a continuación: • Trombosis venosa nueva o extensa y/o trombosis arterial, incluida gangrena/necrosis cutánea Nota: 'trombosis' designa aquí y en todo el protocolo, venosa y/o arterial. • Mortalidad por cualquier causa • Amputación imprevista, incluida la resección en isquemia intestinal |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary • Percentage of subjects with consistent increases in platelets at days 3, 5, and 7 (evidence of early response), defined as monotonically increasing platelet counts, measured 2 days apart on days 3 (±1 day), 5 (±1 day) and 7 (±1 day). • Deaths due to TE or bleeding up until Day 44 • Incidence of fatal or non-fatal major bleeding up until Day 44 Note: As outlined by the Control of Anticoagulation Subcommittee major bleeding in non-surgical patients is defined as: 1. Fatal bleeding, and/or 2. Symptomatic bleeding in a critical area or organ, such as intracranial, intraspinal, intraocular, retroperitoneal, intra-articular or pericardial, or intramuscular with compartment syndrome, and/or 3. Bleeding causing a fall in haemoglobin level of 20 g/L (1.24 mmol/ L) or more, or leading to transfusion of two or more units of whole blood or red cells • New or extended thrombosis, including gangrene/skin necrosis • Unplanned amputation, including ischaemic gut resection • All-cause mortality Exploratory • Time to first event (new/extended thrombosis, all cause mortality, unplanned amputation) • Time to reach consistent increase in 3 consecutive alternate day platelet count measurements during acute treatment • Incidence of new or extended TE events, including gangrene/skin necrosis up until Day 14 • Incidence of all-cause mortality up until Day 14 • Incidence of unplanned amputation up until Day 14 • Incidence of fatal or non-fatal major bleeding up until Day 14 • All-cause mortality • Incidence of fatal and non-fatal major bleeding events (as defined above) during the acute treatment and then the entire follow-up period (until Day 44) • Incidence of serious adverse events (SAEs) • Incidence of adverse events (AEs) • Changes in vital parameters (heart rate, blood pressure, and respiratory rate) and 12-lead electrocardiogram (ECG) • Incidence of positive pre-danaparoid cross reactivity in the Greinacher Heparin-induced Platelet Activation (HIPA) assay • Safety laboratory parameters |
Secundario • Porcentaje de sujetos con aumentos sistemáticos del número de plaquetas en los días 3, 5 y 7 (evidencia de respuesta temprana), definidos como recuentos de plaquetas monotónicamente crecientes, medidos con un intervalo de 2 días los días 3 (±1 día), 5 (±1 día) y 7 (±1 día). • Fallecimientos debidos a TE o hemorragia hasta el Día 44. • Incidencia de hemorragia grave fatal o no fatal hasta el Día 44. Nota: Tal como destaca el Subcomité de Control de la Anticoagulación, la hemorragia grave en pacientes no quirúrgicos se define como: 1. Hemorragia fatal, y/o 2. Hemorragia sintomática en una zona u órgano crítico como la zona intracraneal, intraespinal, intraocular, retroperitoneal, intraarticular o pericárdica, o intramuscular con síndrome compartimental, y/o 3. Hemorragia que provoque una caída del nivel de hemoglobina de 20 g/l (1,24 mmol/l) o más, o que exija una transfusión de dos o más unidades de sangre entera o glóbulos rojos. • Trombosis venosa nueva o extensa, incluida gangrena/necrosis cutánea • Amputación imprevista, incluida la resección en isquemia intestinal • Mortalidad por cualquier causa Exploratoria • Momento del primer evento (trombosis nueva o extensa, mortalidad por cualquier causa, amputación imprevista). • Momento en que se alcanza el aumento sistemático en 3 mediciones consecutivas del recuento de plaquetas en días alternos durante el tratamiento agudo. • Incidencia de eventos de TE nueva o extensa, incluida gangrena/necrosis cutánea hasta el Día 14. • Incidencia de la mortalidad por cualquier causa hasta el Día 14. • Incidencia de la amputación imprevista hasta el Día 14. • Incidencia de hemorragia grave fatal o no fatal hasta el Día 14. • Mortalidad por cualquier causa • Incidencia de eventos de hemorragia fatal o no fatal (tal como se han definido antes) durante el tratamiento agudo y después durante el completo período de seguimiento (hasta el Día 44) • Incidencia de eventos adversos graves (EAGs) • Incidencia de eventos adversos (EAs) • Cambios en las constantes vitales (ritmo cardíaco, presión arterial y frecuencia respiratoria) y electrocardiograma (ECG) • Incidencia de reactividad pre-danaparoide cruzada positiva en el ensayo de Activación plaquetaria inducida por heparina (APIH) de Greinacher. • Parámetros de seguridad de laboratorio |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Increases in platelets at days 3,5,7 Death until Day 44 Bleeding at Day 44 Time to first bleeding Time to reach consistent increase in 3 consecutive alternate day platelet count measurements during acute treatment Incidence of new event until Day 14 |
Aumentos en plaquetas los días 3,5,7 Muerte hasta el día 44 Sangrado en el día 44 Hora de la primera hemorragia Tiempo para alcanzar un aumento constante en 3 mediciones consecutivas de recuento de plaquetas en días alternos durante el tratamiento agudo Incidencia del nuevo evento hasta el día 14 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 54 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Bosnia and Herzegovina |
Bulgaria |
Canada |
Croatia |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Poland |
Russian Federation |
Serbia |
Spain |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last patient last visit |
Ultima visita del ultimo paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |