| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Localized ER+ breast cancer |
| Cáncer de mama ER+ localizado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Localized breast cancer that is also found to be sensitive to anti-hormonal therapy. Before inclusion in the study; tumor should have been recently and completely removed surgically. |
| Cáncer de mama localizado que también es sensible a la terapia antihormonal. Antes de la inclusión en el estudio, el tumor debe haber sido extirpado quirúrgicamente de forma reciente y completa. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10070575 |
| E.1.2 | Term | Estrogen receptor positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10070577 |
| E.1.2 | Term | Oestrogen receptor positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10006290 |
| E.1.2 | Term | Breast and nipple neoplasms malignant |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10006291 |
| E.1.2 | Term | Breast neoplasms malignant and unspecified (incl nipple) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this trial is to assess the efficacy of the combination of at least 5 year endocrine therapy and 2 year-palbociclib as adjuvant systemic treatment instead of adjuvant chemotherapy followed by endocrine therapy in older patients with stage II-III ER+/HER2- early breast cancer. |
| El objetivo principal de este ensayo es evaluar la eficacia de la combinación de hormonoterapia durante al menos 5 años y palbociclib durante 2 años como tratamiento sistémico complementario en lugar de quimioterapia complementaria seguida de hormonoterapia en pacientes de edad avanzada con cáncer de mama temprano RE+/HER2- en estadio II-III. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy with respect to different time-to-event endpoints (distant recurrence-free interval (DRFI), breast cancer specific survival (BCSS), OS) at 3, 6 and 10 years in both arms
- To evaluate toxicity in both arms
- To evaluate the treatment discontinuation and dose reduction rates in both arms
- To assess the reasons for treatment discontinuation
- To evaluate completion of oral therapy in the experimental arm
- To assess the evolution of Health-Related Quality of Life (HRQoL) in both arms
- To assess the evolution, prognostic and predictive effects of geriatric assessment in both arms |
- Evaluar la eficacia con respecto a los distintos criterios de valoración de tiempo transcurrido hasta el acontecimiento (intervalo sin recurrencia a distancia [ISRD], supervivencia específica para el cáncer de mama [SECM], SG) a los 3, 6 y 10 años en ambos grupos.
- Evaluar la toxicidad en ambos grupos.
- Evaluar las tasas de interrupción del tratamiento y de reducción de la dosis en ambos grupos.
- Evaluar los motivos de la interrupción del tratamiento.
- Evaluar la conclusión del tratamiento por vía oral en el grupo experimental.
- Evaluar la evolución de la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS) en ambos grupos.
- Evaluar la evolución y los efectos pronóstico y predictivo de la evaluación geriátrica en ambos grupos. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Women or men with stage II or stage III, early invasive breast cancer according to the UICC 8th edition for TNM classification
- Histologically confirmed ER+ , HER-2 negative, early invasive breast cancer based on results of local pathology. Testing may be performed on
diagnostic core biopsy or resection specimen.
- In patients with multicentric, multifocal and/or bilateral breast cancer, all histopathologically examined invasive tumors must meet pathologic
criteria regarding ER and HER2-status described above.
- Adjuvant chemotherapy indicated and feasible according to treating physician and patient, based on standard clinicopathological parameters
(tumor size, lymph node involvement, general health status, proliferation marker, patient wish) and gene expression profile if available.
- Adjuvant chemotherapy with both anthracycline and taxanes (in combination or in sequence) considered not indicated or not feasible according to treating physician.
- Age ≥70 years
- WHO Performance status 0-2
- Completed G8 geriatric assessment within 3 weeks of randomization.
- Participation in translational research is mandatory and therefore patient must consent for it. Patient should allow sequential sampling of blood during the course of the trial
- Patient must have undergone breast +/- axillary surgery with curative intent for the current malignancy ≤8 weeks before randomization. The
final primary tumor surgical specimen must have R0 margins free from tumor.
- Patients must have sufficient resolution of any surgical side effects from the last surgery per physician assessment, with no active wound
healing complications at the time of randomization.
- Incentive to undergo adjuvant radiation therapy when indicated per local institutional guidelines.
Note: For patients in the palbociclib arm, radiation therapy when indicated has to start ≤9 weeks after last surgery. The endocrine therapy can be initiated during or after the radiation therapy but not later than 3 weeks after the last radiotherapy. Palbociclib has to start ≤3 weeks after the last radiotherapy. When radiation therapy is not indicated, endocrine
therapy and palbociclib have to be initiated ≤9 weeks after last surgery.
Note: For patients in the chemotherapy arm, chemotherapy has to be the first adjuvant treatment and has to start ≤9 weeks after the last surgery.
When radiation therapy is indicated, this treatment has to start ≤6 weeks after the last chemotherapy administration. Adjuvant endocrine therapy can be initiated during or after the radiation therapy but not
later than 3 weeks after the last radiotherapy. When radiation therapy is not indicated, endocrine therapy has to be initiated ≤6 weeks after last
chemotherapy administration.
- Adequate baseline organ function, evidenced by the following laboratory results within 3 weeks of randomization:
- Hemoglobin ≥ 9 g/dL
- Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1500/mm3
- Platelet count ≥ 100,000/mm3
- Total bilirubin ≤ 1.5 upper limit of normal (ULN), or total bilirubin ≤ 3.0 × ULN in patients with documented Gilbert's Syndrome.
- Glomerular Filtration Rate (GFR) ≥ 30 ml/min according to MDRD formula or CKD-EPI formula or Cockcroft and Gault formula
- SGOT (AST), SGPT (ALT) and alkaline phosphatase ≤ 2.5 × ULN
- Patients must be able and willing to swallow and retain oral medication without a condition that would interfere with enteric absorption.
- For men participating in the trial:
• As fertility may be affected permanently with protocol treatment, we advise offering to patient sperm preservation prior to treatment.
• Patient with partner of childbearing / reproductive potential should use two birth control methods, as defined by the investigator, from the time of signing the informed consent form , and throughout the entire study and for 6 months after the last dose of chemotherapies or 3 months and half (14 weeks) after last dose of palbociclib. Two (2) of the following barrier methods in combination are allowed during the study.
It is strongly recommended that at least one of these two methods be highly effective. A highly effective contraceptive method is one that has a failure rate of less than 1% and does not interfere with the proposed investigations.
Highly effective methods: Intra-uterine devices (IUD) or Hormonal (birth control pills/oral contraceptives, injectable contraceptives, contraceptive patches, or contraceptive implants)
Other effective methods (barrier methods): Latex condom or Diaphragm with spermicide; Cervical cap; Sponge
If one of the highly effective methods cannot be used, using two other effective methods at the same time is required.
Birth control methods as directed above must be used unless patient completely avoid having heterosexual intercourse.
Note: for sexual abstinence: occasional abstinence, the rhythm method and the withdrawal method are not acceptable methods of contraception.
- Signed, written informed consent. |
- Mujeres u hombres con cáncer de mama invasivo temprano en estadio II o III conforme a la 8.ª edición de la clasificación TNM de la UICC.
-Cáncer de mama invasivo temprano RE+ (al menos el 10 % de células con tinción positiva para RE) y HER2 negativo confirmado mediante histología con base en los resultados de anatomopatología local Las pruebas pueden realizarse en muestras obtenidas mediante biopsia diagnóstica con aguja gruesa o en muestras extirpadas.
- En los pacientes con cáncer de mama multicéntrico, multifocal y/o bilateral, todos los tumores invasivos que se examinaron mediante histopatología deben cumplir los criterios anatomopatológicos en relación con el estado de RE y HER2 descrito antes.
- Basándose en los parámetros clinicopatológicos estándar (tamaño del tumor, afectación de los ganglios linfáticos, estado de salud general, marcadores de proliferación, deseos del paciente) y el perfil de expresión génica, si está disponible, la quimioterapia complementaria está indicada y es viable de acuerdo con el médico responsable del tratamiento y el paciente.
- La quimioterapia complementaria con antraciclinas y taxanos (en combinación o en secuencia) no se considera indicada o no es viable de acuerdo con el médico responsable del tratamiento.
- Edad ≥ 70 años.
- Estado general 0-2 según la OMS.
- Haber completado la valoración geriátrica G8 en las 3 semanas anteriores a la aleatorización.
- La participación en la investigación traslacional es obligatoria y, por lo tanto, el paciente debe dar su consentimiento para ello. El paciente debe permitir la obtención de muestras secuenciales de sangre durante el transcurso del ensayo.
- El paciente debe haberse sometido a cirugía de mama +/- axilar con intención curativa para la neoplasia maligna actual ≤ 8 semanas antes de la aleatorización. La muestra quirúrgica del tumor primario final debe presentar bordes R0 sin afectación tumoral.
- Los pacientes deben presentar, conforme a la valoración del médico, suficiente resolución de cualquier efecto secundario de la última intervención quirúrgica y carecer de complicaciones en la cicatrización de las heridas activas en el momento de la aleatorización.
- Incentivo para recibir radioterapia complementaria cuando esté indicado por las directrices institucionales locales.
- Nota: en el caso de los pacientes en el grupo de palbociclib, la radioterapia, cuando esté indicada, deberá empezar ≤ 9 semanas después de la última intervención quirúrgica. La hormonoterapia puede iniciarse durante o después de la radioterapia, pero como máximo 3 semanas después de la última administración de radioterapia. El palbociclib debe empezar ≤ 3 semanas después de la última administración de radioterapia. Cuando la radioterapia no está indicada, la hormonoterapia y el palbociclib deberán iniciarse ≤ 9 semanas después de la última intervención quirúrgica.
- Nota: en el caso de los pacientes en el grupo de quimioterapia, esta debe ser el primer tratamiento complementario y debe empezar ≤ 9 semanas después de la última intervención quirúrgica. Cuando esté indicada la radioterapia, este tratamiento deberá comenzar ≤ 6 semanas después de la última administración de quimioterapia. La hormonoterapia complementaria puede iniciarse durante o después de la radioterapia, pero como máximo 3 semanas después de la última administración de radioterapia. Cuando no esté indicada la radioterapia, la hormonoterapia deberá comenzar ≤ 6 semanas después de la última administración de quimioterapia.
- Función orgánica inicial adecuada, demostrada mediante los siguientes resultados analíticos en las 3 semanas anteriores a la aleatorización:
- Hemoglobina ≥9 g/dl.
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3.
- Cantidad de plaquetas ≥100 000/mm3.
- Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o bilirrubina total ≤ 3,0 × LSN en pacientes con síndrome de Gilbert documentado.
- Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 30 ml/min de acuerdo con la fórmula MDRD, la fórmula CKD-EPI o la fórmula de Cockcroft y Gault
- SGOT (ALT), SGPT (AST) y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN.
- Los pacientes deben ser capaces y estar dispuestos a tragar y retener medicamentos por vía oral y no presentar ninguna afección que pudiera interferir con la absorción intestinal.
- Para los hombres que participan en el ensayo:
• Dado que la fertilidad puede verse afectada de forma permanente, recomendamos conservación de esperma antes del tratamiento.
• Los pacientes con pareja en edad fértil/con capacidad reproductiva deben utilizar dos métodos anticonceptivos, según los defina el investigador, Dos (2) de los siguientes métodos de barrera combinados están permitidos durante el estudio:
Métodos altamente eficaces: Dispositivos intrauterinos o Hormonales.
Otros métodos eficaces: Preservativo de látex o Diafragma con espermicida, capuchón cervicouterino, esponja.
- Consentimiento informado por escrito firmado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Evidence of macroscopic distant metastases, investigated according to local institutional guidelines.
- Previous history of invasive breast cancer
- Patients who received treatment with live vaccines within 30 days prior the first dose of study medication.
- Systemic anticancer therapy prior to the breast cancer surgery
- Prior therapy with any CDK4/6 inhibitor
- Concurrent investigational agent within 28 days of randomization
- Concomitant anticancer treatment with the exception of bone
antiresorptive agents or LHRH agonists in male patients treated with an aromatase-inhibitor
- History of allergic reactions attributed to compounds of chemical or biological composition similar to palbociclib or to chemotherapy components
- Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption
- Medications or substances that are potent inhibitors or inducers of CYP3A isoenzymes within 7 days of randomization
- Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection (including known HIV, active hepatitis B and/or hepatitis C infection), symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, uncontrolled cardiac arrhythmia, or uncontrolled diabetes.
Note: For patients for whom doxorubicin or epirubicin is planned, an adequate baseline cardiac function (left ventricular ejection fraction ≥
50%) should have been proven no more than 1 year before treatment start.
- Any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up
schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial
- Other malignancy within the last 5 years except: adequately treated non-metastatic non-melanoma skin cancer, curatively treated in situ cancer of the cervix, ductal carcinoma in situ of the breast. |
- Signos de metástasis macroscópicas a distancia, investigados de acuerdo con las directrices locales institucionales.
- Antecedentes de cáncer de mama invasivo.
- Pacientes que hayan recibido tratamiento con vacunas vivas en los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio.
- Tratamiento antineoplásico sistémico antes de la intervención quirúrgica por cáncer de mama.
- Tratamiento anterior con algún inhibidor de CDK4/6.
- Administración concurrente de fármacos en investigación en los 28 días anteriores a la aleatorización.
- Tratamiento antineoplásico concomitante a excepción de agentes anti-reabsorción ósea o agonistas de la LHRH en pacientes varones tratados con un inhibidor de la aromatasa.
- Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similares a los de palbociclib o a componentes de la quimioterapia.
- Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
- Medicamentos o sustancias que sean inhibidores o inductores potentes de las isoenzimas de CYP3A en los 7 días anteriores a la aleatorización.
- Enfermedades intercurrentes no controladas incluyendo, entre otras, infección activa o en curso (incluyendo infección conocida por VIH, hepatitis B y/o C activa), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada o diabetes no controlada.
- Nota: en el caso de los pacientes para los cuales se prevé utilizar doxorrubicina o epirrubicina, debe haberse demostrado una función cardíaca inicial adecuada (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50 %) como máximo 1 año antes del inicio del tratamiento.
- Cualquier afección psicológica o situación familiar, sociológica o geográfica que pudiera potencialmente dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; estas situaciones deben comentarse con el paciente antes del registro en el ensayo.
- Otra neoplasia maligna en los 5 años anteriores, a excepción de: cáncer de piel no melanómico no metastásico que haya recibido tratamiento adecuado, cáncer cervicouterino in situ que se haya tratado con intención curativa, carcinoma ductal in situ de la mama. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint in this study is the 3-year distant recurrence-free interval rate in the experimental arm. |
| El criterio de valoración principal de la eficacia: tasa de intervalo sin recurrencia a distancia (ISRD) a los 3 años en el grupo experimental. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 3 years (main analysis), 6 and 10 years (long-term analyses) |
| 3 años (análisis principal), 6 y 10 años (análisis a largo plazo) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Distant recurrence-free interval at 3 years in the control arm and at 6 and 10 years in both arms.
- Breast cancer specific survival at 3, 6, and 10 years in both arms.
- Overall survival at 3, 6 and 10 years in both arms.
- Adverse events according to CTCAE v5.0 recorded at every patient visit in both arms.
- Treatment discontinuation and dose reduction rates in both arms.
- Reason for treatment discontinuation.
- HRQoL questionnaires (modified QLQ-C30, ELD-14, and selected items from the BR45 module) at 3 months, 6 months, 1 year, 2 years, and 3 years in both arms.
- Geriatric assessment tools (G8, iADL, ADL, Gait speed, CCI, social situation) at 3 months, 6 months, 1 year, 2 years, and 3 years in both arms. |
- Intervalo libre de recidivas a 3 años en el grupo de control y a 6 y 10 años en ambos grupos.
- Supervivencia específica al cáncer de mama a los 3, 6 y 10 años en ambos grupos.
- Supervivencia global a los 3, 6 y 10 años en ambos grupos.
- Eventos adversos según CTCAE v5.0 registrados en cada visita del paciente en ambos grupos.
- Interrupción del tratamiento y tasas de reducción de dosis en ambos grupos.
- Motivo de la interrupción del tratamiento.
- Cuestionarios de calidad de vida (QLQ-C30 modificada, ELD-14 y preguntas específicas de BR45) a los 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años y 3 años en ambos grupos.
- Herramientas de evaluación geriátrica (G8, AVDi, AVD, velocidad de marcha, ICC, situación social) a los 3 meses, 6 meses, 1 año, 2 años y 3 años en ambos grupos. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 3 years (main analysis), 6 and 10 years (long-term analyses) |
| 3 años (análisis principal), 6 y 10 años (análisis a largo plazo) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after all patients have stopped protocol treatment (palbociclib or chemotherapy)
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis |
El final del estudio ocurre cuando todos los siguientes criterios han sido satisfechos:
1. Treinta días después de que todos los pacientes hayan interrumpido el tratamiento de protocolo (palbociclib o quimioterapia)
2. El ensayo está maduro para el análisis de la variable principal de evaluación según se define en el protocolo.
3. La base de datos ha sido completamente limpiada y congelada para este análisis. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 12 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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