| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Heparin-induced Thrombocytopenia (HIT) |
| Trombocitopenia acuta indotta da eparina (HIT) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Risk of developing blood clots in blood circulation that can cause heart attacks, stroke, breathing problems and problems with the blood supply to the limbs. |
| Rischio di sviluppare coaguli nella circolazione sanguigna che possono causare attacchi di cuore, ictus, problemi respiratori e problemi di approvvigionamento di sangue agli arti. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10062506 |
| E.1.2 | Term | Heparin-induced thrombocytopenia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To show that for the treatment of subjects with acute heparin-induced thrombocytopenia (HIT) danaparoid use is not inferior to argatroban in terms of efficacy. |
| Dimostrare che l’uso di danaparoid per il trattamento di soggetti affetti da trombocitopenia acuta indotta da eparina (HIT) non è inferiore ad argatroban in termini di efficacia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To collect additional efficacy data
To describe the safety of danaparoid in comparison to argatroban |
Raccogliere ulteriori dati di efficacia
Descrivere la sicurezza di danaparoid in confronto ad argatroban |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
At the time of enrolment subjects are eligible to be included in the study only if all of the following criteria apply:
1. Signed written informed consent by the subject, or if the subject is unable to do so, then consent will be sought from a family member, or a legally accepted representative
2. Males or females aged =2 weeks
3. Subjects with suspected HIT by 4Ts of >3 and with reduction of platelet count of at least 30% between day 4 and 14 of heparin exposure or at Day 1 of heparin exposure with pre-treatment with heparin within the last 30 days, with or without thrombosis.
4. Have adequate renal function: Glomerular filtration rate = 15 mL/min
5. Male participants:
A male participant must agree to use contraception during the treatment period and for at least 5 days after the last dose of study intervention and refrain from donating sperm during this period.
6. Female participants:
A female participant is eligible to participate if 1 of the following conditions applies:
a. Not a woman of childbearing potential
OR
b. A woman of childbearing potential who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 5 days corresponding to time needed to eliminate study intervention. (Subjects taking oral contraceptives or hormone replacement therapy must have a stable dose and regimen for = 3 months prior to entry into the study.)
7. Understanding/willingness by the subject or his/her legally accepted representative to participate in the clinical study and ability to comply with study procedures and the study visit schedule
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Al momento dell’arruolamento i partecipanti sono eleggibili per l’inclusione nello studio solo se soddisfano tutti i criteri seguenti:
1. Consenso informato scritto firmato dal soggetto in grado di valutare la natura, il significato e l’ambito della sperimentazione clinica. Se il soggetto si trova in situazione di emergenza e temporaneamente incapace di fornire il consenso, il consenso di un rappresentante legale o di un rappresentante autorizzato potrà essere derogato, se consentito dalle normative locali applicabili e dalle raccomandazioni del comitato etico. Il consenso per l'ulteriore partecipazione alla sperimentazione clinica deve essere ottenuto non appena possibile e ragionevole per il soggetto così da confermare la comprensione/disponibilità a partecipare allo studio clinico e la capacità di rispettare le procedure dello studio e il programma delle visite dello studio.
2. Soggetto di sesso maschile o femminile di età = 2 settimane
3. Soggetti con sospetta HIT con 4Ts > 3 e con riduzione della conta piastrinica = 30%:
a) tra i giorni 4 e 14 dall'inizio del trattamento con eparina o
b) al 1 ° giorno di trattamento con eparina e recente esposizione a eparina negli ultimi 30 giorni, con o senza trombosi.
4. Avere una funzione renale adeguata: Velocità di filtrazione glomerulare stimata = (eGRF) 15 ml/min/1,73 m²
5. Per i partecipanti di sesso maschile:
Un partecipante di sesso maschile deve accettare di usare un contraccettivo durante il periodo di trattamento e per almeno 5 giorni dopo l'ultima dose di intervento dello studio e astenersi dalla donazione di sperma durante lo stesso periodo.
6. Per le partecipanti di sesso femminile:
Una partecipante di sesso femminile è eleggibile alla partecipazione allo studio se soddisfa una delle seguenti condizioni:
a. Donna non in età fertile
oppure
b. Donna in età fertile che accetta di seguire le indicazioni sulla contraccezione durante il periodo di trattamento e durante l'intero periodo di utilizzo di VKA e per un mese dopo l’interruzione del suo utilizzo. I soggetti dovrebbero continuare con una contraccezione adeguata dopo la fine dello studio se continuano ad utilizzare VKA. (Soggetti che assumono contraccettivi orali o terapie ormonali sostitutive devono avere una dose e un regime stabile per = 3 mesi prima di entrare nello studio.) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
At the time of enrolment subjects are excluded from the study if any of the following criteria apply:
1. Premature infants (corrected age <37 weeks gestational age)
2. Expectation of cardiac surgery within the next 44 days
3. Life expectancy clearly less than the 44 days
4. Recent fibrinolytic therapy since the start of heparin therapy leading to the target indication for enrolment, HIT
5. Lumbar puncture or spinal/epidural catheter placement within the past 48 hours
6. Severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C)
7. Active bleeding
8. An unexplained activated partial thromboplastin time (aPTT) > 2 x the normal range
9. Any cerebrovascular accident within the previous 3 months or has a history of haemorrhagic cerebrovascular incidence
10. Severe, uncontrolled hypertension defined as blood pressure >180/110 mmHg
11. Diabetic retinopathy
12. Acute bacterial endocarditis
13. Expectation of a long-term (> 3 weeks) haemodialysis requirement before the end of the acute treatment
14. Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients
15. Hypersensitivity to sulphite
16. Any investigational drug(s) use within 4 weeks preceding Screening or anticipated use during the course of the study
17. Pregnant or breastfeeding woman
18. Use of intra-aortic balloon pump, or ventricular assist device
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Al momento dell’arruolamento i partecipanti sono esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:
1. Neonati prematuri (età corretta <37 settimane di età gestazionale)
2. Probabile intervento di chirurgia cardiaca entro i successivi 44 giorni
3. Speranza di vita chiaramente inferiore a 44 giorni
4. Terapia fibrinolitica nelle 24 ore precedenti all’arruolamento
5. Puntura lombare o posizionamento del catetere spinale/epidurale nelle ultime 48 ore 6. Insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh) Nota: in pazienti con malattia epatica grave sospetta/confermata, la malattia epatica di classe C della classificazione di Child-Pugh deve essere esclusa prima dell'inizio del trattamento. Per il calcolo del punteggio Child-Pugh, possono essere considerati i parametri di laboratorio della cartella clinica del paziente per quanto riguarda INR, tempo di protrombina, albumina sierica e bilirubina totale, se tali risultati sono stati ottenuti nelle ultime 48 ore prima della randomizzazione. In tutti gli altri pazienti questi parametri devono essere misurati prima dell'inizio del trattamento per identificare potenziali criteri di esclusione.
7. Sanguinamento attivo
8. I soggetti con le seguenti condizioni devono essere esclusi se sono disponibili trattamenti antitrombotici alternativi: (i) Diatesi emorragica grave, (ii) Danni traumatici al sistema nervoso centrale (iii) Chirurgia cerebrale, spinale o oftalmologica (iv) Ulcere gastriche/duodenali attive o ulcera peptica attiva a meno che quest'ulcera non sia la causa della procedura chirurgica
9. Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ingiustificato > 2 x intervallo normale
10. Un evento cerebrovascolare emorragico nei 3 mesi precedenti
11. Grave ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa >180/110 mmHg
12. Retinopatia diabetica
13. Endocardite batterica acuta
14. Probabile necessità di emodialisi a lungo termine (> 3 settimane) prima della fine del trattamento acuto
15. Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti
16. Ipersensibilità al solfito
17. Uso di qualsiasi farmaco sperimentale nelle 4 settimane precedenti lo screening o uso previsto nel corso dello studio
18. Donna in gravidanza o in allattamento
19. Uso di pompa intraortica a palloncino o di dispositivo di assistenza ventricolare |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint (composite endpoint) is defined as treatment response at Day 44.
A subject will be considered a treatment responder, if none of the following events occur by Day 44:
• New or extended venous and/or arterial thrombosis, including gangrene/skin necrosis
Note: ‘thrombosis’ denotes venous and/or arterial here and throughout the protocol
• All-cause mortality
• Unplanned amputation, including ischaemic gut resection
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L'endpoint di efficacia primario (endpoint composito) è definito come risposta al trattamento al Giorno 44.
Un soggetto sarà considerato come rispondente al trattamento, se nessuno dei seguenti eventi si verifica entro il Giorno 44:
• Trombosi venosa e/o arteriosa di nuovo sviluppo o estesa, inclusa la cancrena/necrosi cutanea
Nota: ‘Trombosi’ indica trombosi venosa e/o arteriosa in questo punto e per tutto il protocollo
• Mortalità per tutte le cause
• Amputazione non programmata, inclusa la resezione dell’intestino ischemico
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary
• Percentage of subjects with consistent increases in platelets at days 3, 5, and 7 (evidence of early response), defined as monotonically increasing platelet counts, measured 2 days apart on days 3 (±1 day), 5 (±1 day) and 7 (±1 day).
• Deaths due to TE or bleeding up until Day 44
• Incidence of fatal or non-fatal major bleeding up until Day 44
Note: As outlined by the Control of Anticoagulation Subcommittee major bleeding in non-surgical patients is defined as:
1. Fatal bleeding, and/or
2. Symptomatic bleeding in a critical area or organ, such as intracranial, intraspinal, intraocular, retroperitoneal, intra-articular or pericardial, or intramuscular with compartment syndrome, and/or
3. Bleeding causing a fall in haemoglobin level of 20 g/L (1.24 mmol/ L) or more, or leading to transfusion of two or more units of whole blood or red cells
• New or extended thrombosis, including gangrene/skin necrosis
• Unplanned amputation, including ischaemic gut resection
• All-cause mortality
Exploratory
• Time to first event (new/extended thrombosis, all cause mortality, unplanned amputation)
• Time to reach consistent increase in 3 consecutive alternate day platelet count measurements during acute treatment
• Incidence of new or extended TE events, including gangrene/skin necrosis up until Day 14
• Incidence of all-cause mortality up until Day 14
• Incidence of unplanned amputation up until Day 14
• Incidence of fatal or non-fatal major bleeding up until Day 14
• All-cause mortality
• Incidence of fatal and non-fatal major bleeding events (as defined above) during the acute treatment and then the entire follow-up period (until Day 44)
• Incidence of serious adverse events (SAEs)
• Incidence of adverse events (AEs)
• Changes in vital parameters (heart rate, blood pressure, and respiratory rate) and 12-lead electrocardiogram (ECG)
• Incidence of positive pre-danaparoid cross reactivity in the Greinacher Heparin-induced Platelet Activation (HIPA) assay
• Safety laboratory parameters
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Secondari
• Percentuale di soggetti con costante aumento delle piastrine nei giorni 3, 5 e 7 (prova di risposta precoce), definito come aumento monotonico della conta piastrinica misurato a 2 giorni di distanza nei giorni 3 (±1 giorno), 5 (±1 giorno) e 7 (±1 giorno).
• Decessi dovuti a TE o sanguinamento entro il Giorno 44
• Incidenza di sanguinamento importante fatale o non fatale entro il Giorno 44
Nota: In base a quanto delineato dal Sottocomitato per il controllo della terapia anticoagulante il sanguinamento importante nei pazienti non chirurgici è definito come:
1. Sanguinamento fatale, e/o
2. Sanguinamento sintomatico in un'area o un organo critico, come intracranico, intraspinale, intraoculare, retroperitoneale, intra-articolare o pericardico, o intramuscolare con sindrome compartimentale, e/o
3. Sanguinamento che causa una diminuzione del livello di emoglobina pari o superiore a 20 g/L (1,24 mmol/L) o che comporta la trasfusione di due o più unità di sangue intero o globuli rossi
• Trombosi di nuovo sviluppo o estesa, inclusa la cancrena/necrosi cutanea
• Amputazione non programmata, inclusa la resezione dell’intestino ischemico
• Mortalità per tutte le cause
Esplorativi
• Tempo al manifestarsi del primo evento (trombosi nuova/estesa, mortalità per tutte le cause, amputazione non programmata)
• Tempo al raggiungimento di un aumento consistente delle misurazioni della conta piastrinica in 3 giorni consecutivi durante il trattamento acuto
• Incidenza degli eventi TE nuovi o estesi, inclusa la cancrena/necrosi cutanea fino al Giorno 14
• Incidenza della mortalità per tutte le cause fino al Giorno 14
• Incidenza dell’amputazione non programmata fino al Giorno 14
• Incidenza di sanguinamento importante fatale o non fatale fino al Giorno 14
• Mortalità per tutte le cause
• Incidenza di eventi di sanguinamento importante fatale e non fatale (così come definiti in precedenza) durante il trattamento acuto e poi per tutto il periodo di follow-up (fino al Giorno 44)
• Incidenza degli eventi avversi seri (SAE)
• Incidenza degli eventi avversi (AE)
• Variazioni nei parametri vitali (frequenza cardiaca, pressione sanguigna e frequenza respiratoria) e nell’elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni
• Incidenza della cross-reattività positiva pre-danaparoid nel test di Greinacher sull’attivazione delle piastrine indotta da eparina (HIPA)
• Parametri di laboratorio di sicurezza
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Increases in platelets at days 3,5,7
Death until Day 44
Bleeding at Day 44
Time to first bleeding
Time to reach consistent increase in 3 consecutive alternate day platelet count measurements during acute treatment
Incidence of new event until Day 14 |
Aumenti nelle piastrine ai giorni 3,5,7
Morte entro il giorno 44
Sanguinamento al giorno 44
Tempo al primo sanguinamento
Tempo per raggiungere un aumento consistente nelle conta piastrinica in 3 misurazioni consecutive effettuate a giorni alterni durante il trattamento acuto
Incidenza di nuovi eventi entro il 14° giorno |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 54 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bosnia and Herzegovina |
| Canada |
| Russian Federation |
| Serbia |
| United States |
| Bulgaria |
| Croatia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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