| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| BRAF mutant melanoma metastatic to the brain |
| Melanoma BRAF-mutado con metástasis cerebrales |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| BRAF mutant melanoma metastatic to the brain |
| Melanoma BRAF-mutado con metástasis cerebrales |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027481 |
| E.1.2 | Term | Metastatic melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10006128 |
| E.1.2 | Term | Brain metastases |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Intracranial objective response rate by RECIST 1.1 before local treatment in cohort 1. |
| Tasa de respuesta objetiva intracraneal según los criterios RECIST 1.1 antes del tratamiento local en la cohorte 1 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Intracranial objective response rate by RECIST 1.1 before local treatment in cohort 2
• Duration of the intracranial response after local treatment in both cohorts
• The global (intra and extracranial) response rate and duration of response in both cohorts
• Progression free survival in both cohorts
• Overall survival in both cohorts
• Percentage of patients free of progression at 6 (week 24), 12 (week 48) and 24 months (week 104) in both cohorts
• Percentage of patient alive at 6, 12 and 24 months in both cohorts
• Toxicity of the combination until local treatment in both cohorts
• Toxicity of the combination after local treatment in both cohorts
• Quality of life in both cohorts |
- Tasa de respuesta objetiva intracraneal según los criterios RECIST 1.1 antes del tratamiento local en la cohorte 2
- Duración de la respuesta intracraneal tras el tratamiento local
- Tasa de respuesta global (intracraneal y extracraneal) y duración de la respuesta en ambos cohortes
- Supervivencia libre de progresión en ambos cohortes
- Supervivencia global en ambos cohortes
- Porcentaje de pacientes sin progresión a los 6 (semana 24), 12 (semana 48) y 24 meses (semana 104) en ambos cohortes
- Porcentaje de pacientes vivos a los 6, 12 y 24 meses en ambos cohortes
- Toxicidad de la combinación antes del tratamiento local en ambos cohortes
- Toxicidad de la combinación después del tratamiento local en ambos cohortes
- Calidad de vida en ambos cohortes |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients eligible for inclusion in this study must meet all the following criteria:
Written informed consent of approved by the investigator’s Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC), prior to the performance of any trial activities.
Histologically confirmed diagnosis of unresectable metastatic cutaneous melanoma, or unknown primary melanoma with one or more brain metastasis with a diameter of 10 to 50 mm, measured by contrast enhanced MRI.
Presence of a BRAF V600E or V600K mutation, or both, in their tumour tissue.
Barthel Index of Activities of Daily Living > 10.
Subjects aged ≥ 18 years.
ECOG 0-1 in asymptomatic patients (cohort 1), 0-2 in symptomatic patients (cohort 2).
Adequate haematological function:
Haemoglobin ≥ 9 g/dL (may have been transfused).
Platelet count ≥ 100 × 109/L.
Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 × 109/L.
Adequate hepatic function defined by a total bilirubin level ≤ 2.0 × the upper limit of normality (ULN) and AST and ALT levels ≤ 2.5 × ULN or AST and ALT levels ≤ 5 x ULN (for subjects with documented metastatic disease to the liver).
Serum Creatinine ≤ 2.0 x ULN or estimated creatinine clearance ≥ 30 mL/min according to the Cockcroft-Gault formula (or local institutional standard method).
Have evidence of at least one measurable lesion as detected by radiological or photographic methods according to guidelines based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) version 1.1.
Naïve untreated patients or patients who have progressed on or after prior first line immunotherapy for unresectable locally advanced or metastatic melanoma, but it must have ended at least 6 weeks prior to randomization; prior adjuvant therapy is permitted (e.g. IFN, IL-2 therapy, any other immunotherapy, radiotherapy or chemotherapy), BRAF or MEK inhibitors can be used in the adjuvant setting, providing the relapse does not occur during the adjuvant treatment or within 12 months after the end of it, and providing the adjuvant treatment with targeted therapy did not cause in the patient any grade 3-4 toxicity not including medically serious and reversible/controlled toxicities (ex: GGT elevation, CPK elevation, vomiting.
Steroids or anticonvulsants are allowed if clinically needed and are not being administered in an increasing dose.
Female subjects must either be of non-reproductive potential (ie, post-menopausal by history: ≥60 years old and no menses for ≥1 year without an alternative medical cause; OR history of hysterectomy, OR history of bilateral tubal ligation, OR history of bilateral oophorectomy) or must have a negative serum pregnancy test upon study entry.
Normal functioning of daily living activities.
Willingness and ability to attend scheduled visits, follow the treatment schedule and undergo clinical tests and other study procedures. |
Criterios de inclusión:
Consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm) antes de la realización de todas las actividades del ensayo.
Diagnóstico confirmado mediante histología de melanoma cutáneo metastásico irresecable o metastásico, o melanoma primario oculto con una o más metástasis cerebrales con diámetro entre 10 y 50 milímetros medidos mediante resonancia magńetica con contraste.
Presencia de una mutación V600E, V600K o ambas en el gen BRAF del tejido tumoral.
Índice de Barthel de actividades básicas de la vida diaria > 10.
Sujetos de edad ≥ 18 años.
Estado funcional del ECOG de 0-1 en pacientes asintomáticos (cohorte 1) y de 0-2 en pacientes sintomáticos (cohorte 2).
Función hematológica aceptable:
Hemoglobina ≥ 9 g/dl (puede haberse realizado transfusión).
Cifra de plaquetas ≥ 100 × 109/L.
Cifra absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L.
Función hepática aceptable definida por una concentración de bilirrubina total ≤ 2,0 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y una cantidad de AST y de ALT ≤ 2,5 × LSN o una cantidad de AST y de ALT ≤ 5 × LSN (en pacientes con metástasis documentada en el hígado).
Creatinina sérica ≤ 2,0 × LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o el método local de referencia en el centro).
Evidencia de al menos una lesión medible detectada mediante métodos radiológicos o de imagen, de acuerdo con las pautas basadas en los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), versión 1.1.
Pacientes sin tratamiento previo o pacientes que hayan experimentado progresión de la enfermedad durante o después de una inmunoterapia de primera línea para melanoma localmente avanzado resecable o metastásico; se permite haber recibido un tratamiento adyuvante previo (p. ej., IFN, IL-2 o cualquier otra inmunoterapia, radioterapia o quimioterapia), pueden utilizarse inhibidores de BRAF o MEK como tratamiento adyuvante, siempre que no se produzca recidiva durante el tratamiento adyuvante ni en los 12 meses posteriores a la finalización del mismo y que la terapia adyuvante con el tratamiento dirigido no ocasione una reacción adversa de grado 3-4 al paciente, excepto por eventos médicos graves y/o toxicidades reversibles/controlables (por ejemplo elevación de la GGT, elevación de la CPK, vómitos, etc.).
Se permite el uso de corticoesteroides y anticonvulsivos si son necesarios desde el punto de vista clínico y no se va incrementando la dosis.
Las mujeres no deben tener capacidad reproductora (es decir, posmenopáusicas según su historia clínica: ≥ 60 años y sin menstruación durante ≥ 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o bien deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero en el momento de su inclusión en el estudio.
Funcionamiento normal para las actividades diarias.
Disposición y capacidad para acudir a las visitas programadas, seguir el calendario de tratamiento y someterse a pruebas clínicas y otros procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following criteria are excluded from the study:
Uveal or mucosal melanoma.
History of leptomeningeal metastases, with the exception that they are only seen in brain MRI and the patient has ECOG 0-1 and no neurological symptoms (except for cohort 2, where symptomatic patients will be allowed if ECOG is 0-2).
Another cancer in the last five years, except for in situ carcinoma of the cervix or squamous cell carcinoma of the skin adequately treated or limited basal cell skin cancer adequately controlled.
History of or current evidence of central serous retinopathy (CSR), retinal vein occlusion (RVO) or history of retinal degenerative disease (RDD).
Any previous systemic chemotherapy treatment, extensive brain radiotherapy, targeted therapy for locally advanced unresectable or metastatic melanoma; Immunotherapy treatment is allowed but must have ended at least 6 weeks prior to randomization.
History of Gilbert's syndrome.
Previous treatment with a BRAF or MEK inhibitor in metastatic setting. This treatment will be allowed in the adjuvant setting (see above). Previous treatments with immunotherapy will be allowed in both the metastatic and adjuvant setting.
Known positive serology for human immunodeficiency virus, or an active hepatitis B or hepatitis C infection, or both;
Impaired cardiovascular function or clinically significant cardiovascular diseases “Clinically significant (i.e., active) cardiovascular disease: cerebrovascular accident/stroke (< 6 months prior to enrolment), myocardial infarction (< 6 months prior to enrolment), unstable angina, congestive heart failure (≥ New York Heart Association Classification Class II), a LVEF < 50% evaluated by MUGA or echocardiography, or serious cardiac arrhythmia requiring medication or a triplicate average baseline QTc interval > 500 ms.”
Uncontrolled arterial hypertension despite medical treatment.
Moderate (Child Pugh Class B) or severe (Child Pugh Class C) hepatic impairment.
Impairment of gastrointestinal function.
Neuromuscular disorders associated with high concentrations of creatine kinase.
Pregnant or nursing (lactating) women.
Medical, psychiatric, cognitive or other conditions that may compromise the patient's ability to understand the patient information, give informed consent, comply with the study protocol or complete the study.
Known hypersensitivity to encorafenib, binimetinib or their components.
Persisting toxicity related to prior therapy of Grade >1 NCI-CTCAE v 4.03; however, alopecia and sensory neuropathy Grade ≤ 2 is acceptable.
Female patients who are pregnant or breastfeeding or male or female patients of reproductive potential who are not willing to employ highly effective birth control from screening to 180 days after the last dose of study treatment.
Known alcohol or drug abuse.
Inability to swallow tablets or capsules.
Total lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption. |
Criterios de exclusión
Melanoma maligno uveal o de mucosas.
Antecedentes de metástasis leptomeníngeas, salvo que solo se observen en una RM cerebral y que el paciente tenga un estado funcional del ECOG de 0-1 y no presente síntomas neurológicos (excepto en la cohorte 2, donde se permitirá la inclusión de pacientes sintomáticos con un estado funcional del ECOG de 0-2).
Otro cáncer en los últimos cinco años, excepto carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma epidermoide de la piel tratado adecuadamente, o carcinoma basocelular limitado y adecuadamente controlado.
Antecedentes o signos actuales de retinopatía serosa central (RSC), oclusión venosa retiniana (OVR) o antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina (EDR).
Haber recibido cualquier tratamiento quimioterápico sistémico, radioterapia cerebral extensa o un tratamiento dirigido para el melanoma localmente avanzado irresecable o metastásico; se permite el tratamiento con inmunoterapia, pero deberá haber finalizado al menos 6 semanas antes de la aleatorización.
Antecedentes de síndrome de Gilbert.
Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o MEK en pacientes con metástasis. Este tratamiento se permitirá como tratamiento adyuvante (véase más arriba). Los tratamientos previos con inmunoterapia se permitirán tanto en los pacientes con metástasis como en el contexto adyuvante.
Serología positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana, o hepatitis B o C activa, o ambas.
Deterioro de la función cardiovascular o presencia de enfermedad cardiovascular clínicamente relevante y activa, entendida como accidente cerebrovascular/ictus (< 6 meses antes de la inclusión), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inclusión), angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ clase II de la New York Heart Association), FEVI <50% evaluada por MUGA o ecografía, arritmia cardíaca grave que precise medicación o un intérvalo QTc basal que triplique el valor medio de >500”.
Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento médico.
Deterioro de la función hepática moderada (Child Pugh clase B) o severa (Child Pugh clase C).
Deterioro de la funcionalidad gastrointestinal.
Trastornos neuromusculares asociados a concentraciones elevadas de creatina-cinasa.
Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
Trastornos médicos, psiquiátricos, cognitivos o de otro tipo que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información para el paciente, otorgar el consentimiento informado, cumplir el protocolo del estudio o finalizar el estudio.
Hipersensibilidad conocida al encorafenib, al binimetinib y/o a sus componentes.
Toxicidad persistente relacionada con el tratamiento previo de grado > 1 según los CTCAE del NCI, versión 4.03; sin embargo, la alopecia y la neuropatía sensitiva de grado ≤ 2 son aceptables.
Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o pacientes de ambos sexos con capacidad reproductora que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde el momento de la selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
Alcoholismo o abuso de drogas conocido.
Incapacidad para tragar comprimidos o cápsulas.
Deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Intracranial objective response rate by RECIST 1.1 before local treatment in cohort 1 |
| Tasa de respuesta objetiva intracraneal según los criterios RECIST 1.1 antes del tratamiento local en la cohorte 1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Intracranial objective response rate by RECIST 1.1 before local treatment in cohort 1.
Intracranial objective response rate by RECIST 1.1 before local treatment in cohort 2
The global (intra and extracranial) response rate in both cohorts
The duration of the intracranial response in both cohorts
The duration of global response in both cohorts
The intracranial progression free survival by RECIST in both cohorts
The global (intracranial and extracranial) progression free survival in both cohorts
Percentage of patients free of progression (intracraneal and extracraneal) at 6 (week 24), 12 (week 48) and 24 months (week 96) in both cohorts
Overall survival in both cohorts
Percentage of alive patients at 6, 12 and 24 months in both cohorts
Toxicity of the combination until local treatment in both cohorts
Toxicity of the combination after local treatment in both cohorts
Quality of life in both cohorts. |
Tasa de respuesta objetiva intracraneal según los criterios RECIST 1.1 antes del tratamiento local en la cohorte 2.
Tasa de respuesta objetiva intracraneal según los criterios RECIST 1.1 antes del tratamiento local en la cohorte 2.
Tasa de respuesta global (intracraneal y extracraneal) en ambas cohortes.
Duración de la respuesta intracraneal en ambos cohortes.
Duración de la respuesta global en ambos cohortes.
Supervivencia libre de progresión intracraneal según los criterios RECIST 1.1 en ambos cohortes.
Supervivencia libre de progresión intracraneal (global) en ambos cohortes.
Porcentaje de pacientes libres de progresión (intracraneal y extracraneal) a los 6 meses (semana 24), 12 meses (semana 48) y 24 meses (semana 96) en ambos cohortes.
Supervivencia global en ambos cohortes.
Porcentaje de pacientes vivos a los 6, 12 y 24 meses en ambos cohortes.
Toxicidad de la combinación antes del tratamiento local en ambos cohortes.
Toxicidad de la combinación después del tratamiento local en ambos cohortes.
Calidad de vida en ambos cohortes.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Dos cohortes basadas en la presencia de síntomas asociados a la metástasis cerebrales |
| Two cohorts based on the presence of symptoms associated with brain metastases |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 20 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit of last patient |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 24 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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