| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Treatment of acute peripheral vertigo |
| trattamento delle vertigini periferiche acute |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Treatment of vertigo (giddiness) after removal of a tumor of the balance and hearing nerve |
| Trattamento delle vertigini (capogiri) dopo la rimozione di un tumore del nervo acuto e vestibolare |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10059614 |
| E.1.2 | Term | Vestibular vertigo |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004854 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of Part A is
a. to explore and provide an estimate of the dose response curve for AM-125, and
b. to evaluate the efficacy of AM-125 compared to placebo in reducing the symptoms of vestibular dysfunction and accelerating vestibular compensation following neurosurgery.
The primary objective of Part B is to evaluate the efficacy of two selected doses of AM-125 versus placebo, as determined based on the results from Part A, in reducing the symptoms of vestibular dysfunction and accelerating vestibular compensation following neurosurgery compared to placebo. |
L’obiettivo primario della parte A è quello di:
a) esaminare e fornire una stima della curva dose-risposta relativa all’AM-125, e
b) valutare l’efficacia dell’AM-125 rispetto al placebo nell’attenuazione dei sintomi della disfunzione vestibolare e nell’accelerazione della compensazione vestibolare successivamente a intervento di neurochirurgia.
L’obiettivo primario della parte B è quello di valutare l’efficacia di due dosi selezionate di AM-125 rispetto al placebo nell’attenuazione dei sintomi della disfunzione vestibolare e nell’accelerazione della compensazione vestibolare successivamente a intervento di neurochirurgia |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective of Part A is to compare the treatment effect of oral betahistine (open label) versus AM-125 in reducing the symptoms of vestibular dysfunction and accelerating vestibular compensation following neurosurgery.
The secondary objective of both Part A and Part B is to describe the safety and tolerability of AM-125 in the treatment of acute peripheral vertigo following neurosurgery. |
L’obiettivo secondario della parte A consiste nel mettere a confronto l’effetto del trattamento della betaistina orale (in aperto) rispetto all’AM-125 nella riduzione dei sintomi della disfunzione vestibolare e nell’accelerazione della compensazione vestibolare successivamente a intervento di neurochirurgia.
L’obiettivo secondario sia della parte A che della parte B consiste nel descrivere la sicurezza e la tollerabilità dell’AM-125 nel trattamento delle vertigini periferiche acute successive a intervento di neurochirurgia. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects have to meet all of the following inclusion criteria to be eligible for enrolment into the study:
1. Scheduled for neurosurgery (vestibular schwannoma resection, labyrinthectomy or vestibular neurectomy)
2. Small to moderately large vestibular schwannoma (Koos grade I-III; Samii grade T1-T3b; = 30 mm in diameter in cerebellopontine angle) that does not displace the brainstem, documented by magnetic resonance imaging not older than six months.
or
Indication for labyrinthectomy or vestibular neurectomy.
3. Confirmed vestibular function on both sides (> 6 deg/sec sum of bithermal max. slow phase velocity on the affected side in caloric video/electronystagmography (VNG/ENG) and > 10 deg/sec sum of bithermal max. slow phase velocity on the contralateral side).
4. Presence of symptoms of acute peripheral vertigo:
• Subjective symptoms of vertigo (rating of at least "two" in EEV questionnaire question 1: illusion of movement)
• Spontaneous nystagmus beating towards the contralateral side. SVV deviation > 2.5°from the true vertical.
5. Age at SV (screening visit) =18 years and =70 years.
6. Negative urine pregnancy test for women of childbearing potential.
7. Willing and able to attend the study visits.
8. Able to read and understand study documents, to complete the relevant questionnaires and rating scales and follow Investigator instructions.
9. Signed informed consent. |
I soggetti devono rispettare tutti i seguenti criteri di inclusione per poter essere arruolati nello studio:
1. Intervento di neurochirurgia in programma (resezione dello schwannoma vestibolare, labirintectomia o neurectomia vestibolare).
2. Schwannoma vestibolare da piccolo a moderatamente esteso (indice Koos I-III; indice Samii T1-T3b; = 30 mm di diametro nell’angolo pontocerebellare) senza spostamento1 del tronco cerebrale, documentato da risonanza magnetica non antecedente i sei mesi.
o
Indicazione per labirintectomia o neurectomia vestibolare.
3. Funzione vestibolare confermata su entrambi i lati (somma > 6 gradi/sec della massima velocità della fase lenta bitermica sul lato interessato in video/elettronistagmografia (VNG/ENG) con prova calorica e somma > 10 gradi/sec della massima velocità della fase lenta bitermica sul lato controlaterale).
4. Presenza di sintomi di vertigini periferiche acute:
• Sintomi soggettivi di vertigini (punteggio di almeno “due” nella domanda 1 del questionario EEV: illusione del movimento)
• Nistagmo spontaneo battente verso il lato controlaterale.
• Deviazione dalla VVS > 2,5°dalla vera verticale.
5. Età alla data SV =18 anni e =70 anni. X
6. Test di gravidanza tramite esame delle urine negativo per le donne potenzialmente fertili2
7. Disponibile e in grado di partecipare alle visite dello studio
8. In grado di leggere e comprendere i documenti dello studio, di compilare i questionari previsti e le scale di punteggio e di attenersi alle istruzioni degli sperimentatori.
9. Consenso informato scritto |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior radiotherapy (gamma knife, intensity modulated radiation therapy) irradiating the brain-stem with more than 4 Gy.
2. Any ongoing other peripheral vestibular disorder (e.g. Meniere's disease, benign paroxysmal vertigo, vestibular neuritis) or central vestibular disorder (e.g. vestibular migraine, central vertigo).
3. Vestibular rehabilitation therapy or presurgical gentamicin therapy (i.e. "pre-habilitation therapy") within the past three months prior to neurosurgery.
4. Any clinically relevant nasal obstruction or pathology precluding effective and/or safe intranasal delivery.
5. Diagnosis of phaeochromocytoma.
6. Ongoing upper respiratory tract infection or allergic rhinitis (symptomatic).
7. Any treatment with antihistamines, anti-emetics or benzodiazepines that is ongoing or planned during the IMP treatment period.
8. Any history of clinically relevant drug hypersensitivity, urticaria, or other severe allergic diathesis as well as current moderate or severe allergic disorders or hay fever.
9. Subjects with diagnosed anxiety disorders, depression, schizophrenia or other significant psychiatric diseases requiring current drug treatment or subjects who required treatment in the previous three months prior to
enrolment for any of these diseases.
10. Any clinically relevant respiratory, cardiovascular, neurological disorder (e.g. neurofibromatosis type 2, except vertigo), relevant orthopaedic or visual limitation, relevant abnormality in laboratory test or physical examination or other abnormality that in the opinion of the Investigator or Sponsor may pose a safety risk to a subject in this study, which may confound efficacy or safety assessment, or may interfere with study participation.
11. Any clinically relevant complication during or after neurosurgery that in the opinion of the Investigator or Sponsor may pose a safety risk to a subject in this study, which may confound efficacy or safety assessment, or may interfere with study participation.
12. Known hypersensitivity, allergy or intolerance to the study medication or any history of severe, abnormal drug reaction.
13. History within the past two years or presence of drug abuse or alcoholism.
14. Women who are breast-feeding, pregnant or who are planning to become pregnant during the study.
15. Women of childbearing potential who are unwilling or unable to use an effective method of avoiding pregnancy from the SV until the end of the study. Effective methods of avoiding pregnancy are contraceptive methods with a Pearl index of less than 1 used consistently and correctly (including implantable, injectable, oral and transdermal contraceptives, intrauterine devices, or a sterile sexual partner, or being abstinent).
16. Concurrent treatment with another investigational medicinal product or prior treatment with another investigational medicinal product within
30 days prior to randomization. |
1. Pregressa radioterapia (gamma knife, radioterapia a intensità modulata) con irraggiamento del tronco cerebrale a oltre 4 Gy.
2. Qualsiasi altro disturbo vestibolare periferico in corso (ad es. sindrome di Ménière1, vertigine parossistica benigna, neurite vestibolare) o disturbo vestibolare centrale (ad es. emicrania
vestibolare, vertigine centrale).
3. Terapia riabilitativa vestibolare o terapia gentamicina prechirurgica (la cosiddetta “terapia di pre-abilitazione”) nei tre mesi antecedenti l’intervento di neurochirurgia.
4. Qualsiasi occlusione o patologia nasale di rilevanza clinica tale da precludere una somministrazione intranasale efficace e/o sicura.
5. Diagnosi di feocromocitoma.
6. Infezione delle vie respiratorie superiori o rinite allergica (sintomatica) in corso.
7. Qualsiasi trattamento a base di antistaminici, antiemetici o benzodiazepine in corso o in programma durante il periodo del trattamento IMP.
8. Qualsiasi anamnesi di ipersensibilità ai farmaci di rilevanza clinica, orticaria o altra diatesi allergica grave, oltre a disturbi allergici in corso di entità modesta o grave o febbre da fieno.
9. Soggetti affetti da disturbi da ansia diagnosticati, depressione, schizofrenia o altra patologia psichiatrica rilevante tale da richiedere una terapia farmacologica in corso o soggetti che hanno necessitato di un trattamento nei tre mesi
precedenti l’arruolamento per via delle suddette patologie.
10. Qualsiasi disturbo respiratorio, cardiovascolare o neurologico di rilevanza clinica (ad es. neurofibromatosi tipo 2, tranne vertigini), limitazione ortopedica o visiva rilevante, anomalia rilevante da analisi di laboratorio o esame fisico o
altra anomalia che, secondo il parere dello Sperimentatore o dello Sponsor, potrebbe costituire un rischio per la sicurezza di un soggetto del presente studio, inficiare la valutazione dell’efficacia o della sicurezza o interferire con la
partecipazione allo studio.
11. Qualsiasi complicanza di rilevanza clinica insorta durante o dopo l’intervento di neurochirurgia che, secondo il parere dello Sperimentatore o dello Sponsor, potrebbe costituire un rischio per la sicurezza di un soggetto del presente studio,
inficiare la valutazione dell’efficacia o della sicurezza o interferire con la partecipazione allo studio.
12. Condizione nota di ipersensibilità, allergia o intolleranza al farmaco oggetto dello studio o qualsiasi anamnesi di grave reazione anomala a farmaci.
13. Anamnesi nei due anni precedenti o presenza di abuso di sostanze stupefacenti o alcolismo.
14. Donne in allattamento, in gravidanza o che hanno in programma una gravidanza durante il periodo dello studio.
15. Donne potenzialmente fertili non disposte o non in grado di adottare un metodo efficace di prevenzione della gravidanza dalla data SV fino alla fine dello studio. Per metodi efficaci di prevenzione della gravidanza si intendono metodi contraccettivi con indice Pearl inferiore a 1 adottati in modo sistematico e corretto (inclusi i contraccettivi impiantabili, iniettabili, orali e transdermici, dispositivi intrauterini o un partner sessuale sterile, o l’astinenza).
16. Trattamento concomitante con un altro prodotto medicinale sperimentale o trattamento pregresso con un altro prodotto medicinale sperimentale entro i 30 giorni precedenti la randomizzazione. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary efficacy endpoints for Part A:
• Improvement of time standing on foam (eyes closed) from TV (baseline) to FUV2;
• Improvement in tandem Romberg test (eyes closed) from TV (baseline) to FUV2.
Primary efficacy endpoint for Part B:
Based on the outcome of Part A, one of the two primary efficacy endpoints will be selected as primary efficacy endpoint in Part B. The other one will become a secondary efficacy endpoint in Part B. The selection of the primary endpoint will be based on the relative reliability and sensitivity to change.
Primary safety endpoint for Part A and B:
Frequency of occurrence of moderate-severe nasal symptoms at TV or any FUV and overall. |
Endpoint di efficacia primari
• Aumento del tempo in stazione eretta su tappeto morbido (a occhi chiusi) da TV (basale) a FUV2;
• Miglioramento nel test di Romberg a tandem (ad occhi chiusi) da TV (basale) a FUV2.
Sulla base dell'esito della Parte A, uno dei due enpoint primari di efficacia sarà selezionato come endpoint primario di efficacia nella Parte B.
L'altro diventerà un endpoint di efficacia secondario nella Parte B.
La selezione dell'endpoint primario si baserà sulla relativa affidabilità e sensibilità al cambiamento.
Endpoint di sicurezza primario per le Parti A e B:
Frequenza di comparsa di sintomi nasali moderati a gravi in sede di TV o qualsiasi FUV e nel complesso. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
End of Part A for primary efficacy endpoints of Part A.
End of Part B for primary efficacy endpoints of Part B.
End of Part A and Part B for primary safety endpoint of Part A and B. |
Fine della parte A per gli endpoint di efficacia primari della Parte A.
Fine della parte B per gli endpoint di efficacia primari della Parte B.
Fine della parte A e parte B per l'endpoint di sicurezza primario delle Parti A e B. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints for Part A and Part B:
• Improvement of time standing on foam (eyes closed) from TV (baseline) to FUV1, FUV3 and FUV4;
• Improvement in tandem Romberg test (eyes closed) from TV (baseline) to FUV1, FUV3 and FUV4;
• Improvement in tandem gait from TV (baseline) to all FUVs;
• Improvement of subjective visual vertical deviation from TV (baseline) to all FUVs.
Secondary efficacy endpoints for Part B:
One of the primary efficacy endpoints for Part A will become a secondary efficacy endpoint:
• Improvement of time standing on foam (eyes closed) from TV (baseline) to FUV2;
OR
• Improvement in tandem Romberg test (eyes closed) from TV (baseline) to FUV2.
Secondary safety endpoints for Part A and B:
• Frequency of occurrence of any nasal symptoms at TV or any FUV and overall;
• Occurrence of adverse events after intranasal administration;
Secondary safety endpoint for Part A (only):
• Occurrence of adverse events after oral administration |
Endpoint di efficacia secondari per la Parte A e la Parte B:
• Aumento della durata in stazione eretta su tappeto morbido (occhi chiusi) da TV (basale) a FUV1, FUV3 e FUV4;
• Miglioramento nel test di Romberg a tandem (occhi chiusi) da TV (basale) a FUV1, FUV3 e FUV4;
• Miglioramento nella marcia a tandem da TV (basale) ad ogni FUV;
• Miglioramento nella deviazione dalla verticale visiva soggettiva da TV (basale) ad ogni FUV.
Endpoint di efficacia secondari per la Parte B:
Uno degli endopint di efficacia primari per la Parte A diventerà un endpoint di efficacia secondario:
• Aumento del tempo in stazione eretta su tappeto morbido (a occhi chiusi) da TV (basale) a FUV2;
OPPURE
• Miglioramento nel test di Romberg a tandem (ad occhi chiusi) da TV (basale) a FUV2.
Endpoint di sicurezza secondari per la Parte A e B:
• Frequenza di comparsa di sintomi nasali in sede di TV o qualsiasi FUV e nel complesso;
• Comparsa di eventi avversi dopo somministrazione intranasale;
Endpoint di sicurezza secondari per la Parte A (soltanto):
• Comparsa di eventi avversi dopo somministrazione orale |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
End of Part A for secondary efficacy endpoints of Part A.
End of Part B for secondary efficacy endpoints of Part B.
End of Part A and/or Part B for secondary safety endpoints of Part A and B. |
Fine della parte A per gli endpoint di efficacia secondari della parte A.
Fine della parte B per gli endpoint di efficacia secondari della parte B.
Fine della parte A e/o della parte B per gli endpoint di sicurezza primari delle Parti A e B. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| braccio in aperto per il trattamento orale nella Parte A (IMP2) |
| Open-label arm for oral treatment in Part A (IMP2) |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Slovakia |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LSLV |
| Ultima visita dell'ultimo soggetto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
