| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Heparin-induced Thrombocytopenia (HIT) |
| ostra małopłytkowość poheparynowa (HIT) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Acute Heparin-induced Thrombocytopenia (HIT) |
| ostra małopłytkowość poheparynowa (HIT) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10062506 |
| E.1.2 | Term | Heparin-induced thrombocytopenia |
| E.1.2 | System Organ Class | 10005329 - Blood and lymphatic system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To show that for the treatment of subjects with acute heparin-induced thrombocytopenia (HIT) danaparoid use is not inferior to argatroban in terms of efficacy. |
| Wykazanie, że w leczeniu pacjentów z ostrą małopłytkowością poheparynową (HIT) stosowanie danaparoidu nie jest mniej skuteczne niż stosowanie argatrobanu. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To collect additional efficacy data
To describe the safety of danaparoid in comparison to argatroban |
Zgromadzenie dodatkowych danych dotyczących efektywności.
Opisanie bezpieczeństwa danaparoidu w porównaniu do argartobanu.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
At the time of enrolment subjects are eligible to be included in the study only if all of the following criteria apply:
1. Signed written informed consent by the subject, or if the subject is unable to do so, then consent will be sought from a family member, or a legally accepted representative as per local regulations
2. Males or females aged ≥2 weeks
3. Subjects with suspected HIT by 4Ts of >3 and with reduction of platelet count of at least 30% between day 4 and 14 of the start of heparin exposure or at Day 1 of heparin exposure with pre-treatment with heparin within the last 30 days, with or without thrombosis.
4. Have adequate renal function: Glomerular filtration rate ≥ 15 mL/min
5. Male participants:
A male participant must agree to use contraception during the treatment period and for at least 5 days after the last dose of study intervention and refrain from donating sperm during this period.
6. Female participants:
A female participant is eligible to participate if 1 of the following conditions applies:
a. Not a woman of childbearing potential
OR
b. A woman of childbearing potential who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 5 days corresponding to time needed to eliminate study intervention. (Subjects taking oral contraceptives or hormone replacement therapy must have a stable dose and regimen for ≥ 3 months prior to entry into the study.)
7. Understanding/willingness by the subject or his/her legally accepted representative to participate in the clinical study and ability to comply with study procedures and the study visit schedule |
W czasie rekrutacji pacjenci kwalifikują się do włączenia do badania tylko wtedy, gdy dotyczą ich wszystkie z następujących kryteriów:
1. Formularz świadomej zgody podpisany przez pacjenta lub, jeśli pacjent nie jest w stanie go podpisać, zgoda będzie uzyskiwana od członka rodziny lub prawnego przedstawiciela
2. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku ≥2 tygodni
3. Pacjenci z podejrzeniem HIT na podstawie wyniku 4Ts wynoszącego >3
i z obniżeniem liczby płytek krwi o co najmniej 30% pomiędzy 4. a 14. dniem ekspozycji na heparynę lub w dniu 1. ekspozycji na heparynę ze wstępnym leczeniem heparyną w ciągu ostatnich 30 dni, z zakrzepicą lub bez niej.
4. Odpowiednia czynność nerek: Wskaźnik filtracji kłębuszkowej ≥ 15 ml/min
5. Uczestnicy płci męskiej:
Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na używanie antykoncepcji w czasie leczenia i przez co najmniej 5 dni po ostatniej dawce leków stosowanych w ramach procedury badania i powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.
6. Uczestniczki płci żeńskiej:
Uczestniczka płci żeńskiej kwalifikuje się do uczestnictwa, jeżeli jest spełniony jeden z poniższych warunków :
a. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym
LUB
b. Kobieta w wieku rozrodczym, która wyraża zgodę na przestrzeganie wytycznych w zakresie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 5 dni od ostatniego podania leków stosowanych w ramach procedury badania co odpowiada czasowi potrzebnemu do eliminacji z organizmu pacjentki leków stosowanych w badaniu w stopniu znoszącym ich wpływ na organizm. (Pacjenci przyjmujący doustne środki antykoncepcyjne lub zastępczą terapię hormonalną muszą stosować stałą dawkę i porę przyjmowania przez ≥ 3 miesiące przed przystąpieniem do badania.)
7. Zrozumienie/chęć pacjenta lub jego/jej prawnego przedstawiciela do udziału
w badaniu klinicznym i zdolność przestrzegania procedur badawczych oraz harmonogramu wizyt w ramach badania
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
At the time of enrolment subjects are excluded from the study if any of the following criteria apply:
1. Premature infants (corrected age <37 weeks gestational age)
2. Expectation of cardiac surgery within the next 44 days
3. Life expectancy clearly less than the 44 days
4. Recent fibrinolytic therapy since the start of heparin therapy leading to the target indication for enrolment, HIT
5. Lumbar puncture or spinal/epidural catheter placement within the past 48 hours
6. Severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C)
7. Active bleeding
8. Subjects with:
(i) Severe hemorrhagic diathesis,
(ii) Severe kidney insufficiency,
(iii) Damage to the central nervous system or brain,
(iv) Spinal or ophthalmologic surgery are to be excluded if alternative
antithrombotic treatments are available.
(v) Active stomach/duodenal ulcers or active peptic ulcer unless this
ulcer is the cause of the surgical procedure
9. An unexplained activated partial thromboplastin time (aPTT) > 2 x the normal range
10. Any cerebrovascular accident within the previous 3 months or has a history of haemorrhagic cerebrovascular incidence
11. Severe, uncontrolled hypertension defined as blood pressure >180/110 mmHg
12. Diabetic retinopathy
13. Acute bacterial endocarditis
14. Expectation of a long-term (> 3 weeks) haemodialysis requirement before the end of the acute treatment
15. Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients
16. Hypersensitivity to sulphite
17. Any investigational drug(s) use within 4 weeks preceding Screening or anticipated use during the course of the study
18. Pregnant or breastfeeding woman
19. Use of intra-aortic balloon pump, or ventricular assist device |
W czasie rekrutacji pacjenci zostają wyłączeni z badania, jeśli dotyczą ich poniższe kryteria:
1. Wcześniaki (skorygowany wiek <37. wieku ciąży)
2. Oczekiwana operacja kardiochirurgiczna w przeciągu następnych 44 dni
3. Długość życia wynosi wyraźnie mniej niż 44 dni
4. Niedawne leczenie fibrynolityczne od czasu rozpoczęcia leczenia heparyną prowadzące do docelowego wskazania do rekrutacji, HIT
5. Punkcja lędźwiowa lub umieszczenie cewnika kręgosłupowego/zewnątrzoponowego w ciągu ostatnich 48 godzin
6. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child- Pugh)
7. Czynne krwawienie
8. Pacjenci z następującymi schorzeniami:
(i) Ciężka skaza krwotoczna,
(ii) Ciężka niewydolność nerek,
(iii) Uszkodzenie centralnego układu nerwowego lub mózgu,
(iv) Zabieg chirurgiczny kręgosłupa lub okulistyczny należy wykluczyć, jeśli są dostępne alternatywne terapie przeciwzakrzepowe.
(v) Aktywne wrzody żołądka / dwunastnicy lub aktywny wrzód trawienny, chyba że to wrzód jest przyczyną zabiegu chirurgicznego
9. Niewyjaśniona przyczyna czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) > 2 x zakres prawidłowy
10. Jakikolwiek udar naczyniowy mózgu w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub historia krwotocznych epizodów naczyniowo- mózgowych
11. Ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako ciśnienie krwi >180/110 mmHg
12. Retinopatia cukrzycowa
13. Ostre bakteryjne zapalenie wsierdzia
14. Oczekiwanie wymogu długoterminowej (> 3 tygodnie) hemodializy przed zakończeniem intensywnego leczenia
15. Nadwrażliwość na substancje aktywne lub jakiekolwiek substancje pomocnicze
16. Nadwrażliwość na siarczyny
17. Używanie jakichkolwiek leków badanych w ciągu 4 tygodni poprzedzających badania przesiewowe (screening) lub oczekiwane użycie w trakcie badania
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
19. Użycie systemu do kontrapulsacji wewnątrzaortalnej (pompy balonowej) lub urządzenia wspomagającego czynność komór (VAD, z ang. ventricular assist device). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint (composite endpoint) is defined as treatment response at Day 44.
A subject will be considered a treatment responder, if none of the following events occur by Day 44:
• New or extended venous and/or arterial thrombosis, including gangrene/skin necrosis
Note: ‘thrombosis’ denotes venous and/or arterial here and throughout the protocol
• All-cause mortality
• Unplanned amputation, including ischaemic gut resection
|
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności (złożony punkt końcowy) definiowany jest jako odpowiedź na leczenie w dniu 44.
Pacjent zostanie uznany za pozytywnie reagującego na leczenie, jeśli do dnia 44. nie wystąpią żadne z poniższych zdarzeń:
• Nowa lub przedłużająca się zakrzepica żylna i/lub tętnicza, w tym zgorzel/martwica skóry
Uwaga: „Zakrzepica” oznacza „żylną i/lub tętniczą” w niniejszym dokumencie i w całym protokole
• Śmiertelność ogólna
• Nieplanowana amputacja, w tym resekcja odcinka jelita objętego niedokrwieniem |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary
• Percentage of subjects with consistent increases in platelets at days 3, 5, and 7 (evidence of early response), defined as monotonically increasing platelet counts, measured 2 days apart on days 3 (±1 day), 5 (±1 day) and 7 (±1 day).
• Deaths due to TE or bleeding up until Day 44
• Incidence of fatal or non-fatal major bleeding up until Day 44
Note: As outlined by the Control of Anticoagulation Subcommittee major bleeding in non-surgical patients is defined as:
1. Fatal bleeding, and/or
2. Symptomatic bleeding in a critical area or organ, such as intracranial, intraspinal, intraocular, retroperitoneal, intra-articular or pericardial, or intramuscular with compartment syndrome, and/or
3. Bleeding causing a fall in haemoglobin level of 20 g/L (1.24 mmol/ L) or more, or leading to transfusion of two or more units of whole blood or red cells
• New or extended thrombosis, including gangrene/skin necrosis
• Unplanned amputation, including ischaemic gut resection
• All-cause mortality
Exploratory
• Time to first event (new/extended thrombosis, all cause mortality, unplanned amputation)
• Time to reach consistent increase in 3 consecutive alternate day platelet count measurements during acute treatment
• Incidence of new or extended TE events, including gangrene/skin necrosis up until Day 14
• Incidence of all-cause mortality up until Day 14
• Incidence of unplanned amputation up until Day 14
• Incidence of fatal or non-fatal major bleeding up until Day 14
• All-cause mortality
• Incidence of fatal and non-fatal major bleeding events (as defined above) during the acute treatment and then the entire follow-up period (until Day 44)
• Incidence of serious adverse events (SAEs)
• Incidence of adverse events (AEs)
• Changes in vital parameters (heart rate, blood pressure, and respiratory rate) and 12-lead electrocardiogram (ECG)
• Incidence of positive pre-danaparoid cross reactivity in the Greinacher Heparin-induced Platelet Activation (HIPA) assay
• Safety laboratory parameters |
Drugorzędowe
• Odsetek pacjentów, u których będzie miał miejsce stały wzrost liczby płytek krwi w dniach 3., 5. i 7. (dowód w postaci wczesnej odpowiedzi), zdefiniowany jako wzrastająca liczba płytek krwi, mierzona w odstępach 2-dniowych w dniu 3. (±1 dzień), 5. (±1 dzień) i 7. (±1 dzień).
• Zgony wskutek choroby zakrzepowo-zatorowej (TE, z ang. thromboembolism) lub krwawienia do dnia 44.
• Występowanie dużych krwawień prowadzących lub nieprowadzących do zgonu do dnia 44.
Uwaga: Zgodnie z ustaleniami Podkomitetu ds. Leczenia Przeciwzakrzepowego (Control of Anticoagulation Subcommittee) duże krwawienie u pacjentów niechirurgicznych definiowane jest jako:
1. Krwawienie kończące się zgonem, i/lub
2. Krwawienie objawowe w krytycznym obszarze lub narządzie, takie jak śródczaszkowe, do rdzenia kręgowego, śródgałkowe, zaotrzewnowe, wewnątrzstawowe lub osierdziowe, lub wewnątrzmięśniowe z zespołem ciasnoty przedziałów międzypowięziowych, i/lub
3. Krwawienie powodujące spadek poziomu hemoglobiny o 20 g/l (1,24 mmol/l) lub więcej lub krwawienie prowadzące do przetoczenia dwóch lub większej liczby jednostek krwi pełnej lub koncentratu krwinek czerwonych (PRBC)
• Nowa lub przedłużająca się zakrzepica, w tym zgorzel/martwica skóry
• Nieplanowana amputacja, w tym resekcja odcinka jelita objętego niedokrwieniem
• Śmiertelność ogólna
• Badawcze Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia (nowa/przedłużająca się zakrzepica, śmiertelność ogólna, nieplanowana amputacja)
• Czas do osiągnięcia spójnie stałego wzrostu liczby płytek krwi w 3 kolejnych oznaczeniach wykonywanych w naprzemienne kolejne dni podczas intensywnego leczenia
• Występowanie nowych lub przedłużających się epizodów choroby zakrzepowo-zatorowej (TE), w tym zgorzeli/martwicy skóry do dnia 14.
• Występowanie śmiertelności ogólnej do dnia 14.
• Występowanie nieplanowanej amputacji do dnia 14.
• Występowanie dużych krwawień prowadzących lub nieprowadzących do zgonu do dnia 14.
• Śmiertelność ogólna
• Występowanie dużych krwawień kończących się i niekończących się zgonem (jak zdefiniowano powyżej) podczas intensywnego leczenia, a następnie w całym okresie obserwacji po zakończeniu badania (follow-up) (do dnia 44.)
• Występowanie poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE, z ang. serious adverse events)
• Występowanie zdarzeń niepożądanych (AE, z ang. adverse events)
• Zmiany parametrów życiowych (tętno, ciśnienie krwi i częstość oddechów) i badanie przeprowadzane przy pomocy 12-odprowadzeniowego elektrokardiografu (EKG)
• Częstość występowania dodatniej reakcji krzyżowej przed podaniem danaparoidu w teście aktywacji płytek krwi pod wpływem heparyny (ang. Heparin-induced Platelet Activation, HIPA) Greinachera
• Ocena laboratoryjnych parametrów bezpieczeństwa |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Increases in platelets at days 3,5,7
Death until Day 44
Bleeding at Day 44
Time to first bleeding
Time to reach consistent increase in 3 consecutive alternate day platelet count measurements during acute treatment
Incidence of new event until Day 14 |
Wzrost liczby płytek krwi w dniach 3, 5, 7
Zgony do dnia 44
Krwawienia do dnia 44
Czas do wystąpienia pierwszego krwawienia
Czas do osiągnięcia spójnie stałego wzrostu liczby płytek krwi w 3 kolejnych oznaczeniach wykonywanych w naprzemienne kolejne dni podczas intensywnego leczenia.
Wystąpienie nowego zdarzenia do dnia 14 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 54 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| South Africa |
| United States |
| France |
| Poland |
| Bulgaria |
| Spain |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Bosnia and Herzegovina |
| Croatia |
| Hungary |
| Russian Federation |
| Serbia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit |
| ostatnia wizyta ostatniego uczestnika badania klinicznego |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
