| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Localized ER+ breast cancer |
| ER+ cancro al seno localizzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Localized breast cancer that is also found to be sensitive to anti-hormonal therapy. Before inclusion in the study; tumor should have been recently and completely removed surgically. |
| Cancro al seno localizzato sensibile alla terapia antiormonale. Prima dell'inclusione nello studio, il tumore avrebbe dovuto essere rimosso chirurgicamente di recente e completamente. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10070575 |
| E.1.2 | Term | Estrogen receptor positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10070577 |
| E.1.2 | Term | Oestrogen receptor positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10006290 |
| E.1.2 | Term | Breast and nipple neoplasms malignant |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLGT |
| E.1.2 | Classification code | 10006291 |
| E.1.2 | Term | Breast neoplasms malignant and unspecified (incl nipple) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10029104 |
| E.1.2 | Term | Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this trial is to assess the efficacy of the combination of at least 5 year endocrine therapy and 2 year-palbociclib as adjuvant systemic treatment instead of adjuvant chemotherapy followed by endocrine therapy in older patients with stage II-III ER+/HER2- early breast cancer. |
| L’obiettivo primario di questa sperimentazione è valutare l’efficacia della combinazione di almeno 5 anni di terapia endocrina e 2 anni di palbociclib come trattamento adiuvante sistemico al posto della chemioterapia adiuvante seguita da terapia endocrina in pazienti anziani con carcinoma mammario in fase iniziale, in stadio II-III, positivo per il recettore degli estrogeni/negativo per il recettore epidermico umano 2 (ER+/HER2-). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the efficacy with respect to different time-to-event endpoints (distant recurrence-free interval (DRFI), breast cancer specific survival (BCSS), OS) at 3, 6 and 10 years in both arms
- To evaluate toxicity in both arms
- To evaluate the treatment discontinuation and dose reduction rates in both arms
- To assess the reasons for treatment discontinuation
- To evaluate completion of oral therapy in the experimental arm
- To assess the evolution of Health-Related Quality of Life (HRQoL) in both arms
- To assess the evolution, prognostic and predictive effects of geriatric assessment in both arms
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- Valutare l’efficacia in relazione a vari endpoint di tempo all’evento (intervallo libero da recidiva a distanza [DRFI], sopravvivenza specifica per il carcinoma mammario [BCSS], sopravvivenza complessiva [OS]) a 3, 6 e 10 anni in entrambi i bracci.
- Valutare la tossicità in entrambi i bracci.
- Valutare i tassi di interruzione del trattamento e di riduzione della dose in entrambi i bracci.
- Valutare i motivi per l’interruzione del trattamento.
- Valutare il completamento della terapia orale nel braccio sperimentale.
- Valutare l’evoluzione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) in entrambi i bracci.
- Valutare l’evoluzione, nonché gli effetti prognostici e predittivi della valutazione geriatrica in entrambi i bracci. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Women or men with stage II or stage III, early invasive breast cancer according to the UICC 8th edition for TNM classification
- Histologically confirmed ER+ , HER-2 negative, early invasive breast cancer based on results of local pathology. Testing may be performed on
diagnostic core biopsy or resection specimen.
- In patients with multicentric, multifocal and/or bilateral breast cancer, all histopathologically examined invasive tumors must meet pathologic
criteria regarding ER and HER2-status described above.
- Adjuvant chemotherapy indicated and feasible according to treating physician and patient, based on standard clinicopathological parameters
(tumor size, lymph node involvement, general health status, proliferation marker, patient wish) and gene expression profile if available.
- Adjuvant chemotherapy with both anthracycline and taxanes (in combination or in sequence) considered not indicated or not feasible according to treating physician.
- Age =70 years
- WHO Performance status 0-2
- Completed G8 geriatric assessment within 3 weeks of randomization.
- Participation in translational research is mandatory and therefore patient must consent for it. Patient should allow sequential sampling of blood during the course of the trial
- Patient must have undergone breast +/- axillary surgery with curative intent for the current malignancy =8 weeks before randomization. The
final primary tumor surgical specimen must have R0 margins free from tumor.
- Patients must have sufficient resolution of any surgical side effects from the last surgery per physician assessment, with no active wound
healing complications at the time of randomization.
- Incentive to undergo adjuvant radiation therapy when indicated per local institutional guidelines.
- Adequate baseline organ function, evidenced by the following laboratory results within 3 weeks of randomization:
- Hemoglobin = 9 g/dL
- Absolute neutrophil count (ANC) = 1500/mm3
- Platelet count = 100,000/mm3
- Total bilirubin = 1.5 upper limit of normal (ULN), or total bilirubin = 3.0 × ULN in patients with documented Gilbert's Syndrome.
- Glomerular Filtration Rate (GFR) = 30 ml/min according to MDRD formula or CKD-EPI formula or Cockcroft and Gault formula
- SGOT (AST), SGPT (ALT) and alkaline phosphatase = 2.5 × ULN
- Patients must be able and willing to swallow and retain oral medication without a condition that would interfere with enteric absorption. |
- Donne o uomini con carcinoma mammario invasivo in fase iniziale, in stadio II o III secondo l’8° edizione della classificazione TNM dell’International Union Against Cancer (UICC [Unione internazionale contro il cancro]).
- Conferma istologica di carcinoma mammario invasivo in fase iniziale, ER+ (colorazione positiva per ER di almeno il 10% delle cellule), HER2-negativo in base ai risultati dell’esame patologico locale. L’esame può essere effettuato su agobiopsia diagnostica o campione di resezione.
- Nei pazienti con carcinoma mammario multicentrico, multifocale e/o bilaterale, tutti i tumori invasivi sottoposti a esame istopatologico devono soddisfare i criteri patologici sopra descritti relativi allo stato ER e HER2.
- Chemioterapia adiuvante indicata e fattibile secondo il medico curante e il paziente sulla base di parametri clinico-patologici standard (dimensioni del tumore, coinvolgimento linfonodale, stato di salute generale, marcatore di proliferazione, volontà del paziente) e, se disponibile, del profilo di espressione genica.
- Chemioterapia adiuvante contenente sia antracicline sia taxani (in combinazione o in sequenza) considerata dal medico curante non indicata o non fattibile.
- Età =70 anni.
- Stato di validità OMS 0-2.
- Completamento della valutazione geriatrica G8 entro 3 settimane dalla randomizzazione.
- La partecipazione alla ricerca traslazionale è obbligatoria e il paziente deve pertanto acconsentirvi. Il paziente deve autorizzare il prelievo sequenziale di campioni di sangue nel corso della sperimentazione.
- Il paziente deve essersi sottoposto a chirurgia mammaria +/- ascellare con intento curativo per l’attuale tumore maligno =8 settimane prima della randomizzazione. Il campione chirurgico finale del tumore primario deve presentare margini R0 liberi da tumore.
- In base alla valutazione del medico, i pazienti devono essersi sufficientemente ripresi da eventuali effetti collaterali dell’ultimo intervento chirurgico, senza alcuna complicanza attiva nella guarigione della ferita al momento della randomizzazione.
- Paziente motivato a sottoporsi a radioterapia adiuvante ove indicata secondo le linee guida istituzionali locali.
- Adeguata funzionalità d’organo al basale:
- Emoglobina =9 g/dl.
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) =1500/mm3.
- Conta piastrinica =100.000/mm3.
- Bilirubina totale =1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), oppure bilirubina totale =3,0 × l’ULN in pazienti con sindrome di Gilbert documentata.
- Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) =30 ml/min secondo la formula Modifica della dieta nella malattia renale (MDRD) o la formula Epidemiologia della malattia renale cronica (CKD-EPI) o la formula di Cockcroft e Gault.
- Transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) (AST), transaminasi sierica glutammico-piruvica (SGPT) (ALT) e fosfatasi alcalina =2,5 × l’ULN.
- I pazienti devono essere in grado di, e disposti a ingerire e trattenere il farmaco orale e non presentare condizioni che potrebbero interferire con l’assorbimento enterico. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Evidence of macroscopic distant metastases, investigated according to local institutional guidelines.
- Previous history of invasive breast cancer
- Patients who received treatment with live vaccines within 30 days prior the first dose of study medication.
- Systemic anticancer therapy prior to the breast cancer surgery
- Prior therapy with any CDK4/6 inhibitor
- Concurrent investigational agent within 28 days of randomization
- Concomitant anticancer treatment with the exception of bone
antiresorptive agents or LHRH agonists in male patients treated with an aromatase-inhibitor
- History of allergic reactions attributed to compounds of chemical or biological composition similar to palbociclib or to chemotherapy components
- Patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, the Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption
- Medications or substances that are potent inhibitors or inducers of CYP3A isoenzymes within 7 days of randomization
- Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection (including known HIV, active hepatitis B and/or hepatitis C infection), symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, uncontrolled cardiac arrhythmia, or uncontrolled diabetes.
Note: For patients for whom doxorubicin or epirubicin is planned, an adequate baseline cardiac function (left ventricular ejection fraction =
50%) should have been proven no more than 1 year before treatment start.
- Any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up
schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial
- Other malignancy within the last 5 years except: adequately treated non-metastatic non-melanoma skin cancer, curatively treated in situ cancer of the cervix, ductal carcinoma in situ of the breast. |
- Evidenza di metastasi a distanza macroscopiche, indagate secondo le linee guida istituzionali locali.
- Anamnesi pregressa di carcinoma mammario invasivo.
- Trattamento con vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
- Terapia antitumorale sistemica precedente il trattamento chirurgico del carcinoma mammario.
- Precedente terapia con qualsiasi inibitore della chinasi ciclina-dipendente 4/6 (CDK4/6).
- Agente sperimentale concomitante ricevuto entro 28 giorni dalla randomizzazione.
- Trattamento antitumorale concomitante, ad eccezione degli agenti anti-riassorbimento osseo o degli agonisti dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH) nei pazienti maschi trattati con un inibitore dell’aromatasi.
- Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a sostanze con composizione chimica o biologica simile a palbociclib o ai componenti della chemioterapia.
- Anamnesi di rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
- Assunzione di farmaci o sostanze che siano potenti inibitori o induttori degli isoenzimi CYP3A entro 7 giorni dalla randomizzazione.
- Malattia intercorrente non controllata, tra cui, in modo non limitativo, infezione in corso o attiva (compresa un’anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana [HIV] o infezione attiva da epatite B e/o epatite C), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata o diabete non controllato.
Nota: per i pazienti per i quali è prevista la somministrazione di doxorubicina o epirubicina, deve essere stata dimostrata un’adeguata funzionalità cardiaca al basale (frazione di eiezione ventricolare sinistra =50%) non più di 1 anno prima dell’avvio del trattamento.
- Qualunque condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che costituisca un potenziale ostacolo alla conformità al protocollo dello studio e al programma di follow-up; tali condizioni devono essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione.
- Altro tumore maligno entro gli ultimi 5 anni, con l’eccezione di: tumore cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, non metastatico, tumore in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ della mammella. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint in this study is the 3-year distant recurrence-free interval rate in the experimental arm. |
| L'endpoint primario di questo studio è il tasso di intervallo libero da recidiva a distanza dopo 3 anni nel braccio sperimentale. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 3 years (main analysis), 6 and 10 years (long-term analyses) |
| 3 anni (analisi principale), 6 e 10 anni (analisi a lungo termine) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Distant recurrence-free interval at 3 years in the control arm and at 6 and 10 years in both arms.
- Breast cancer specific survival at 3, 6, and 10 years in both arms.
- Overall survival at 3, 6 and 10 years in both arms.
- Adverse events according to CTCAE v5.0 recorded at every patient visit in both arms.
- Treatment discontinuation and dose reduction rates in both arms.
- Reason for treatment discontinuation.
- HRQoL questionnaires (modified QLQ-C30, ELD-14, and selected items from the BR45 module) at 3 months, 6 months, 1 year, 2 years, and 3 years in both arms.
- Geriatric assessment tools (G8, iADL, ADL, Gait speed, CCI, social situation) at 3 months, 6 months, 1 year, 2 years, and 3 years in both arms.
; - Intervallo libero da recidiva dopo 3 anni nel braccio di controllo e a 6 e 10 anni in entrambi i bracci.
- Sopravvivenza specifica per il cancro al seno a 3, 6 e 10 anni in entrambe le braccia.
- Sopravvivenza complessiva a 3, 6 e 10 anni in entrambe le braccia.
- Eventi avversi secondo la CTCAE v5.0 registrati ad ogni visita del paziente in entrambe le braccia.
- Interruzione del trattamento e tassi di riduzione della dose in entrambe le braccia.
- Motivo dell'interruzione del trattamento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 3 years (main analysis), 6 and 10 years (long-term analyses); 3 anni (analisi principale), 6 e 10 anni (analisi a lungo termine) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 14 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Jordan |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
End of study occurs when all of the following criteria have been satisfied:
1. Thirty days after all patients have stopped protocol treatment (palbociclib or chemotherapy)
2. The trial is mature for the analysis of the primary endpoint as defined in the protocol
3. The database has been fully cleaned and frozen for this analysis
|
La fine dello studio si verifica quando tutti i seguenti criteri sono stati soddisfatti:
1. Trenta giorni dopo che tutti i pazienti hanno interrotto il trattamento protocollare (palbociclib o chemioterapia).
2. Lo studio è maturo per l'analisi dell'endpoint primario come definito nel protocollo.
3. Il database è stato completamente pulito e congelato per questa analisi |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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