| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable Stage III and Stage IV melanoma |
| Melanoma Irresecable en estadío III y IV |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced melanoma |
| melanoma avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053571 |
| E.1.2 | Term | Melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1) To compare progression-free survival (PFS) as assessed by blinded independent central review (BICR) per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ
2) To compare overall survival (OS) |
1)Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) evaluada según una revisión centralizada independiente y enmascarada (RCIE) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1, modificados para vigilar un máximo de 10 lesiones diana y de 5 lesiones diana por órgano.
2)Comparar la supervivencia global (SG).
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To compare objective response rate (ORR) per modified RECIST 1.1 by BICR
2) To assess duration of response (DOR) per modified RECIST 1.1 by BICR
3) To assess safety and tolerability
4) To compare the mean change from baseline in PRO scores in global health status/quality of life (QoL) and physical functioning
5) To compare the time to true deterioration (TTD) in global health status/QoL and physical functioning |
1)Comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO) mediante RCIE conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados.
2)Evaluar la duración de la respuesta (DR) mediante RCIE conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados.
3)Evaluar la seguridad y la tolerabilidad.
4)Comparar la variación media desde el momento basal de las puntuaciones de RCP en el estado de salud general/calidad de vida (CdV) y funcionamiento físico.
5)Comparar el tiempo hasta el deterioro real (TTD) del estado general de salud/CdV y el funcionamiento físico.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| Optional stool microbiome analysis |
| Análisis opcional de microbioma en heces |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have histologically or cytologically confirmed melanoma
2. Have unresectable Stage III or Stage IV melanoma, as per American Joint Committee on Cancer 8th edition guidelines, not amenable to local therapy
3. Have been untreated for advanced or metastatic disease except as follows:
a. BRAF V600 mutation-positive melanoma may have received standard of care targeted therapy as first-line therapy for advanced or metastatic disease (eg, BRAF/MEK inhibitor, alone or in combination)
b. Prior adjuvant or neoadjuvant therapy, with targeted therapy or immunotherapy (such as anti-CTLA-4, anti-PD-1 therapy or Interferon) will only be permitted if relapse did not occur during active treatment or within 6 months of treatment discontinuation. No other prior adjuvant or neoadjuvant therapy will be allowed
4. Have documentation of BRAF V600-activating mutation status or consent to BRAF V600 mutation testing during the screening period (participants with BRAF mutation positive melanoma as well as BRAF wild type or unknown are eligible)
5. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 to 1
6. Have the presence of at least 1 measurable lesion by CT or MRI per RECIST 1.1 criteria as determined by the local site investigator/radiology assessment. Measurable disease will be verified by central imaging vendor (CIV) prior to randomization. Cutaneous lesions and other superficial lesions are not considered measurable lesions for the purposes of this protocol, but may be considered as non-target lesions. Photographs of cutaneous lesions do not need to be submitted to the CIV
7. Provide a tumor biopsy
8. Have resolution of toxic effect(s) of the most recent prior therapy to Grade 1 or less (except alopecia). If participant received major surgery or radiation therapy of >30 Gy, they must have recovered from the toxicity and/or complications from the intervention
9. Participant is Male or Female and is at least 18 years of age at the time of signing the informed consent
10. A male participant must agree to use contraception during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study intervention and refrain from donating sperm during this period
11. A female participant is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least 1 of the following conditions applies:
a. Not a woman of childbearing potential (WOCBP)
b. A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment period and for at least 120 days after the last dose of study intervention
12. The participant provides written informed consent for the study
13. Adequately controlled blood pressure (BP) with or without antihypertensive medications, defined as BP ≤150/90 mmHg at screening and no change in antihypertensive medications within 1 week before Cycle 1 Day 1
14. Have adequate organ function |
1.Melanoma confirmado histológica o citológicamente.
2. Melanoma irresecable en estadio III o IV según las directrices de la American Joint Committee on Cancer 8a edición, no susceptible de tratamiento local.
3. No haber recibido tratamiento contra la enfermedad avanzada o metastásica, con las excepciones siguientes:
a. El melanoma con mutación positiva V600 de BRAF puede haber recibido tratamiento dirigido habitual como tratamiento de primera línea para la enfermedad avanzada o metastásica (por ejemplo, inhibidor de BRAF/MEK, solo o en combinación).
b. Solo se permitirá el tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo con tratamiento dirigido o inmunoterapia (como tratamiento anti-CTLA-4, anti-PD-1 o interferón) si no se ha producido una recidiva durante el tratamiento activo o en los 6 meses siguientes a la suspensión de dicho tratamiento. No se permitirá ningún otro tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo.
4. Disponer de documentación sobre el estado de la mutación activadora de BRAF V600 o el consentimiento para el análisis de la mutación BRAF V600 durante el período de selección (podrán participar pacientes con melanoma con mutación positiva de BRAF y con BRAF natural o desconocido).
5. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
6. Tener al menos 1 lesión medible por TC o RM según los criterios RECIST 1.1, determinada por valoración del investigador del centro o radiológica. La enfermedad medible se verificará en el laboratorio central de imagen (LCI) antes de la aleatorización. Las lesiones cutáneas y otras lesiones superficiales no se consideran medibles para los fines de este protocolo, pero podrán considerarse lesiones no diana. No es necesario enviar fotografías de las lesiones cutáneas al LCI.
7. Proporcionar una biopsia tumoral.
8. Presentar resolución de los efectos tóxicos del tratamiento previo más reciente hasta un grado 1 o inferior (excepto la alopecia). Cuando el participante se haya sometido a una intervención de cirugía mayor o haya recibido > 30 Gy de radioterapia, tendrá que haberse recuperado de la toxicidad y las complicaciones de la intervención.
9. El participante es un varón o una mujer de al menos 18 años en el momento de la firma del consentimiento informado.
10. Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante, como mínimo, 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar semen durante este tiempo.
11. Podrán participar en el estudio mujeres que no estén embarazadas, no estén dando el pecho y cumplan al menos una de las condiciones siguientes:
a. No es una mujer en edad fértil (MEF
b. Es una MEF que se compromete a seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante, como mínimo, 120 días después de recibir la última dosis de la intervención del estudio.
12. El participante otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio.
13. Presión arterial (PA) debidamente controlada, con o sin antihipertensivos, definida como una PA ≤ 150/90 mm Hg en el período de selección y sin modificaciones de la medicación antihipertensiva en la semana previa al día 1 del ciclo 1.
14. Presencia de una función orgánica adecuada
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days before the first dose of study treatment
2. Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include early stage cancers (carcinoma in situ or stage 1, non-ulcerated primary melanoma <1 mm in depth with no nodal involvement) treated with curative intent, basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, in situ cervical cancer, or in situ breast cancer that has undergone potentially curative therapy
3. Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain metastases may participate provided they are stable (without evidence of progression by imaging for at least 4 weeks before the first dose of study treatment and any neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases confirmed by repeat imaging, and have not required steroids for at least 14 days before study treatment
4. Has ocular melanoma
5. Has known hypersensitivity to active substances or any of their excipients including previous clinically significant hypersensitivity reaction to treatment with another mAb
6. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs)
7. Has an active infection requiring systemic therapy
8. Has known history of human immunodeficiency virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies). No testing of HIV is required unless mandated by local health authority
9. Has known history of or is positive for hepatitis B (hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or hepatitis C (HCV RNA [qualitative] is detected). No testing of hepatitis B or C is required unless mandated by local health authority
10. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis
11. Has a history of active tuberculosis (Bacillus tuberculosis)
12. Has presence of gastrointestinal condition including malabsorption, gastrointestinal anastomosis, or any other condition that might affect the absorption of lenvatinib
13. Has a pre-existing Grade ≥3 gastrointestinal or non-gastrointestinal fistula
14. Has radiographic evidence of major blood vessel invasion/infiltration
15. Has clinically significant hemoptysis or tumor bleeding within 2 weeks prior to the first dose of study drug
16. Has clinically significant cardiovascular disease within 12 months of the first dose of study intervention including New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, unstable angina, myocardial infarction, cerebral vascular accident, or cardiac arrhythmia associated with hemodynamic instability
17. Has urine protein ≥1 g/24-hour
18. Has prolongation of QTc interval (calculated using Fridericia’s formula) to >480 msec
19. Has left ventricular ejection fraction (LVEF) below the institutional normal range as determined by multi-gated acquisition scan (MUGA) or echocardiogram
20. Has received prior systemic treatment for unresectable or metastatic melanoma other than targeted therapy
21. Has received prior therapy in the adjuvant setting
22. Has received prior therapy with a mAb, chemotherapy, or an investigational agent or device within 4 weeks or 5 half lives (whichever is longer) before administration of study drug or not recovered (≤Grade 1 or at baseline) from AEs due to previously administered agents. Exception to this rule would be use of denosumab, which is not excluded
23. Has received prior radiotherapy within 2 weeks of Cycle 1 Day 1 with the exception of palliative radiotherapy to bone lesions, which is allowed if completed 2 weeks prior to Cycle 1 Day 1. Participants must have recovered from all radiation-related toxicities, not require corticosteroids, and not have had radiation pneumonitis
24. Has received live vaccine within 30 days before the first dose of study treatment
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1. Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o estar recibiendo tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
2. Tener otro tumor maligno que esté en progresión o precise tratamiento activo. Son excepciones los cánceres en estadio incipiente (carcinoma in situ o en estadio 1, melanoma primario de < 1 mm de profundidad sin afectación ganglionar) tratados con intención curativa, el carcinoma basocelular de piel, el carcinoma espinocelular de piel, el cáncer de cuello uterino localizado y el cáncer de mama localizado sometido a tratamiento potencialmente curativo.
3. Presencia de metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebral tratadas previamente pueden participar siempre que se encuentren estables (sin signos de progresión en los estudios de imagen durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de tratamiento del estudio y con regreso de los síntomas neurológicos a la situación basal), no tengan indicios de metástasis cerebrales nuevas o en crecimiento confirmadas mediante estudios de imagen repetidos y no hayan necesitado esteroides durante al menos 14 días antes del tratamiento del estudio.
4. Tener melanoma ocular.
5. Tener hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de sus excipientes, incluida una reacción de hipersensibilidad de importancia clínica previa al tratamiento con otro AcM.
6. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunodepresores) en los dos últimos años.
7. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
8. Tener antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2). No será necesario realizar análisis del VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
9. Tener antecedentes conocidos o ser seropositivo para la hepatitis B (reactividad para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o la hepatitis C (se detecta ARN del VHC [cualitativo]). No es necesario realizar análisis de la hepatitis B o C a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales
10. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que haya precisado la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
11. Antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
12. Presencia de una enfermedad digestiva, como malabsorción, anastomosis digestiva o cualquier otro proceso que pueda afectar a la absorción de lenvatinib.
13. Presencia de una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal de grado ≥ 3.
14. Signos radiológicos de invasión/infiltración de vasos sanguíneos importantes
15. Tener hemoptisis o hemorragia tumoral clínicamente significativas en las dos semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
16. Presentar una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa en los 12 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio, como insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o arritmia cardíaca asociada a inestabilidad hemodinámica.
17. Proteínas en orina ≥ 1 g/24 horas.
18. Prolongación del intervalo QTc (calculado con la fórmula de Fridericia) a > 480 ms.
19. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del intervalo normal del centro, determinada mediante ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA) o ecocardiografía.
20. Haber recibido tratamiento sistémico previo para melanoma irresecable o metastásico excepto el tratamiento dirigido
21. Haber recibido tratamiento previo en el contexto adyuvante
22. Haber recibido un tratamiento con un AcM, quimioterapia o fármaco o dispositivo en investigación en las cuatro semanas, o el equivalente a cinco semividas (lo que suponga más tiempo), previas a la administración del fármaco del estudio o no haberse recuperado (a un grado ≤ 1 o la situación basal) de AA debidos a fármacos administrados anteriormente. La excepción a esta regla sería el uso de denosumab, que no está excluido.
23. Haber recibido radioterapia en las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1, a excepción de radioterapia paliativa en lesiones óseas, que se permite si se completa 2 semanas antes del día 1 del ciclo 1. Los pacientes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radioterapia, no precisar corticosteroides y no haber sufrido una neumonitis por radiación.
24. Haber recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la primera dosis de tratamiento del estudio.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) Progression-free survival (PFS) per RECIST 1.1, modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ, assessed by BICR
2) Overall survival (OS) |
1) Supervivencia libre de progresión de la enfermedad (SLP) conforme a los criterios RECIST 1.1, modificados para para hacer seguimiento de un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano, valorada mediante RCIE.
2)Supervivencia global (SG)
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Interim analysis 1, Futility analysis focused on ORR and PFS: approximately 11-13 months after 1st participant randomized (After first ~200 participants are enrolled and have at least 2 scans performed unless otherwise previously discontinued)
Interim analysis 2, PFS and OR: approximately 24 months after firs 1st participant randomized (after enrollment is completed, and ~369 PFS events observed and ~209 OS events observed)
Interim analysis 3, PFS and OR: approximately 33 months after 1st participant randomized (~397 PFS events observed, ~263 OS events observed)
Final OS analysis: approximately 62 months after 1st participant randomized (~316 OS events) |
Análisis intermedio 1, análisis de la futilidad basada en TGR y SVSP: aproximadamente 11-14 meses después del primer paciente randomizado (después de que los primeros ~200 pacientes entren en el estudio y se les hayan realizado al menos 2 scans a no ser que hayan discontinuado previamente por otras razones.
Análisis intermedio 2, SLP y SG: aproximadamente 24 meses después de la randomización del primer paciente (después de que se complete el reclutamiento, y se observen ~369 eventos SLP y ~209 eventos SG.
Análisis intermedio 3, SLP y SG: aproximadamente 33 meses después del primer paciente randomizado (que se observen ~369 eventos SLP y ~209 eventos SG).
Análisis final de SG: aproximadamente 6eses después del primer paciente randomizado (~316 eventos de SG)
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Objective response (OR) per modified RECIST 1.1 as assessed by BICR
2) DOR per RECIST 1.1, modified to follow a maximum of 10 target lesions and a maximum of 5 target lesions per organ, assessed by BICR |
1) Respuesta Objetiva (RO) conforme a los criterios RECIST 1.1 modificados, valorada mediante RCIE.
2) mediante RECIST 1.1, modificado para para hacer seguimiento de un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano, valorada mediante RCIE.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
OR: approximately 11-13 months after 1st participant randomized
DOR: will be evaluated on an ongoing basis |
RO: aproximadamente 11-13 meses después de la randomización del primer paciente.
DR: se evaluará de manera continuada
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 46 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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